JPH0368864B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明はイミダゾール誘導体、その製造、これ
らの化合物を含有する組成物およびそれらの医薬
としての使用に関する。 本発明により、一般式 〔式中ArおよびAr¹は同一または異なつていて
もよく、各々が次のリスト： ハロゲン；低級アルキル；低級アルコキシ；ア
ルキレンジオキシ；アラルキルオキシ；アリール
オキシ；トリハロメチル；カルボキシ；アルコキ
シカルボニル；シアノおよびジ−低級アルキルア
ミノ から選ばれる置換基の１個またはそれ以上により
置換されていてもよい芳香族基を表わす、但し基
ArおよびAr¹の１方は少なくとも１個のアルコキ
シまたはアルキレンジオキシ置換基を有する： Alk¹およびAlk²は同一または異なつていても
よく、各々が１個またはそれ以上の低級アルキル
により置換されていてもよい１〜３個の炭素原子
を有するアルキレン基を表わし；そして ＸおよびＹは同一または異なつていてもよく、
酸素、窒素または硫黄を表わす；そして そのイミダゾール環は１個またはそれ以上の低
級アルキル置換基によりさらに置換されていても
よい〕で示される化合物を見出した。それらの化
合物およびこのような化合物の酸付加塩は、特に
抗血栓症剤として、顕著な薬理学的活性を有す
る。 従つて、本発明はこのような化合物を提供す
る。本発明による化合物は全ての光学異性体およ
びそのラセミ体混合物を包含する。 本発明による化合物の抗血栓症活性はその生成
が血小板凝集および血栓症の発症における重要な
因子である血小板によるトロンボキサンA₂
（TxA₂）の生成を阻害するそれらの能力により
測定した〔R.J.Gryglewski、CRC Crit.Rev.
Biochem.、（1980）、７（４）、291〕。 すなわち、血小板凝集から放出されるトロンボ
ゲン性TxA₂と血管壁で生産される血栓溶解性
（thrombolytic）プロスタサイクリン（PGI₂）と
の間のプロスタグランジン環状エンドパーオキシ
ドから誘導される生成物の平衝により血栓症を判
断する証拠とすることができる。TxA₂の生成の
阻害または減少は血栓症の処置および予防に有用
である。 本発明による化合物の抗血栓症活性の分析には
標準的インビトロおよびインビボ薬理学的試験法
を使用できる。 たとえば、例１の化合物はインビトロ試験で、 (i) その安定な代謝産物、TxB₂を放射免疫分析
法により測定した場合のトロンボキサンA₂の
発生〔New England Nuclear、Throm−
boxane B₂〔³H〕RIAキツト、カタログNo.
NEK 007〕；および (ii) ヒトの血小板に富む血漿の凝集〔G.V.R.
Born等、Nature、（1962）、194、927〕； を抑止することが見出された。 さらにまた、例１の化合物はTxA₂生成を抑止
する濃度に等しい濃度で、プロスタサイクリンの
安定な代謝産物、６−ケトPGF₁αの放射免疫分
析法による測定〔New England Nuclear6−ケ
トPGF₁αRIAキツト、カタログNo.NER008〕によ
り、培養内皮細胞におけるプロスタサイクリンの
生成に重大に作用しないことが見出された。 さらにまた、雄の隔離した出血性ラツトモデル
における血小板凝集を試験するインビボ試験
〔R.N.Saunders等、Lab.Animal Sci.、（1977）、
27、757〕は式の化合物がアスピリン、ジピリ
ダモールおよびスルフインピラゾンのような臨床
上で処方されている抗凝血性化合物に比較してよ
り活性であることを示した。 本発明による活性化合物は血小板凝集を抑止し
および（または）血小板の接着性を減少すること
が望まれる場合に有用であり、従つてヒトを含む
哺乳動物における血栓の形成の処理および予防に
有用である。たとえば、これらの化合物は心筋梗
塞、脳血管血栓症、局処貧血性末梢血管疾患およ
び血栓塞栓毛細血管病の処置および予防に；手術
後血栓症の処置および予防に；手術後の移植血管
の開放性の促進に；有用であり、さらにまた片頭
痛の予防および処置にも有用であることがある。 本発明による化合物は基ArおよびAr¹の１方に
少なくとも１個のアルコキシまたはアルキレンジ
オキシ置換基を有する。アルコキシ基は１〜６個
の炭素原子、特に１〜４個の炭素原子を含有する
と好ましい。特別のアルコキシ基にはメトキシお
よびエトキシがある。アルキレンジオキシ基はそ
のアルキレン鎖中に１〜３個の炭素原子を有する
と好ましい。特別のアルキレンジオキシ置換基に
はメチレンジオキシ基がある。アルコキシカルボ
ニル基は低級アルコキシカルボニル、特にアルコ
キシがメトキシまたはエトキシである基が望まし
い。 基Alk¹およびAlk²はそのアルキレン鎖に１〜
３個の炭素原子を有するものが好ましい。 本明細書で使用するかぎり、アルキルまたはア
ルコキシ基またはこれらを含有する基に対して用
いた「低級」なる用語は好ましくは１〜６個、特
に１〜４個の炭素原子を有する基を意味する。 本明細書で使用するかぎり、「アリールオキシ」
なる用語は特にフエノキシを意味する。また、本
明細書で用いる「アラルキルオキシ」なる用語は
特にベンジルオキシを意味する。 本発明による好ましい化合物は、そのArおよ
びAr¹が上記したように置換されたフエニル、ナ
フチル、ピリジル、フラニルまたはチエニルであ
る化合物である。 アルコキシ、アルキレンジオキシ、カルボキ
シ、またはアルコキシカルボニル置換基は基Ar
上に、または基ArおよびAr¹の高方に位置してい
ることが望ましい。好適な基Arは次の置換基、
すなわち低級アルコキシ、メチレンジオキシ、低
級アルキル、カルボキシおよびアルコキシカルボ
ニルの１個またはそれ以上により場合により置換
されていてもよいフエニル、フラニル、チエニル
またはピリジル基である。 本発明による特に好ましい化合物はその製造が
例に記載されている化合物である。 本発明による一般式の化合物は式（）： （式中Ｙ、Alk¹およびAl¹は前記の意味を有
し、イミダゾール環は１個またはそれ以上の低級
アルキル置換基で置換されていてもよい）の化合
物を式（）： Q¹Alk²Ar （式中Ｑが式HXの基を表わし、Ｘが前記の意
味を有しそしてQ¹が親核性置換可能の基を表わ
すか、またはその逆を表わす、そしてAlk²およ
びArは前記の意味を有する）の化合物と反応さ
せることにより製造できる。 この方法はまた、そのＸ、Ｙ、Alk¹、Alk²、
ArおよびAr¹は前記意味を有するが、Ｘ−Alk²
−ArがＹ−Alk¹−Ar¹と同一である式の化合
物の製造にも適用でき、この場合には一般式
ａ： （式中Ｑは前記の意味を有する）の化合物を式
： Q¹Alk²Ar （式中Q¹は前記の意味を有する）の化合物の
適量と反応させる。化合物はそのままでまたは医
薬として許容される酸付加塩として単離でき、ま
たは１種の塩を別の塩に変えることもできる。 従つて、そのＸが酸素である式の化合物は一
般式： （式中−Ｑは−XHであつて、Ｘは酸素であ
り、そしてAlk¹、ＹおよびAr¹は前記定義のとお
りであり、イミダゾリル環はさらに置換されてい
てもよい）の化合物を一般式 Q¹−Alk²−Ar （式中Q¹はハロゲン原子またはメシレート、
トシレート等のような適当な親核性置換可能な基
を表わし、そしてAlk²およびArは前記定義のと
おりである）の化合物と反応させることにより製
造できる。生成物は塩基として、または酸付加塩
として、単離できる。反応は適当な強塩基、特に
ナトリウム水素化物のようなアルカリ金属水素化
物の存在下に無水アプロチツク有機溶媒中で不活
性雰囲気下に行なうと好ましい。反応は室温（15
〜20℃）または幾分上昇した温度（75℃程度）の
どちらかで実施できる。 式の化合物は一般式： の原料置換オキシランから、イミダゾールまたは
置換イミダゾール（ナトリウム塩のようなアルカ
リ金属塩の形が好ましい）と反応させることによ
り製造できる。式の化合物は式： （式中Halはハロゲンを表わす）のハロヒドリ
ンと式： HO−Alk¹−Ar¹ （式中Alk¹およびAr¹は前記定義のとおりであ
る）の化合物とを、好ましくは前記したようなナ
トリウム水素化物のような適当な強塩基の存在下
に反応させることにより得ることができる。 Ｘ＝NHである場合に、このような式の化合
物はＱ＝XHであり、Ｘ＝NHでありそして
Alk¹、ＹおよびAr¹が前記定義のとおりである一
般式の化合物とQ¹、Alk²およびArが前記定義
のとおりである一般式の化合物とを反応させる
ことにより製造できる。生成物は塩基として、ま
たは酸付加塩として単離できる。反応はトリエチ
ルアミンのような塩基の存在下に、無水アプロチ
ツク溶媒中で、有利には80℃程度の温度で行なう
と好ましい。 Ｘ＝NHである式の化合物は下記式の化合
物を適当な還元剤、たとえばリチウムアルミニウ
ム水素化物で不活性溶媒中で還元することにより
製造できる。式の化合物： は下記一般式のメシレート（Ｒ＝CH₃）または
トシレート（Ｒ＝４−CH₃C₆H₄）をアルカリア
ジド（たとえばナトリウムアジド）とアプロチツ
ク溶媒中、上昇温度（たとえば100℃でジメチル
ホルムアミド中）で反応させることにより得るこ
とができる。 式： の化合物はＸ＝Ｏ（Ｑ＝OH）の一般式の化合
物から、メチル スルホニル クロリドまたはｐ
−トルエン スルホニル クロリドと標準条件を
用いて反応させることにより製造できる。 Ｘ＝Ｓの一般式の化合物はそのAlk¹、Ar、
ＲおよびＹが前記定義のとおりである上記式の
化合物を式 Q¹−Alk²−Ar （式中Alk²およびArは前記定義のとおりであ
り、そしてQ¹＝SHである）のメルカプタンと、
好ましくは適当な強塩基（たとえばナトリウム水
素化物）の存在下に不活性溶媒（たとえばジメト
キシエタン）中で反応させることにより製造でき
る。 一般式の化合物は、たとえば適当な既知の光
学的結合体原料物質から合成することにより、個
個の光学異性体として製造できる。従つて、その
Ar、Ar¹、Alk¹およびAlk²が前記定義のとおり
であるが、Ar＝Ar¹でありそしてAlk¹＝Alk²で
あるＳ−立体化学構造を有する一般式Ｘ： の化合物は相当するＳ−ジオール（XI）： をそのAr、Alk²およびQ¹が前記定義のとおりで
ある前記一般式の化合物の２当量と反応させる
ことにより得ることができる。反応はナトリウム
水素化物のような適当な強塩基の存在下に無水ア
プロチツク溶媒中で不活性雰囲気下に行なうと好
ましい。ArまたはAr¹がカルボキシ置換基を有す
る場合に、親のエステル、すなわち置換基がアル
コキシカルボニルである化合物の塩基性加水分解
により誘導できる。 構造式XIのジオールは既知のＳ−イソプロピリ
デン グリセール、４−メチルフエニル スルホ
ネート〔E.BaerおよびH.O.L.Fischer、J.Amer.
Chem.Soc.、（1948）、70、609〕をイミダゾール
または置換イミダゾールと上昇温度（80℃程度）
で適当な乾燥極性溶媒（たとえばアセトニトリ
ル）中で反応させ、次いで酸性仕上げ処理してグ
リコール保護基を除去することにより除去して得
ることができる。 別法として、そのAr、Ar¹、Alk¹およびAlk²
が前記定義のとおりであるが、Ar＝Ar¹および
Alk¹＝Alk²であるＲ−立体化学構造を有する一
般式XII の化合物は、相当するＲ−ジオール をそのAr、Alk²およびQ¹が前記定義のとおりで
ある一般式の化合物の２当量と反応させること
により得ることができる。反応はナトリウム水素
化物のような適当な強塩基の存在下に無水アプロ
チツク溶媒中で不活性雰囲気下に行なうと好まし
い。 構造式のＲ−ジオールは、構造式のＲ
−ベンジル エーテルの分解により得ることがで
きる： 反応は水素雰囲気下に、木炭上に吸着させたパ
ラジウムのような適当な触媒の存在下に適当な溶
媒（たとえばエタノール）中で実施できる。 構造式のベンジルエーテルは構造式 の化合物をイミダゾールまたは置換イミダゾール
と上昇温度（80℃程度）で、適当な乾燥極性溶媒
（たとえばアセトニトルリル）中で反応させるこ
とにより得ることができる。 構造式のトシレートは構造式 のジオールとｐ−トルエン スルホニル クロリ
ドとを標準的条件下に反応させることにより得る
ことができる。 構造式のジオールは構造式 のＳ−イソプロピリデン エーテルから、適当な
鉱酸（たとえば塩酸）を用いてアセトンのような
適当な溶媒中で酸加水分解することにより得るこ
とができる。 さらにまた、構造式の化合物はＳ−α、β
−イソプロピリデン グリコールからベンジル
ハライドとの反応により得ることができる。この
反応は適当な強塩基（たとえばナトリウム水素化
物）の存在下に、無水アプロナツク溶媒中で不活
性雰囲気下に実施すると好ましい。 本発明による化合物はいずれか適当な投与経路
で、好ましくはこのような投与経路に適した医薬
組成物の形で、処置しようとするに有効な薬用量
で投与できる。 従つて、本発明は本発明による化合物の１種ま
たはそれ以上を非毒性の製薬上で許容される担体
および（または）稀釈剤および（または）助剤の
１種またはそれ以上および所望により別の活性成
分と組合せて含有する医薬組成物を提供する。組
成物は、たとえば経口投与または注射により投与
できる。 経口投与用には、本発明の医薬組成物は、たと
えば錠剤、カプセル、懸濁液または液体の形であ
ることができる。医薬組成物は活性成分を特定量
で含有する投与単位形にすると好ましい。このよ
うな投与単位の例には錠剤またはカプセル剤があ
る。これらは活性成分を５〜250mg、好ましくは
25〜150mgの基で含有すると有利である。哺乳動
物についての適当な１日薬用量は患者の状態およ
びその他の因子に応じて広く変化させることがで
きる。しかしながら、0.1〜300mg／体重Kg、特に
0.5〜10mg／体重Kg、好ましくは５mg〜10mg／体
重Kgが適当である。 活性成分はまた組成物として注射により投与で
き、この場合に、たとえば塩類溶液、デキストロ
ースまたは注射用水を適当な担体として使用でき
る。処理しようとする病気に応じて、多回搭与
で、１日当りに注射するに適する１日薬用量は約
0.1〜100mg／体重Kgである。好適１日薬用量は１
〜30mg／体重である。 上記したように、投与される投薬量および処置
方法は、たとえば病気、その重篤度、処置を受け
る患者および患者の処置に対する応答に応じて変
化するので、広く変化させることができる。 医薬組成物は当業者に広く知られており、中で
もRemingtonのPharmaceutical Science、
Mach Publishing Co.、Easton、Penn.、1965に
記載の技法により製造できる。 次例は本発明を説明するものである。 例 １ １−〔２−〔（４−メトキシフエニル）メトキシ〕
−３−〔（４−メトキシフエニル）メトキシ〕プロ
ピル〕−1H−イミダゾール ａ ２，３−エポキシプロピル−４−メトキシベ
ンジルエーテル 乾燥テトラヒドロフラン（1200ml）中の４−メ
トキシベンジルアルコール（800ｇ、5.8M）の溶
液を乾燥テトラヒドロフラン（600ml）中のナト
リウム水素化物（60％、油中分散液の280ｇ、
7.8M）の撹拌したスラリーに、−５℃で乾燥窒素
のおだやかな流れの下で滴下して加える。混合物
を室温まで温まるままにおき、水素発生が止むま
で撹拌する。生成するナトリウムアルコキシドの
スラリーを−５℃に冷却させ、次に温度が５℃以
上に維持されるような速度で、エピブロモヒドリ
ン（860ｇ、6.3M）で処理する。反応混合物を室
温まで徐々に加温させておき、12時間撹拌しなが
ら放置する。 最終混合物を過し、メタノールで洗浄する。
集めた液と洗液とを減圧下に蒸発乾燥させ、粗
生成物（250ｇ）を得る。この粗生成物をカラム
クロマトグラフイ（シリカゲル、クロロホルム
中25％ヘキサン〜クロロホルム中10％メタノー
ル）によりさらに精製すると、淡黄色油状物とし
て、２，３−エポキシプロピル−４−メトキシベ
ンジルエーテルが得られる。 ¹H−NMR（δ−CDCl₃）：2.70（ｍ、2H）、3.20
（ｍ、1H）、3.65（ｍ、2H）、3.37（ｓ、3H）、4.73
（ｓ、2H）、および7.15（ｑ、4H）。 ｂ １−〔２−ヒドロキシ−３−〔（４−メトキシ
フエニル）メトキシ〕プロピル〕−1H−イミダゾ
ール 乾燥テトラヒドロフラン（200ml）中の２，３
−エポキシプロピル−４−メトキシベンジルエー
テル（100ｇ、0.725M）をイミダゾール（44.4
ｇ、0.765M）で処理し、16時間還流下に加熱す
る。溶液を過し、溶媒を減圧下に蒸発させて、
褐色固体を得る。この生成物を10％水−プロパン
−１−オールから再結晶させ、無色結晶固体とし
て、１−〔２−ヒドロキシ−３−〔（４−メトキシ
フエニル）メトキシ〕プロピル〕−1H−イミダゾ
ール（83ｇ）を得る；融点96〜98℃。 ｃ １−〔２−〔（４−メトキシフエニル）メトキ
シ〕−３−〔（４−メトキシフエニル）メトキシ〕
プロピル〕−1H−イミダゾール 乾燥テトラヒドロフラン（3700ml）中の１−
〔２−ヒドロキシ−３−〔（４−メトキシフエニル）
メトキシ〕プロピル〕−1H−イミダゾール（206
ｇ、0.79M）を乾燥テトラヒドロフラン（200ml）
中に入れたナトリウム水素化物（60％油中分散液
の38ｇ、0.95M；ペンタンで予備洗浄したもの）
の撹拌したスラリーに５℃以下で乾燥窒素のおだ
やかな流れの下で滴下して加える。生成する混合
物を室温で１時間撹拌し、次に乾燥テトラヒドロ
フラン（100ml）中の４−メトキシベンジルクロ
リド（123.2ｇ、0.79M）を加える。生成する混
合物を室温で光を遮断して、３日間撹拌する。 この粗製混合物を減圧下に蒸発乾燥させ、酢酸
エチル（800ml）中に取り、過する。溶媒を減
圧下に蒸発すると、褐色油状物が得られる。これ
をカラムクロマトグラフイ（シリカゲル、ｔ−ブ
チルメチルエーテル中５％ヘキサン〜ｔ−ブチル
メチルエーテル中５％メタノール）により精製し
て、無色結晶固体として１−〔２−〔（４−メトキ
シフエニル）メトキシ〕−３−〔（４−メトキシフ
エニル）メトキシ〕プロピル〕−1H−イミダゾー
ル（169ｇ）を得る；融点73〜74℃（アセトン−
ヘキサン）。 元素分析：C₂₂H₂₆N₂O₄として、 計算値：C69.09；H6.85；N7.32％ 実測値：C68.84；H6.88；N7.21％。 ¹H−NMR（δ−CDCl₃）：3.41（ｍ、2H）、3.55
（ｍ、1H）、3.77、３・79（２シングレツト、
6H）、4.06（ｍ、2H）、4.43（ｍ、4H）および6.70
〜7.50（ｍ、11H）。 例 ２〜40 例１に記載の同じ方法で、適当する置換ベンジ
ルアルコール／メルカプタン（Ar¹CH₂YH）お
よび適当するベンジル系化合物（ArCH₂Z）を用
いて下記のイミダゾール誘導体を製造する。表１
にはアリール基（Ar¹およびAr）、ヘテロ原子
（Ｙ）および核離脱基（Ｚ）を生成物についての
プロトンNMRスペクトルデータとともに示す。
生成物の融点（mp）および元素分析値が得られ
た場合に、これらをまた示す。

【表】

【表】

【表】

【表】

【表】 例 39 ４−〔〔〔１−（1H−イミダゾール−１−イル）−
２−（４−メトキシフエニル）メトキシ〕エトキ
シ〕メチル〕安息香酸 ４−〔〔〔１−（1H−イミダゾール−１−イル）−
２−（４−メトキシフエニル）メトキシ〕エトキ
シ〕メチル〕安息香酸エチルエステル（例25、12
ｇ）を水酸化カリウムの10％エタノール溶液（30
ml）で処理し、18℃で24時間撹拌する。溶媒を減
圧下に蒸発させ、残留物を水（100ml）で処理す
る。酢酸（５ml）を加えて溶液のpHをpH5にあ
わせ、溶液を次にジクロルメタンで抽出する。集
めた抽出液を乾燥させ（Na₂SO₄）、次に溶媒を
減圧下に蒸発させ、粗生成物を得る。この粗生成
物をクロマトグラフイ（シリカゲル、ジクロルメ
タン中10％エタノール）によりさらに精製し、４
−〔〔〔１−（1H−イミダゾール−１−イル）−２−
（４−メトキシフエニル）メトキシ〕エトキシ〕
メチル〕安息香酸を得る。 元素分析値：C₂₂H₂₄N₂O₅として、 計算値：C65.17；H6.21；N6.91％ 実測値：C65.53；H6.16；N6.79％ ¹H−NMR−（δ−CDCl₃）：3.85〜3.50（ｍ、
1H）、3.45（ｍ、2H）、3.79（ｓ，3H）、4.12（ｍ、
2H）、4.45（ｓ、2H）、4.20〜4.55（ｍ、2H）、6.82
〜7.29（ｍ、8H）、7.99〜8.09（ｄ、2H）、および
10.73（ｓ、1H）。 例 40〜41 そのイミダゾール環がさらに置換されている下
記の誘導体をまた、適当な置換イミダゾールを用
いて、例１に用いた方法と同じ方法で製造する。
表２に、イミダゾールの置換様相を生成物につい
てのプロトンNMRスペクトルデータとともに示
す。

【表】 例 42 １−〔３−〔（４−メトキシフエニル）メトキシ〕
−２−〔３−（４−メトキシフエニル）−プロピル
−１−オキシ〕プロピル〕−1H−イミダゾール ａ ３−（４−メトキシフエニル）プロパン−１
−オール、メタンスルホネート ジクロルメタン（60ml）／ピリジン（20ml）中
にｐ−メトキシフエニルプロパノール（16.6ｇ、
0.10M）の撹拌した溶液にメチルスルホニルクロ
リド（12.5ｇ、0.11M）を０℃で滴下して加え
る。反応混合物を０℃で12時間維持し、次にジク
ロルメタン（250ml）で稀釈し、次に塩酸で洗浄
する（5M.1^-1の５×50ml）。溶液を水で洗浄し、
乾燥させ（MgSO₄）、溶媒を減圧下に蒸発除去
し、無色結晶固体として３−（４−メトキシフエ
ニル）プロパン−１−オールメタンスルホネート
（20ｇ）を得る；融点41〜42℃（ペンタン）。 ｂ １−〔３−〔（４−メトキシフエニル）メトキ
シ〕−２−〔３−（４−メトキシフエニル）プロピ
ル−１−オキシ〕プロピル〕−1H−イミダゾール １−〔２−ヒドロキシ−３−〔（４−メトキシフ
エニル）メトキシ〕プロピル−1H−イミダゾー
ル（5.24ｇ、0.02M；例１(a)のとおりに製造す
る）を乾燥ジメチルスルホキシド（２ml）を含有
する乾燥ジメトキシエタン（45ml）中に入れたナ
トリウム水素化物（60％油中分散液の0.88ｇ、
0.022M）の撹拌したスラリーに、乾燥窒素のお
だやかな流れの下に加える。生成する混合物を室
温で0.5時間撹拌し、次に３−（４−メトキシフエ
ニル）プロパン−１−オールメタンスルホネート
（5.37ｇ、0.022M）で処理し、次いで70℃でさら
に18時間撹拌する。溶媒を減圧下に蒸発除去し、
残留物を酢酸エチル（300ml）に溶解し、水（４
×50ml）で洗浄し、次に乾燥させる（MgSO₄）。
溶媒を減圧下に蒸発除去して、粗生成物を得る。
粗生成物をクロマトグラフイ（シリカゲル、クロ
ロホルム中10％ペンタン）によりさらに精製し、
無色油状物として１−〔３−〔（４−メトキシフエ
ニル）メトキシ〕−２−〔３−（４−メトキシフエ
ニル）プロピル−１−オキシ〕プロピル〕−1H−
イミダゾール（1.3ｇ）を得る。 ¹H−NMR（δ−CDCl₃）：1.67〜1.95（ｍ、
2H）、2.55（ｔ、2H）、3.10〜3.65（ｍ、5H）、3.77
（ｓ、3H）、3.80（ｓ、3H）、3.90〜4.15（ｍ、2H）、
4.43（ｓ、2H）、および6.60〜7.50（ｍ、11H）。 例 43 例42と同じ方法により、３−（４−メトキシフ
エニル）−２−メチルプロパノ−ルメタンスルホ
ネートを用いて、１−〔３−〔（４−メトキシフエ
ニル）メトキシ〕−２−〔３−（４−メトキシフエ
ニル）−２−メチルプロピル−１−オキシ〕プロ
ピル〕−1H−イミダゾールを製造する。 例 44 １−〔３−〔３−（４−メトキシフエニル）プロ
ピル−１−オキシ〕−２−〔（４−メトキシフエニ
ル）メトキシ〕プロピル〕−1H−イミダゾール ａ ２，３−エポキシプロピル−４−メトキシフ
エニルプロピルエーテル ４−メトキシフエニルプロパノール（15ｇ、
0.090M）を乾燥テトラヒドロフラン（100ml）中
のナトリウム水素化物（60％油中分散液の4.0ｇ、
0.10M）の撹拌したスラリーに滴下して加え、撹
拌した混合物を60℃で乾燥窒素のおだやかな流れ
の下で、１時間加熱する。冷却して、エピブロモ
ヒドリン（12.8ｇ、0.0934M）を加え、混合物を
室温で65時間撹拌する。溶媒を減圧下に蒸発除去
し、残留物を水（800ml）で処理し、次にジクロ
ルメタンで抽出する。集めた抽出液を乾燥させ
（Na₂SO₄）、次に溶媒を減圧下に蒸発除去し、無
色油状物として２，３−エポキシプロピル−４−
メトキシフエニル−プロピルエーテルを得る。 ¹H−NMR（δ−CDCl₃）：1.6〜2.1（ｍ、2H）、
2.5〜2.9（ｍ、4H）、3.0〜3.4（ｍ、1H）、3.3〜3.7
（ｍ、4H）、3.77（ｓ、3H）、6.7〜7.1（ｑ、4H）。 ｂ １−〔２−ヒドロキシ−３−〔３−（４−メト
キシフエニル）プロピル−１−オキシ〕プロピ
ル〕−1H−イミダゾール 乾燥アセトニトリル（200ml）中の２，３−エ
ポキシプロピル−４−メトキシフエニルプロピル
エーテル（12ｇ、0.054M）をイミダゾール（18
ｇ、0.265M）で処理し、16時間還流下に加熱す
る。溶媒を減圧下に蒸発除去し、残留物を水
（800ml）で処理し、ジクロルメタンで抽出する。
集めた抽出液を乾燥させ（Na₂SO₄）、次に溶媒
を減圧下に蒸発除去し、粗生成物を得る。この粗
生成物をクロマトグラフイ（シリカゲル、クロロ
ホルム）によりさらに精製して、無色油状物とし
て１−〔２−ヒドロキシ−３−〔３−（４−メトキ
シフエニル）プロピル−１−オキシ〕プロピル〕
−1H−イミダゾールを得る。 ｃ １−〔３−〔３−（４−メトキシフエニル）プ
ロピル−１−オキシ〕−２−〔（４−メトキシフエ
ニル）メトキシ〕プロピル〕−1H−イミダゾール 乾燥テトラヒドロフラン（60ml）中の１−〔２
−ヒドロキシ−３−〔３−（４−メトキシフエニ
ル）プロピル−１−オキシ〕プロピル〕−1H−イ
ミダゾール（20ｇ、0.069M）の溶液をナトリウ
ム水素化物（60％油中分散液の2.85ｇ、
0.0715M）の撹拌したスラリーに滴下して加え、
０℃で15分間、乾燥窒素流下に撹拌し、次に室温
まで温まるままにする。生成する混合物を室温で
１時間撹拌し、次に乾燥窒素流下に１時間加熱還
流させる。溶液を15℃に冷却させ、次に４−メト
キシベンジルクロリド（11ｇ、0.071M）を滴下
して処理し、室温で65時間不活性雰囲気下に撹拌
する。溶媒を減圧下に蒸発除去し、残留物を水
（800ml）で処理し、次にジクロルメタンで抽出す
る。集めた抽出液を乾燥させ（Na₂SO₄）、溶媒
を減圧下に蒸発除去し、粗生成物を得る。粗生成
物をクロマトグラフイ（シリカゲル、クロロホル
ム）によりさらに精製し、淡黄色油状物として１
−〔３−〔３−（４−メトキシフエニル）プロピル
−１−オキシ〕−２−〔（４−メトキシフエニル）
メトキシ〕プロピル〕−1H−イミダゾールを得
る。 ¹H−NMR（δ−CDCl₃）：1.7〜2.1（ｍ、2H）、
2.4〜2.8（ｔ、2H）、3.2〜3.5（ｍ、6H）、3.78（ｓ、
6H）、3.9〜4.2（ｍ、2H）、4.3〜4.4（ｄ、2H）、
6.70〜7.30（ｍ、10H）および7.45（ｓ、1H）。 例 45 Ｎ−〔（４−メトキシフエニル）メチル〕−α−
〔〔（４−メトキシフエニル）メトキシ〕メチル〕−
1H−イミダゾール−１−エタンアミン ａ α−〔〔（４−メトキシフエニル）メトキシ〕
メチル〕−1H−イミダゾール−１−エタノール、
４−メチルベンゼンスルホネート ４−トルエンスルホニルクロリド（18.0ｇ、
0.094M）を乾燥ピリジン（100cm³）／ジメトキシ
エタン（60cm³）中の１−〔２−ヒドロキシ−３−
〔（４−メトキシフエニル）メトキシ〕プロピル〕
−1H−イミダゾール（31.4ｇ、0.12M；例１(b)の
とおりに製造したもの）の撹拌した溶液に、０℃
で0.5時間にわたり少しづつ加える。溶液を０℃
で４時間撹拌する。反応混合物を酢酸エチル
（1200ml）中に入れ、水（４×200ml）で洗い、乾
燥させる（MgSO₄）。溶媒を減圧下に蒸発除去
し、黄色油状物として粗生成物を得る。粗生成物
をクロマトグラフイ（シリカゲル、クロロホルム
中10％エタノール）によりさらに精製し、無色結
晶固体として、α−〔〔（４−メトキシフエニル）
メトキシ〕メチル〕−1H−イミダゾール−１−エ
タノール、４−メチルベンゼンスルホネート（17
ｇ）を得る；融点130〜131℃（エーテル−エタノ
ール）。 ｂ １−〔２−アジド−３−〔（４−メトキシフエ
ニル）メトキシ〕プロピル〕−1H−イミダゾール 乾燥ジメチルホルムアミド（30ml）中のα−
〔〔（４−メトキシフエニル）メトキシ〕メチル〕−
1H−イミダゾール−１−エタノール、４−メチ
ルベンゼンスルホネート（6.39ｇ、0.015M）の
溶液をナトリウムアジド（1.69ｇ、0.0225M）で
処理し、70℃で16時間加熱する。溶媒を減圧下に
蒸発除去し、残留物を酢酸エチルに溶解し、水で
洗浄し、次に乾燥させる（MgSO₄）。溶媒を減圧
下に蒸発除去し、粗生成物を得る。粗生成物をク
ロマトグラフイ（シリカゲル、クロロホルム中10
％エタノール）でさらに精製し、淡黄色油状物と
して、１−〔２−アジド−３−〔（４−メトキシフ
エニル）メトキシ〕−２−アジド〔プロピル〕−
1H−イミダゾール（3.6ｇ）を得る。 ¹H−NMR（δ−CDCl³）：3.45（ｍ、2H）、3.60
（ｍ、1H）、3.75（ｓ、3H）、4.00（ｍ、2H）、4.45
（ｓ、2H）、および6.70〜7.45（ｍ、7H）。 ｃ １−〔２−アミノ−３−〔（４−メトキシフエ
ニル）メトキシ〕プロピル〕−1H−イミダゾール 乾燥テトラヒドロフラン（10ml）中の１−〔２
−アジド−３−〔（４−メトキシフエニル）メトキ
シ〕プロピル〕−1H−イミダゾール（5.1ｇ、
0.018M）の溶液を乾燥テトラヒドロフラン（40
ml）中のリチウムアルミニウム水素化物（0.68
ｇ、0.018M）の撹拌したスラリーに室温で乾燥
窒素流下に滴下して加える。添加が完了した時点
で、反応混合物を還流下に18時間加熱する。溶媒
を減圧下に蒸発除去し、残留物を酢酸エチルで抽
出し、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、次
に乾燥させる（MgSO₄）。溶媒を減圧下に蒸発除
去し、油状物として１−〔２−アミノ−３−〔（４
−メトキシフエニル）メトキシ〕プロピル〕−1H
−イミダゾールを得る。これはさらに精製するこ
となく直接使用する。 ¹H−NMR（δ−CDCl₃）：1.44（br.s、2H）、
3.29（br.s、3H）、3.80（ｓ、3H）、3.96（ｍ、2H）、
4.44（ｓ、2H）および6.60〜7.45（ｍ、7H）。 ｄ Ｎ−〔（４−メトキシフエニル）メチル〕−α
−〔〔（４−メトキシフエニル）メトキシ〕メチル〕
−1H−イミダゾール−１−エタンアミン トリエチルアミン（0.5ml）含有乾燥アセトニ
トリル（10ml）中の１−〔２−アミノ−３−〔（４
−メトキシフエニル）メトキシ〕プロピル〕−1H
−イミダゾール（1.70ｇ、0.0065M）の溶液を４
−メトキシベンジルクロリド（1.12ｇ、
0.0072M）で処理し、次に乾燥窒素流下に、18時
間加熱還流させる。溶媒を減圧下に蒸発除去し、
次に残留物を酢酸エチルで抽出し、飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させる
（MgSO₄）。溶媒を減圧下に蒸発除去し、油状物
として粗生成物を得る。この粗生成物をクロマト
グラフイ（シリカゲル、クロロホルム中10％エタ
ノール）によりさらに精製し、淡黄色油状物とし
て、Ｎ−〔（４−メトキシフエニル）メチル〕−α
−〔〔（４−メトキシフエニル）メトキシ〕メチル〕
−1H−イミダゾール−１−エタンアミン（0.09
ｇ）を得る。 ¹H−NMR（δ−CDCl₃）：1.95（広いｓ、1H）、
2.95（ｍ、1H）、3.26（ｍ、2H）、3.68（ｓ、2H）、
3.78（ｓ、3H）、3.79（ｓ、3H）、3.98（ｄ、2H）、
4.40（ｓ、2H）および6.55〜7.45（ｍ、11H）。 例 46 １−〔３−〔（４−メトキシフエニル）メトキシ〕
−２−〔〔（４−メトキシフエニル）メチル〕チオ〕
プロピル〕−1H−イミダゾール 乾燥ジメトキシエタン（５ml）中の４−メトキ
シベンジルメルカプタン（1.65ｇ、0.0107M）の
溶液を乾燥ジメチルスルホキシド（１ml）含有乾
燥ジメトキシエタン（20ml）中のナトリウム水素
化物（油中50％分散液の0.52ｇ、0.0107M）の撹
拌したスラリーに滴下して加える。生成する混合
物を0.5時間撹拌し、次に乾燥ジメトキシエタン
（５ml）中の例４５(a)のとおりに製造したα−
〔〔（４−メトキシフエニル）メトキシ〕メチル〕−
1H−イミダゾール−１−エタノール、メチルベ
ンゼンスルホネート（3.4ｇ、0.0089M）の溶液
を滴下して処理する。反応混合物を室温で２時
間、次に60℃でさらに18時間撹拌する。溶媒を減
圧下に蒸発除去し、残留物をジクロルメタンで抽
出し、水で洗い、次に乾燥させる（MgSO₄）。溶
媒を減圧下に蒸発除去し、油状物として粗生成物
を得る。粗生成物をクロマトグラフイ（シリカゲ
ル、クロロホルム中５％エタノール）によりさら
に精製し、淡黄色油状物として、１−〔３−〔（４
−メトキシフエニル）メトキシ〕−２−〔〔（４−メ
トキシフエニル）メチル〕チオ〕プロピル〕−1H
−イミダゾール（0.06ｇ）を得る。 ¹H−NMR（δ−CDCl₃）：2.90（ｑ、1H）、3.36
（ｍ、3H）、3.53（ｓ、2H）、3.77（ｓ、3H）およ
び3.79（ｓ、3H）、4.06（ｍ、2H）、4.39（ｓ、2H）
および6.60〜7.45（ｍ、11H）。 例１の化合物は例47〜48に記載されているよう
に２種の光学異性体（Ｒ形およびＳ形）として製
造できる。 例 47 Ｓ−１−〔２−〔（４−メトキシフエニル）メト
キシ〕−３−〔（４−メトキシフエニル）メトキシ〕
プロピル〕−1H−イミダゾール ａ Ｄ−α，β−イソプロピリデングリセロー
ル、４−メチルベンゼンスルホネートはＳ−α，
β−イソプロピリデングリセロールおよびｐ−ト
ルエンスルホニルクロリドから、E.Baerおよび
H.O.L.Fischerの方法（J.Amer.Chem.Soc.、
（1948）、70、609）により製造する。 ｂ Ｓ−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−
1H−イミダゾール アセトニトリル（５ml）中のＲ−α，β−イソ
プロピリデングリセロール、４−メチルベンゼン
スルホネート（4.5ｇ、0.016M）の溶液をイミダ
ゾール（3.21ｇ、0.047M）で処理し、18時間還
流下に加熱する。溶媒を減圧下に蒸発除去し、残
留物をジクロルメタン（150cm³）に溶解し、水で
洗い、次に乾燥させる（MgSO₄）。生成する粗製
の保護されたイミダゾールプロパン−ジオールを
次に塩酸（５モルの３ml）で処理し、60℃で1.5
時間加熱する。過剰の塩酸を減圧下に蒸発除去
し、吸湿性固体として、Ｓ−１−（２，３−ジヒ
ドロキシプロピル）−1H−イミダゾール塩酸塩を
得る。 ¹H−NMR（δ−（CD₃）₂SO）：3.0〜4.5（ｍ、
7H）、7.6〜7.8（ｍ、2H）、9.1（ｓ、1H）。 ｃ 乾燥ジメチルスルホキシド（２ml）中のＳ−
１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−1H−イ
ミダゾール塩酸塩（0.82ｇ、0.005M）の溶液を
ジメトキシエタン（15ml）中のナトリウム水素化
物（50％油中分散液0.79ｇ、0.0165M）の撹拌し
たスラリーに、０℃で乾燥窒素流下に加える。反
応混合物を18℃で２時間撹拌し、次に４メーメト
キシベンジルクロリド（1.72ｇ、0.011M）の乾
燥ジメチルスルホキシド（２ml）溶液で処理し、
さらに18時間撹拌する。溶媒を減圧下に蒸発除去
し、残留物を水で処理し、次にエーテルで抽出す
る。集めたエーテル抽出液を水で洗い、乾燥させ
（MgSO₄）、次に溶媒を減圧下に蒸発除去し、粗
生成物を得る。粗生成物をクロマトグラフイ（シ
リカゲル、クロロホルム中10％エタノール）によ
りさらに精製し、Ｓ−１−〔２−〔（４−メトキシ
フエニル）メトキシ〕−３−〔（４−メトキシフエ
ニル）メトキシ〕プロピル〕−1H−イミダゾール
を得る；〔α〕²⁷ ₅₈₉＝−26.98゜。 例 48 Ｒ−１−〔３−〔（４−メトキシフエニル）メト
キシ〕−２−〔（４−メトキシフエニル）メトキシ〕
プロピル〕−1H−イミダゾール ａ Ｓ−１−ベンジルオキシ−２，３ジヒドロキ
シプロパン Ｓ−α，β−イソプロピリデングリセロール
（2.53ｇ、0.0191M）を乾燥ジメチルスルホキシ
ド（３ml）含有乾燥ジメトキシエタン（15ml）中
のナトリウム水素化物（50％油中分散液の1.08
ｇ、0.021M）の撹拌したスラリーに滴下して加
える。反応混合物を室温で0.25時間撹拌し、次に
塩化ベンジル（2.66ｇ、0.021M）で処理する。
反応混合物を80℃で３時間加熱する。溶媒を減圧
下に蒸発除去し、残留物を水で処理し、次にエー
テルで抽出する。集めた抽出液を乾燥させ
（MgSO₄）、溶媒を減圧下に蒸発除去し、粗製Ｓ
−α，β−イソプロピリデングリセロール、ベン
ジルエーテルを得る。この粗生成物をアセトン
（４ml）に溶解し、塩酸（1M1^-1の２ml）で処理
し、次に70℃で２時間加熱する。溶媒を減圧下に
蒸発除去し、残留物を酢酸エチル（120ml）に溶
解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、
乾燥させる（MgSO₄）。溶媒を減圧下に蒸発除去
し、粗生成物を得る。粗生成物をクロマトグラフ
イ（シリカゲル、クロロホルム中10％エタノー
ル）によりさらに精製し、油状物として、Ｒ−１
−ベンジルオキシ−２，３−ジヒドロキシプロパ
ン（3.2ｇ）を得る。 ｂ Ｓ−（１−ベンジルオキシ−２，３−ジヒド
ロキシプロパン）、３−（４−メチルフエニル）〕
スルホネート ｐ−トルエンスルホニルクロリド（6.86ｇ、
0.036M）を乾燥ジメトキシエタン（22ml）中の
Ｒ−１−ベンジルオキシ−２，３−ジヒドロキシ
プロパン（6.0ｇ、0.033M）および乾燥ピリジン
（７ml）の撹拌した溶液に−40℃で少しづつ加え
る。反応混合物を０℃で18時間保持する。溶媒を
減圧下に蒸発除去し、残留物をエーテル（200ml）
に溶解し、塩酸（1M1^-1の３×20ml）で洗浄し、
次に飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２×20ml）で
洗浄し、乾燥させる（MgSO₄）。溶媒を減圧下に
蒸発除去し、粗生成物を得る。この粗生成物をク
ロマトグラフイ（シリカゲル、クロロホルム中２
％エタノール）によりさらに精製し、油状物とし
てＳ−（１−ベンジルオキシ−２，３−ジヒドロ
キシプロパン）、３−（４−メチルフエニル）〕ス
ルホネート（1.1ｇ）を得る。 ｃ Ｒ−１−〔１−（３−ベンジルオキシ−２−ヒ
ドロキシ）プロピル〕−1H−イミダゾール 乾燥アセトニトリル（７ml）中のＳ−（１−ベ
ンジルオキシ−２，３−ジヒドロキシプロパン）、
３−（４−メチルフエニル）スルホネート（2.5
ｇ、0.0072M）の溶液をイミダゾール（1.47ｇ、
0.0217M）で処理し、18時間還流下に加熱する。
溶媒を減圧下に蒸発除去し、残留物を水で処理
し、酢酸エチルで抽出する。集めた抽出液を乾燥
させ（MgSO₄）、溶媒を減圧下に蒸発除去し、粗
生成物を得る。この粗生成物をクロマトグラフイ
（シリカゲル、クロロホルム中15％エタノール）
によりさらに精製し、Ｒ−１−〔１−（３−ベンジ
ルオキシ−２−ヒドロキシ）プロピル〕−1H−イ
ミダゾール（1.19ｇ）を得る。 ｄ Ｒ−１−〔１−（２，３−ジヒドロキシ）プロ
ピル〕−1H−イミダゾール、塩酸塩 エーテル性塩化水素５滴を含有するエタノール
（12ml）中のＲ−１−（３−ベンジルオキシ−２−
ヒドロキシプロピル）−1H−イミダゾール（1.0
ｇ、0.0043M）および木炭上10％パラジウム
（0.3ｇ）の混合物を水素雰囲気下に24時間撹拌す
る。溶液を過し、溶媒を減圧下に蒸発除去す
る。残留物をエタノールに溶解し、エーテル性塩
酸で酸性にして、Ｒ−１−〔１−（２，３−ジヒド
ロキシ）プロピル〕−1H−イミダゾール、塩酸塩
を得る。 ｅ Ｒ−１−〔２−〔（４−メトキシフエニル）メ
トキシ〕−３−〔（４−メトキシフエニル）メトキ
シ〕プロピル〕−1H−イミダゾール Ｒ−１−〔１−（２，３−ジヒドロキシ）プロピ
ル〕−1H−イミダゾール塩酸塩を４−メトキシベ
ンジルクロリドと例47(c)に記載の方法を用いて反
応させ、Ｒ−１−〔２−〔（４−メトキシフエニル）
メトキシ〕−３−〔（４−メトキシフエニル）メト
キシ〕プロピル〕−1H−イミダゾールを得る；
〔α〕²⁷ ₅₈₉＝＋22.08゜。 生物学的評価 本発明による化合物をそれらのトロンボキサン
生成の抑止およびプロスタサイクリン生産に及ぼ
す作用に対する能力についてインビトロで次の放
射免疫分析法により試験した。 インビトロ試験 ヒトの血小板に富む血漿におけるトロンボキサ
ン生産 ａ 血小板に富む血漿（prp）の調整 ヒト静脈血液を健康な男性供血者から採取す
る。この供血者は採取前の14日間の間、いずれの
薬物治療も受けていない者である。血液９容量を
3.24％クエン酸３ナトリウム１容量と混合した。
クエン酸処理した血液を160Gで22℃において10
分間遠心分離し、血小板に富む血漿（prp）を得
た。次に、血小板の数をクールター（Coulter）
計数器で数え、血小板数を血漿で200000／μlに調
製した。 ｂ トロンボキサン発生 prpを乾燥浴中で37℃に維持したマイクロ−エ
ツペンドルフ管に少量づつ分配した。塩類溶液エ
タノールまたはジメチルスルホキシドのいずれか
に溶解した被験化合物をprp各少量部に加え、最
終濃度を0.1〜3.0μg／mlの範囲にした。これを２
回反復した。媒質としてエタノールおよび
DMSOを使用した場合に、試験化合物と同じ％
の媒質を含有する対照を３組作つた。有機溶媒の
最終濃度は0.1％より決して多くない。この濃度
は予備実験でTxB₂発生に作窯しない濃度であ
る。 被験化合物または媒質とともに10分間インキユ
ベートした後に、コラーゲンを加えて、最終濃度
を20μg／mlにした。管を次に15秒間、振りまわ
し混合し、さらに10分間乾燥浴中においた。対照
にはコラーゲン代りに塩類溶液を加えた。反応を
次いで急速遠心（15000Gで３分間）により止め
た。血漿を除去し、分析するまで−29℃で凍結し
た。 ｃ トロンボキサンB₂の分析 簡単に言えば、次の100μlづつを50mMリン酸
塩緩衝剤＋0.1％ゼラチン＋チメロサル（pH6.8）
中で一緒に４℃で16時間インキユベートした：ト
ロンボキサンTxB₂（血漿エキスまたは標準液50
〜10，000pg／ml）、〔³H〕−TxB₂（約15，
000dpm）および抗−TxB₂抗血清（0.5μg／
100μl）。 遊離のおよびタンパク質結合した〔³H〕−
TxB₂を活性炭上に吸着させ、次いで遠心分離す
ることにより分離した。上澄液1.0mlを水性シン
チレーシヨン液に加え、放射能の存在を液体シン
チレーシヨン計数器で測定した。添加したTxB₂
の非存在下における〔³H〕−TxB₂の結合は約55
％であつた。血漿中で正確に測定されるTxB₂の
最小量は50pg／mlである。その他のプロスタグ
ランジンとの相互反応性はこれが１％である
PGD₂で除いて、0.005％より少ない。 従つて、血漿試料を分析すると、TxB₂含有量
の大体の値が得られる。血漿を次に適度に稀釈
し、二重反復法で分析して正確な値を得た。 ｄ 結果の分析 コラーゲンにより発生したTxB₂の量はコラー
ゲン刺戟血小板から得られた平均値から塩類溶液
刺戟血小板について得られた平均値を引き算する
ことにより計算した。各濃度の被験化合物の存在
下に発生したTxB₂の量を対照％として表わし、
投与応答曲線を作つて、50％抑止を生じる化合物
の濃度を決定した。種々の被験化合物について得
られたIC₅₀として知られるこれらの測定値を次の
表３に示す。 表３ 被験化合物 活性 （例番号） （IC₅₀×10⁶M） １ 12 ２ 11 ４ 23 15 14 20 ４ 24 12 28 10 30 20 34 13 35 22 培養した大動脈内皮細胞におけるプロスタサイ
クリン生産 ａ 細胞培養（cell culture） 子牛の大動脈弓組織を屠殺場から入手し、氷に
入れて実験室に運んだ。動脈内皮細胞か洗浄（リ
ン酸塩緩衝塩類溶液）した大動脈弓組織から、殺
して２時間以内に動脈内膜をおだやかに削り取る
ことにより得た。細胞懸濁液を遠心分離により洗
浄し、再懸濁し、次にRoswell Park Memorial
Institute（RPMI）1640培地〔Moore，G.E.，J.
A.M.A.，（1967），199，519〕、1640培地＋20％胎
児牛血清（FCS）＋抗生物質中で増殖させた〔１
〜２回分裂（doubling）〕。細胞を次にトリプシン
処理し、稀釈を制限することによりクローン化し
（cloned）、選択されたコロニイを融合
（confluence）するまで成長させ（３〜４継代）、
液体窒素中で保存した。必要な場合に、この細胞
の１部分を取り出し、再刺戟し、次いでRPMI培
地＋10％FCS＋抗生物質中で増殖させた（６〜15
継代）。トリプシン処理時点で、各継代からの代
表的細胞を多数の凹部を有する板に移し（１×
10⁵細胞／１凹部）次に３日間インキユベートし
た（最終値：3.5×10⁵細胞／１凹部）。 板の各凹部の培地は血清および抗生物質を含有
しないRPMI1640に代え、時間ゼロ試料（100μl）
を採取した。薬物または媒質を次に要求に応じて
加え、37℃でおだやかに振りまぜながら60分間イ
ンキユベートした後に各凹部からさらに試料
（800μl）を採取した。この期間にわたるプロスタ
サイクリン生産および培地中への放出を６−ケト
PGF，α，PGI²の安定な代謝産物についてRIA
技法を用いて評価した（New England
Nuclear6−ケトPGF₁αRIAキツト、カタログNo.
NEK008）。 ｂ ６−ケトPGF₁αの分析 簡単に言えば、次の100μlを50mMリン酸塩緩
衝液液＋0.1％ゼラチン＋0.01％チメロサル
（pH6.8）中で一緒に４℃で16時間インキユベー
トした：６−ケトPGF₁α（インキユベーシヨン培
地エキスまたは標準液10〜1000pg／0.1ml）、
〔³H〕−６−ケトPGF₁α（約15000dpm）、抗−６−
ケトPGF₁α抗血清。遊離の塩基およびタンパク
質結合した〔³H〕−６−ケトPGF₁αを活性炭上に
吸着させ、次に遠心分離することにより分離し
た。上澄液850μlを水性シンチレーシヨン液に加
え、存在する放射能を液体シンチレーシヨン計数
器で測定した。添加６−ケトPGF₁αの非存在下
における〔³H〕−６−ケトPGF₁αの結合性は約40
％であつた。試料中の正確に検出される６−ケト
PGF₁αの最少量は100pg／mlであつた。その他の
プロスタグランジンとの交叉反応性はPGE₂（２
％）およびPGF₂α（2.7％）を除いて、0.3％より
少なかつた。 例１の化合物について得られたデータを例とし
て表４に示す。

【表】 結 論 表４は血小板トロンボキサン合成を抑止する濃
度より実質的に過剰のインビトロ濃度で、例１の
化合物は１時間のインキユベーシヨン時間にわた
り培養された子牛大動脈内皮細胞における基礎
PGI₂に対し有意の作用を有しないことを示して
いる。 インビトロにおける血小板凝集の抑止 上記試験に加えて、クエン酸処理したprp（上
記したとおりに製造する）における各種の凝血剤
の血小板凝集をPayton Dual Channel
Aggregometerで濁度測定により測定した（G.V.
R.Born，Nature（1962）、194，927に記載の方
法）。 この方法で試験された本発明の化合物はヒト
prpのコラーゲンおよびアラキドン酸誘発凝集の
両方を投与量に関連する様相で有効に抑止した。
すなわち、例として、例１および例20の化合物は
この点で、アスピリン、ジピリダモールまたはス
ルフインピラゾンよりも明白により活性であつた
（表５）。

【表】 インビトロ モデル 隔離した出血性雄ラツトは、その前に断食させ
たりまたは取り扱うことなく、入手した後に24時
間〜６ヶ月のいずれかの時点で利用できる。この
分析法は１日の時間もしくは１年の四季に無関係
に一定の結果が与えられることが証明されてい
る。試験〔R.N.Saunders，T.S.Burns，M.R.
SeljerおよびE.R.Waskawic，Lab.Animal Sci.，
（1977）、27，757〜761に記載の方法）はプロピレ
ングリコール400に溶解または懸濁した被験化合
物を20mg／Kgで４匹の隔離した出血性雄ラツトに
経口投与することよりなる（必要ならば化合物40
mgを投与）。投与の時点から３時間して、ラツト
をエーテル麻酔し、腹腔を露出し、血液１mlを大
静脈から２本のシリンジの各々に採取する。第１
のシリンジは緩衝されたクエン酸塩／ホルマリン
溶液４mlを含有し、第２のシリンジは緩衝された
クエン酸塩だけを４ml含有する。これらのシリン
ジをさかさにして、室温で15分間保持し、内容物
を14分間、170Gで遠心分離する。この非稀釈溶
液について、430×相−コントラスト顕微鏡下に
血球計算器により血小板数を測定する。第１のシ
リンジの血小板数を第２のシリンジの血小板数で
割り算することにより、血小板凝集比率を得る。
1.0の比率は血小板凝集が存在しないことを示し、
他方1.0以下の比率は生起した血小板凝集の存在
および形成度を示す。0.85またはそれより大きい
凝集比率が見られた場合に、この化合物はＰ＜
0.05レベルで活性であると考える（添付した統計
学的分析を参照できる）。非処理の隔離した出血
性ラツトは0.76±0.02の凝集比率を有し、他方同
じ年令、性、種および供給源からの未使用のラツ
トは0.94±0.02の比率を有する。スクリーニング
投与量で活性であることが見出された化合物をよ
り少ない投与量でさらに評価して、この凝集比率
が未使用ラツトの比率に半分だけ戻る投与量また
はED₅₀値を得る。

【表】

【表】

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 〔式中ArおよびAr¹は同一または異なつていて
   もよく、各々がハロゲン、低級アルキル、低級ア
   ルコキシ、アルキレンジオキシ、アラルコキシ、
   アリールオキシ、トリハロメチル、カルボキシ、
   アルコキシカルボニル、シアノまたは低級アルキ
   ルアミノから選ばれる置換基の１個またはそれ以
   上で置換されていてもよい芳香族基を表す、但し
   基ArおよびAr¹の１方は少なくとも１個のアルコ
   キシまたはアルキレンジオキシ置換基を有するも
   のである； Alk¹およびAlk²は同一または異なつていても
   よく、各々が１個またはそれ以上の低級アルキル
   により置換されていてもよい、１〜３個の炭素原
   子を有するアルキレン基を表す；そして ＸおよびＹは同一または異なつていてもよく、
   酸素、窒素または硫黄を表す； そしてイミダゾール環は１個またはそれ以上の
   低級アルキル置換基により置換されていてもよ
   い〕で示される化合物およびその酸付加塩。 ２ アルコキシ基が１〜６個の炭素原子を含有す
   る特許請求の範囲第１項の化合物。 ３ アルコキシ基が１〜４個の炭素原子を含有す
   る特許請求の範囲第２項の化合物。 ４ アルコキシ基がメトキシおよび（または）エ
   トキシである特許請求の範囲第１項の化合物。 ５ アルキレンジオキシ基がそのアルキレン鎖中
   に１〜３個の炭素原子を有する特許請求の範囲第
   １項〜第４項のいずれか１つに記載の化合物。 ６ アルキレンジオキシ基がメチレンジオキシ基
   である特許請求の範囲第５項の化合物。 ７ アルコキシカルボニル置換基がメトキシカル
   ボニルまたはエトキシカルボニルである特許請求
   の範囲第１項〜第６項のいずれか１つに記載の化
   合物。 ８ アリールオキシ置換基が存在する場合に、こ
   の置換基がフエノキシである特許請求の範囲第１
   項〜第７項のいずれか１つに記載の化合物。 ９ アラルコキシ置換基が存在する場合に、この
   置換基がベンジルオキシである特許請求の範囲第
   １項〜第７項のいずれか１つに記載の化合物。 １０ ArおよびAr¹がフエニル、ナフチル、ピリ
   ジル、フラニルまたはチエニル（これらの基は特
   許請求の範囲第１項〜第９項のいずれかに記載し
   たように置換されていてもよい）から選ばれる基
   を表す特許請求の範囲第１項〜第９項のいずれか
   １つに記載の化合物。 １１ Arおよび（または）Ar¹が場合により１個
   またはそれ以上の次の置換基、すなわち低級アル
   コキシ、メチレンジオキシ、カルボキシおよび低
   級アルコキシカルボニルで置換されていてもよい
   フエニル、フラニル、チエニルまたはピリジルを
   表す特許請求の範囲第１項の化合物。 １２ １−〔２−〔（４−メトキシフエニル）メト
   キシ〕−３−〔（４−メトキシフエノール）メトキ
   シプロピル〕−1H−イミダゾールである特許請求
   の範囲第１項の化合物。 １３ １−〔２−〔（４−メトキシフエニル）メト
   キシ〕−３−〔（３，４−メチレンジオキシフエニ
   ル）メトキシプロピル〕−1H−イミダゾールであ
   る特許請求の範囲第１項の化合物。 １４ ４−〔〔〔１−（1H−イミダゾール−１−イ
   ル）−２−（４−メトキシフエニル）メトキシ〕エ
   トキシ〕メチル〕安息香酸エチルエステルである
   特許請求の範囲第１項の化合物。 １５ ４−〔〔〔１−（1H−イミダゾール−１−イ
   ル）−２−（４−メトキシフエニル）メトキシ〕エ
   トキシ〕メチル〕安息香酸である特許請求の範囲
   第１項の化合物。