JPH0369352B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は２−アゼチジノン（ベーターラクタ
ム）環を組み込んだ一連の抗菌剤に関する。化学
的に本発明の抗菌剤は６−アルフア−１−ヒドロ
キシエチル−２−置換−２−ペネム−３−カルボ
ン酸化合物として同定されている。 従来の技術 ２−置換−２−ペネム−３−カルボン酸化合物
のあるものは以前発表されているが、適切な抗菌
性治療特性を有する新しい化合物への継続的な要
求がある。 発明が解決しようとする問題点 本発明は式 の化合物またはR₁が水素のときのその医薬とし
て適当な塩 （式中Ｒは【式】であり、Ａはカ ルボニル、メチレンまたはチオカルボニルであ
り、Ｂは炭素数２〜５のアルキレンであり、alk
は炭素数１〜６のアルキレンであり、R₁は水素
または生体内で加水分解されうるエステルを形成
する基、ｎは０または１である） を企図している。 問題を解決するための手段 本発明の範囲に含まれるものは式 の化合物またはR₁が水素のときのその医薬とし
て適当な塩 （式中ＲおよびR₁は式の化合物のために上で
定義されたものである） である。 式またはの好適な化合物はR₁が水素、Ｂ
がエチレン、Ａがカルボニル、ｎが１、alkがメ
チレンで、特にＲが１，３−ジオキサシクロペン
ト−４−イルメチルまたは１，３−ジオキサシク
ロペント−２−イルメチルである化合物を含む。 またR₁が水素、Ｂがエチレン、Ａがカルボニ
ル、ｎが１、alkがメチレンであり、特にＲが２
−オキソ−１，３−ジオキサシクロペント−４−
イルメチルである式またはの化合物も好適で
ある。 更にR₁が水素、Ｂがプロピレン、Ａがメチレ
ン、ｎが０で、特にＲが１，３−ジオキサシクロ
ヘキス−５−イルである式またはの化合物も
好適である。 加えて、R₁が水素、Ｂがプロピレン、Ａがカ
ルボニル、ｎが０で、特にＲが２−オキソ−１，
３−ジオキサシクロヘキス−５−イルである式
またはの化合物も好適である。 更に本発明に含まれるものは式またはの化
合物および医薬として適当な希釈剤または担体か
らなる医薬用組成物および抗菌的有効量の式ま
たはの化合物の投与による哺乳動物における細
菌感染の治療方法である。 式およびの化合物は抗菌剤として有効であ
り、式 の二環骨格の誘導体である。 本明細書中、式の骨格は“２−ペネム”とい
う名称に同定され、環状原子は図示したように番
号をつける。６位の環状炭素に付いた炭素原子は
８位となる。また、本明細書、略語“PNB”が
ｐ−ニトロベンジル基に用いられる。 ブリツジヘツドの５位の炭素上の水素と式の
化合物の６位の炭素上の水素との関係はシスまた
はトランスがありうる。本発明はそれらの混合物
と同様に両異性体をも含む。トランス異性体が概
して医薬的適用に用いられ、シス異性体は容易に
トランス異性体に変わる可能性がある。 一般的に、５位の炭素はプリローグ−インゴー
ルド（Prelog−Ingold）のR.S立体化学命名法を
用いてＲで示される絶対立体化学を有し、本出願
に使用される。例えば、Ｒが１，３−ジオキサシ
クロヘキス−５−イルで、R₁が水素である式
の化合物は（5R，6S）−６−〔（Ｒ）−１−ヒドロ
キシエチル〕−２−（１，３−ジオキサシクロヘキ
ス−５−イル）チオ−３−カルボキシル−２−ペ
ネムと命名される。 考えられるように、新化合物の種々の光学活性
異性体が可能である。本発明はそれらの混合物と
同様にその光学活性異性体を含む。 本発明は一般式Ｐ−Ｓ−の基により２位に置換
されたペネムに関する。 本発明は３−カルボキシル基を生体内で加水分
解される非毒性エステル形成残基でエステル化し
たペネムを含む。これらのエステルは哺乳動物の
血液または組織中で速かに分解して相当するペネ
ム−３−カルボン酸を放出する。このような速か
に加水分解できるエステル形成残基の典型的な例
としては炭素数３〜８のアルカノイルオキシメチ
ル、炭素数４〜９の１−（アルカノイルオキシ）
エチル、炭素数５〜10の１−メチル−１−（アル
カノイルオキシ）エチル、炭素数３〜６のアルコ
キシカルボニルオキシメチル、炭素数４〜７の１
−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、炭素
数５〜８の１−メチル−１−（アルコキシカルボ
ニルオキシ）エチル、炭素数３〜９のＮ−（アル
コキシカルボニル）アミノエチル、炭素数４〜10
の１−（Ｎ−〔アルコキシカルボニル〕アミノ）エ
チル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニ
ル、ガンマ−ブチロラクトン−４−イル、炭素数
４〜12のカルボキシアルキルカルボニルオキシメ
チルまたは５−メチル−２−オキソ−１，３−ジ
オキソレン−４−イルメチルが挙げられる。 R₁が生体内で加水分解されるエステル基であ
る式またはの化合物を製造するため、式ま
たはの酸（R₁が水素）を塩基と反応させ相当
する陰イオンを形成する。適当な陽イオンとして
はナトリウム、カリウム、カルシウム、テトラ−
アルキルアンモニウムおよびその類似物が挙げら
れる。蔭イオンはまたはの水溶液、例えばテ
トラヒドロフランおよび重炭酸ナトリウムまたは
テトラブチルアンモニウムヒドロキシドの水溶液
を凍結することによつても製造できる。 生じたまたはの陰イオンをアセトンまたは
ジメチルホルムアミドのような反応不活性溶媒
中、約20から50℃（25℃が好適である）でR₁の
相当する塩化物または臭化物と反応させる。 式の化合物を機構Ａ〜Ｃに従つて合成するこ
とができる。 機構Ａに示すように、式の化合物は吉口らの
手順、Chem.Pharm.Bull.，29，2899〜2909
（1981）に従つて式の既知ジブロモペナムより
製造しうる。ジブロモペナム（）をテトラヒド
ロフラン、ジエチルエーテルまたはトルエン（テ
トラヒドロフランが好適）のような反応不活性溶
媒媒中、約−90と−40℃の間の温度（約−78℃が
好適）でもｔ−ブチルマグネシウムクロリドと交
換反応を行なう。他の有機金属試薬も使用でき
る。生じた反応混合物を適当なアルデヒド、例え
ば１−ヒドロキシエチル誘導体にはアセチルアル
デヒド、で処理する。アルデヒドは約−80と−60
℃の間の温度（アセトアルデヒドでは約−78℃が
好適）で添加する。 生じたブロモヒドロキシペナムを水素添加す
ると６−ブロモ置換基がはずれる。適当な水素添
加触媒はパラジウムのような貴金属触媒である。
反応をメタノール−水（１：１）またはテトラヒ
ドロフラン−水（１：１）のような水性媒媒中
（メタノール−水（１：１）が好適）、約１〜４気
圧（４気圧が好適）で約０と30℃の間の温度（約
25℃が好適）で行なう。 生じた式のアルコールを式 （式中、各R₉は炭素数１〜６のアルキル、Ｑは
クロロ、ブロモまたはヨウドである） のトリアルキルハロシランで保護することができ
る。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような極性
非水性溶媒中、イミダゾールのようなアミンプロ
トン受容体の存在下、約５と40℃の間の温度（約
25℃が好適）でジメチル−ｔ−ブチルクロロシラ
ンは式に示すようなトリアルキルシリル水酸保
護基を形成する。 を酢酸中約90℃の温度で酢酸第二水銀で処理
するとオレフインが生じる。 目的のアゼチジノンを得るため、オレフイン
をジクロロメタンのような反応不活性溶媒中、
約−80と−40℃の間の温度（約−78℃が好適）で
オゾン処理する。反応生成物をメタノールような
アルカノールで処理するとアゼチジンが生じ
る。 機構Ｂに示すように、式の化合物を式
M⁺R₁₀−Ｓ−Ｃ（Ｓ）−S^-（式中R₁₀は炭素数１〜
４のアルキル（エチルが好適）、Ｍはナトリウム
またはカリウム）のトリチオカルボナート塩で処
理すると式の化合物が得られる。このから
への変換は反応不活性な有機溶媒、水またはそれ
らの混合物（水とジクロロメタンの混合物が好
適）中約０〜35℃の温度範囲（約25℃が好適）で
行なう。 式の化合物をエチルジイソプロピルアミンの
ような各アルキルが炭素数１〜４を有する３級ア
ルキルアミンの存在下ｐ−ニトロベンジルクロロ
オキザラートと縮合させると式XIの化合物が得ら
れる。この縮合反応は反応不活性溶媒（ジクロロ
メタンが好適）中、約５〜25℃の温度範囲（約10
℃が好適）で行なう。 生じた式XIの化合物をトリクロロメタンのよう
な反応不活性溶媒中、約40〜80℃の温度範囲（約
60℃が好適）でトリエチルホスフインのような炭
素数１〜４のアルキルを有するトリアルキルホス
フインを用いて環化すると式XIIのペネムが得られ
る。 化合物XIIのチオ基をジクロロメタンのような反
応不活性溶媒中、約−10〜−30℃の温度範囲（−
20℃が好適）でｍ−クロロ過安息香酸のような酸
化剤で酸化すると相当するスルホキシドが生
じる。 スルホキシドをエタノールまたはアセトニ
トリルのような極性有機溶媒中、約−50〜−10℃
の温度範囲（約−35℃が好適）で、スルホキシド
と反応するメルカプチドのナトリウムまたは
カリウム塩を用いて式Ｒ−S^-のメルカプチドと
置換する。 出発原料の式Ｒ−SHのメルカプタンまたは式
Ｒ−Ｓ−Ｃ（Ｏ）CH₃のチオアセタートは多数の
有用なＲが知られており、既知でない物質は技術
的に既知の類似の方法で合成される。総説として
はJ.L.Wavdellによる「チオールの合成
（Preparation of Thiols）」のチオール基の化学
（The Chemistry of the Thiol Group）、S.
Patai編、John Wiley ＆ Sons，London，
1974年、第４章を参照せよ。またアルコールおよ
び適当なチオール酸の存在下、トリフエニルホス
フインおよびジアルキルアゾジカルボキシラート
を用いてアルコールをチオールおよびチオールエ
ステルへ変換するにはVolanteによる
Tetrahedron Letters，22，3119〜3122（1981）
を参照せよ。 式の化合物では、酸保護基（PNB）の除
法のための水添分解に先だつてトリアルキルシリ
ル基を除去することが好ましい。トリアルキルシ
リル基をテトラヒドロフランのようなエーテル性
溶媒中、約15〜40℃の温度範囲（約25℃が好適）
でテトラアルキルアンモニウムフルオリドで除去
する。 式の化合物の式の化合物への変換は通常
水添分解反応を用いて達成され、この型の変換用
の通常の仕方で行なわれる。すなわち、式の
化合物の溶液をパラジウム／炭酸カルシウムまた
はパラジウム／セライト（珪藻上）触媒のような
貴金属水素化分解触媒の存在下、水素または窒素
またはアルゴンのような不活性希釈剤と混合した
水素の雰囲気下撹拌または震盪する。この水添分
解に都合の良い溶媒はメタノールのような低級ア
ルカノール、テトラヒドロフランおよびジオキサ
ンのようなエーテル、酢酸エチルおよび酢酸ブチ
ルのような低分子量のエステル、水およびそれら
溶媒の混合物である。しかしながら通常、出発物
質が約７〜８のPHで水性テトラヒドロフランのよ
うな水性エーテルに溶ける条件が選択される。水
添分解は通常室温で、約0.5〜５Kg／cm²の圧力で
行なう。触媒は通常出発物質の重量に対して10％
量から等量が用いられるが、より多量に用いるこ
ともできる。反応は式の化合物を過で簡便に
回収し、溶媒を真空下除去するのに通常約１時間
要する。パラジウム／炭酸カルシウムを触媒とし
て使用する場合には生成物はカルシウム塩として
単離され、パラジウム／セライトを使用する場合
には生成物はナトリウム塩として単離される。 式またはの化合物はベーターラクタム化合
物のための通常の方法で精製される。例えば、式
の化合物はセフアデツクスのゲル過または再
結晶により精製される。 別の合成手順を機構Ｃに示す。式のアゼチジ
ンをの製造で既に記述した手順を用いて、式
M⁺R−Ｓ−Ｃ（Ｓ）−S^-（式中Ｍはナトリウムまた
はカリウムのような金属）のトリチオカルボナー
トと反応させる。 生じたトリチオカルボナートＡをベンゼ
ン、トルエンまたはジメチルホルムアミドのよう
な非水性溶媒（ベンゼンが好適）中、約25〜110
℃の温度範囲（約80℃が好適）でｐ−ニトロベン
ジロキシカルボニル）（ジヒドロキシ）メタンで
処理すると式のアルコールが生じる。 相当するクロリドはジクロロメタンのよう
なな反応不活性有機溶媒中、２，６−ルチジンの
ような酸受容体として作用する立体障害を受けた
アミンの存在下、約−５〜75℃の温度範囲（０℃
が好適）でアルコールを塩化チオニルと処理
することにより製造される。 クロリドをテトラヒドロフランのような反
応不活性溶媒中、２，６−ルチジンのような３級
アミンの存在下、約25℃の温度でトリフエニルホ
スフインのようなトリアリルホスフインと反応さ
せると式の化合物が得られ、これはトルエン
のような芳香族溶媒中で還流すると環化を起こ
し、式のペネムを生じる。 式M⁺R−Ｓ−（Ｃ＝Ｓ）−S^-のトリチオカルボ
ナート塩は式Ｒ−SHの適当なメルカプタンから、
または式RS（CO）CH₃のチオアセタートをアル
カリ性金属アルコキシドと処理し次いで二硫化炭
素と処理することにより製造される。 吉田らの既述した手順を用いると、ペネムの６
位炭素および６位炭素に付いたヒドロキシエチル
基の立体化学は式に示したものである。機構Ｂ
またはＣを用いて閉環した生成物の主要な立体化
学はペネム環の５位の水素が６位炭素上の水素と
トランスであり、アルフア配置であることであ
る。または立体化学を5R，6S；６−（Ｒ）−１−
ヒドロキシエチル書くことができる。 式またはの化合物は酸性であり、塩基性物
質とは塩を形成する。この塩は本発明の範囲に含
まれると考えられる。これらの塩は適当な水性、
非水性または部分的水性媒体中、通常は化学量論
的比率で酸性および塩基性成分を接触させるよう
な標準的操作で製造される。次いでそれら塩を
過、非溶媒による沈降および過、溶媒の留去あ
るいは水溶液の場合には凍結乾燥など適当な方法
で回収する。塩形成に都合よく使用される塩基性
物質は有機的および無機的型式の両方に属してお
り、それらとしては、アルカリ土類金属の水酸化
物、炭酸塩、水素化物およびアルコキシドと同様
にアンモニア、有機アミン、アルカリ金属の水酸
化物、炭酸塩、重炭酸塩、水素化物およびアルコ
キシドが挙げられる。このような塩基の代表的例
としてはｎ−プロピルアミ、ｎ−ブチルアミン、
アニリン、シクロヘキシルアミン、ベンジルアミ
ンおよびオクチルアミンのような１級アミン、ジ
エチルアミン、モルフオリン、ピロリジンおよび
ピペリジンのような２級アミン、トリエチルアミ
ン、Ｎ−エチルピペリジン、Ｎメチルモルフオリ
ンおよび１，５−ジアザビシクロ〔４，３，０〕
ノナ−５−エンのような３級アミン、水酸化ナト
リウム、水酸化カルシウム、水酸化アンモニウム
および水酸化バリウムのような水酸化物、ナトリ
ウムエトキシドおよびカリウムエトキシドのよう
なアルコキシド、水素化カルシウムおよび水素化
ナトリウムのような水素化物、炭酸カリウムおよ
び炭酸ナトリウムのような炭酸塩、重炭酸ナトリ
ウムおよび重炭酸カリウムのような重炭酸塩、お
よび２−エチルヘキサン酸ナトリウムのような長
鎖脂肪酸のアルカリ金属塩が挙げられる。 式またはの化合物の好適な塩はナトリウ
ム、カリウムおよびカルシウム塩である。 式またはの医薬として適当な塩は通常の使
用レベルで重大な不利益な副作用の無い塩であ
り、例えばナトリウム、カリウムまたはカルシウ
ム塩が挙げられる。 作 用 式またはの化合物およびそれらの塩の生体
内での活性は種々の微生物に対する最小阻止濃度
（MIC_S）を測定して示される（mcg／ml）。次の
手順は抗生物質感応試験への国際協力研究
（EriccsonおよびSherrisによるActa
Pathologica et Microbiologia Scandinav，増
刊217号、Ｂ部門、64−68〔1971〕）により推薦さ
れたものであり、接種実施装置として脳、心臓浸
出（BHI）寒天培地を用いる。一晩実施した成
長管を標準接種物質として使用するため100倍に
希釈する（約0.002ml中20000〜10000の細胞を寒
天培地の表面上に置く、20mlBHI寒天培地／
皿）。試験化合物の12個の２倍希釈物を試験薬の
初期濃度200mcg／mlで用いる。37℃で18時間後
培地を判定する時、単一集落は無視する。試験生
物の感受性（MIC）は肉眼で判断する時成長の
完全な阻害を引起こしうる化合物の最低濃度とし
て解釈される。 式またはの化合物およびそれらの医薬とし
て適当な塩は人間を含めた哺乳動物におけるスタ
フイロコカツス アウレウス（Staphylococcus
aureus）の感染力のある菌株による感染のよう
な細菌性感染の制御に適している。 本発明の化合物は経口または非経口、すなわち
筋肉内、皮下、腹膜内または静脈内に、単独また
は医薬として適当な担体と配合して投与される。
活性成分の担体に対する比率は企図した投与量は
もちろん活性成分の化学的性質、溶解性および安
定性に依存する。医薬として適当な担体のペネム
化合物への比率は通常１：10〜４：１の範囲であ
る。経口投与では、本発明の化合物は錠剤、カプ
セル、ひし形錠剤、トローチ、粉末、シロツプ、
エリキシル、水溶液、懸濁液および類似物の形態
で用いられる。錠剤の場合、用いられる担体とし
ては乳糖、クエン酸ナトリウムおよびリン酸塩が
挙げられる。澱粉のような種々の分散物質および
ステアリン酸ナトリウム、ラウリルスルホン酸ナ
トリウムおよびタルクのような潤滑剤が通常錠剤
に使用される。カプセルでの有効な希釈剤は乳糖
および高分子量のポリエチレングリコールであ
る。 水性懸濁液が経口的使用に必要な場合、活性成
分を乳濁および懸濁剤と結合させる。非経口投与
には、活性成分の殺菌溶液を通常製造し、溶液の
PHを適当に調整し緩衝液にする。静脈注射用使用
らは、溶質の全体濃度を等張にする。 処法する医師は投与される人間の患者のための
適用量を決定する。この量は患者の症状の性質お
よび苦しさと同様に個々の患者の年令、体重およ
び反応に従つて変化するものと期待される。式
またはの化合物は通常は１日当り、体重１キロ
グラム当り約10〜200mgの範囲の投与量で経口的
に使用される。これらの範囲を越える投与量を使
用する必要のある場合もある。 実施例 下記の実施例および製造例を更に実例として提
供する。赤外（IR）スペクトルは臭化カリウム
平円盤（KBrデイスク）、ヌジヨールマルまたは
クロロホルム（CHCl₃）、メチレンクロリド
（CH₂Cl₂）またはジメチルスルホキシド
（DMSO）の溶液として測定し、特徴的な吸収帯
はミクロンかまたは波数（cm^-1）で報告する。核
磁気共鳴（NMR）スペクトルは重クロロホルム
（CDCl₃）、重水（D₂O）または重ジメチルスルホ
キシド（DMSO−d₆）の溶液またはそれらの混
合物で測定し、ピークの位置はテトラメチルシラ
ンから低磁場へppmで表わす。ピーク形状には次
の略語を用いる。ｓ，シングレツト；ｄ，ダブレ
ツト；ｔ，トリプレツト；ｑ，クアルテツト；
ｍ，マルチプレツト；ｂ，広い；ｗ，弱い；ｃ，
複雑。略語“ss”および“sss”は特にそのプロ
トンがジアステレオマーの存在のため、それぞれ
２または３本のシングレツトとして出現すること
を示す。実施例および製造例を通して、略語
“PNB”はｐ−ニトロベンジル基を表わす。 実施例 １ （５Ｒ，６Ｓ）−６−〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル〕−２−（１，３−ジオキサシクロヘキス−５−
イル）チオ−２−ペネム−３−カルボン酸ナトリ
ウム 蒸留水（８ml）とテトラヒドロフラン（８ml）
の混合液中の41mgのパラジウム／珪藻土の懸濁液
のPHを0.02M重炭酸ナトリウム水溶液で約7.5に
調整した。テトラヒドロフラン（４ml）と蒸留水
（４ml）の混合液の41mgのｐ−ニトロベンジル
（５Ｒ，６Ｓ）−６〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕
−２−（１，３−ジオキサシクロヘキス−５−イ
ル）チオ−２−ペネム−３−カルボキシラートの
溶液を添加し、生じた混合物を55psiの水素で75
分間水素添加を行ない、更に40mgの10％パラジウ
ム／珪藻土をその反応混合物に添加し、その懸濁
液のPHを0.02M重炭酸ナトリウムで約7.0に調整
した。混合物を55psiの水素で75分間水素添加を
行ない、次いで触媒を過で除去し、液を真空
下濃縮し、テトラヒドロフランを除いた。生じた
水溶液のPHを7.0に調整し、その溶液を20mlの酢
酸エチルで２回抽出した。次いで水層を凍結乾燥
すると無定形固体として30mg（収率96％）の表題
の生成物が得られた。表題化合物の赤外スペクト
ルはヌジヨールマルで5.67ミクロンに吸収を有し
た。 実験手順をくり返すと表題化合物が85％の収率
で得られた。スペクトルデータは次のとおりであ
る。 NMR（重水、250MHz）：1.29〔3H，ｄ，Ｊ＝
6.5Hz〕；3.57〔1H，ｍ〕；3.90〔2H，ｍ〕；3.92
〔1H，dd，Ｊ＝6.0，1.4Hz〕；4.24〔1H，qd，Ｊ＝
6.5，6.0Hz〕；4.29〔2H，ｍ〕；4.86と4.94〔2H，両
方ｄ，J_AB＝6.5Hz〕；および5.68〔1H，ｄ，Ｊ＝1.4
Hz〕ppm。 IR（KBrデイスク）：3040(b)，2966(b)，2846
（Ｗ），1770（Ｓ），1593，1378，1295，1169，
1136，1053，1020および924cm^-1。 UV（水）（括弧内は吸光係数）：254（4470）お
よび320（5240）ナノメーター。 〔α〕_D（水）：＋139.0°。 実施例 ２ 式の化合物を用いて実施例１の手順を行な
い、相当する式の化合物をナトリウム塩として
得た。Ｒおよび赤外スペクトルの特性を表１に示
す。括弧内は手段である。 【表】 製造例 Ａ Ｐ−ニトロベンジル（５Ｒ，６Ｓ）−６−〔（Ｒ）
−１−ヒドロキシエチル〕−２−（１，３−ジオ
キサシクロヘキス−５−イル）チオ−２−ペネ
ム−３−カルボキシラート 無水テトラヒドロフラン（４ml）中、70mg
（0.12ｍmole）のＰ−ニトロベンジル（５Ｒ，６
Ｓ）−６−〔（Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリル
オキシエチル〕−２−（１，３−ジオキサシクロヘ
キス−５−イル）チオ−２−ペネム−３−カルボ
キシラートの溶液へ0.07ml（1.2ミリモル）の酢
酸およびテトラブチルアンモニウムフルオリドの
1Mテトラヒドロフラン溶液0.36ml（0.36ミリモ
ル）を添加した。室素気流下、室温で40時間撹拌
後、酢酸エチルを添加し、生じた溶液を25mlの重
炭酸ナトリウム飽和水溶液、25mlの水および25ml
の塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。次いで
酢酸エチル溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、
真空下濃縮した。粗生成物（70mg）をシリカゲル
（35ｇ）のクロマトグラフにかけ、クロロホルム
−酢酸エチル２：１で溶離すると表題生成物が42
mg（収率82％）得られた。 表題化合物のジクロロメタン溶液の赤外スペク
トルは5.58、5.91および6.58ミクロンに吸収を有
した。表題化合物の重ジメチルスルホキシド溶液
の250MHz NMRスペクトルは1.17（ｄ，3H）；3.54（ｍ，
1H）；3.76〜3.95（ｃ，3H）；4.02（ｍ，1H）；4.2
（ｍ，2H）；4.82（ｑ，2H）；5.25（ｄ，1H）；5.38
（ｑ，2H）；5.78（ｄ，1H）；7.7（ｄ，2H）；およ
び8.25（ｄ，2H）ppmにピークを示した。 実験手順をくり返すと表題化合物が94％の収率
で得られた、mp：214〜215℃（テトラヒドロフ
ランより再結晶）。スペクトルデータは次のとお
りである。 NMR（DMSO−d₆，250MHz）：1.17〔3H，ｄ，
Ｊ＝６Hz〕；3.53〔1H，ｍ〕；3.82〔2H，ｍ〕；3.90
〔1H，dd，Ｊ＝６，１Hz〕；4.01〔1H，ｍ〕；4.02
〔2H，ｍ〕；4.79と4.83〔2H，両方ｄ，J_AB＝６
Hz〕；5.26〔1H，ｄ，Ｊ＝Hz〕；5.31と5.45〔2H，
両方ｄ，J_AB＝14Hz〕；5.78〔1H，ｄ，Ｊ＝１Hz〕；
7.69〔2H，ｄ，Ｊ＝９Hz〕；および8.24〔2H，ｄ，
Ｊ＝９Hz〕ppm。IR（KBrデイスク）：3452，
2965，2851（Ｗ），1776（Ｓ），1693（Ｓ），1609
（Ｗ），1520，1502，1376，1220，1194，1176，
1135，1119，1047および1023cm^-1。 製造例 Ｂ 式の化合物を用いて製造例Ａの手順を行な
い、相当する式の化合物を得た。Ｒ，収率お
よびスペクトル特性（括弧内は溶媒）を表２に示
す。 【表】 製造例 Ｃ Ｐ−ニトロベンジル（５Ｒ，６Ｓ）−６−〔（Ｒ）
−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチ
ル〕−２−（１，３−ジオキサシクロヘキス−５
−イル）チオ−２−ペネム−３−カルボキシラ
ート ナトリウムメトキシド（27mg、0.5ｍmole）を
１，３−ジオキサシクロヘキス−５−イルチオア
セタート（81mg、0.5ｍmole）の窒素気流下−35
℃に冷却された無水エタノール溶液（５ml）に添
加した。45分後、−35℃で300mg（約0.5ｍmole）
の粗製Ｐ−ニトロベンジル（５Ｒ，６Ｓ）−６−
〔（Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエ
チル〕−２−エチルスルフイニル−２−ペネム−
３−カルボキシラートの−50℃に冷却したテトラ
ヒドロフラン溶液（５ml）へ添加した。生じた溶
液を−35℃で60分間撹拌し、次いで0.029ml（0.5
ｍmole）の酢酸を添加し、その溶液を真空下濃
縮する。残渣を50mlの酢酸エチルに溶解し、生じ
た溶液を25mlの重炭酸ナトリウム飽和水溶液、25
mlの水、および25mlの塩化ナトリウム飽和水溶液
の順で洗浄した。酢酸エチル層を無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し真空下濃縮した。粗生成物（360mg）
をシリカゲル（100ｇ）のクロマトグラフにかけ、
クロロホルムで溶離すると粘着性のゴム状物質と
して70mg（収率24％）の表題生成物が得られた。 表題化合物のジクロロメタン溶液の赤外スペク
トルは5.59，5.9および6.57ミクロンに吸収を有し
た。表題化合物の重クロロホルム溶液のNMRス
ペクトルは0.03（ｓ，3H）；0.06（ｓ，3H）；0.8
（ｓ，9H）；1.25（ｄ，3H）；3.4〜3.86（ｃ，4H）；
4.0〜4.5（ｃ，3H）；4.63（ｄ，1H）；4.95（ｄ，
1H）；5.27（ｑ，2H）；5.63（ｄ，1H）；7.56（ｄ，
2H）および8.18（ｄ，2H）ppmにピークを示し
た。 実験手順をくり返すと表題化合物が65％の収率
で得られた、mp：133〜134℃（ジエチルエーテ
ル／石油エーテルより再結晶）。スペクトルデー
タは次のとおりである。NMR（CDCl₃，
250MH₃）：0.04〔3H，ｓ〕；0.07〔3H，ｓ〕；0.83
〔9H，ｓ〕；1.26〔3H，ｄ，Ｊ＝6.3Hz〕；3.5〜3.75
〔3H，ｍ〕；3.75〔1H，dd，Ｊ＝4.0，1.5Hz〕；4.2
〜4.4.〔3H，ｍ〕；4.67と4.97〔2H，両方ｄ，J_AB＝
6.2Hz〕；5.21と5.42〔2H，ｄ，Ｊ＝8.7Hz〕および
8.21〔2H，ｄ，Ｊ＝8.7Hz〕ppm。IR（KBrデイス
ク）：2946，2927，2850，1797（Ｓ），1697（Ｓ），
1610，1512，1374，1345，1320，1230，1189，
1168，1122，1064，1025，982，931，835，801お
よび772cm^-1。 製造例 Ｄ 適当なチオアセタートを用いて製造例Ｃの手順
を行ない、相当する式の化合物を得た。Ｒ、
収率およびスペクトル特性（括弧内は溶媒）を表
３に示す。 【表】 製造例 Ｅ ３−アルフア−ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シエチル−４−エチルチオ（チオカルボニル）
チオ−２−オキソ−アセチジン エタンチオール（8.5ml，0.115mole）を4.18ｇ
（0.104mole）の水酸化ナトリウムの窒素雰囲気
下、０〜５℃に冷却した水溶液（250ml）に添加
した。15分後、7.73ml（0.12mole）の二硫化炭素
を添加し、その混合物を０〜５℃で30分間撹拌し
た。15.0ｇ（0.0522mole）の４−アセトキシ−３
−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル−２−
アゼチジノンのメチレンクロリド溶液（500ml）
を添加し、その混合物を室温で24時間激しく撹拌
した水層を分離し、150mlのメチレンクロリドで
２回抽出した。メチレンクロリド部分を一緒に
し、200mlの水で２回および200mlの塩化ナトリウ
ム飽和水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、真空下濃縮した。粗製表題生成物（18ｇ）
をリンカゲル（500ｇ）のクロマトグラフにかけ、
クロロホルム−酢酸エチル（99：１）で溶離する
と黄色泡末として表題のトリチオカルボナートが
9.1ｇ（収率48％）で得られた。 表題化合物のジクロロメタン溶液の赤外スペク
トルは5.62および9.2ミクロンに吸収を有した。
表題化合物の重クロロホルム溶液のNMRスペク
トルは0.08（ｓ，6H）；0.8（ｓ，9H），1.02〜1.5
（ｍ，6H）；3.0〜3.48（ｍ，3H）；4.12（ｍ，1H）；
5.54（ｄ，1H）；および6.57（ｂ，1H）ppmにピー
クを示した。 製造例 Ｆ １，３−ジオキサシクロヘキス−５−イルｐ−
トルエンスルホナート ｐ−トルエンスルホニルクロリド（3.81ｇ，
0.2mole）を20.8ｇ（0.2mole）のグリセロールホ
ルマール（１，３−ジオキサン−５−オール、67
％と（１，３−ジオキソラン−４−イル）メタノ
ール、33％からなる混合物）の窒素気流下０℃に
冷却したピリジン溶液（200ml）に添加した、反
応混合物を０℃で30分間撹拌し、次いで25℃で20
時間撹拌した。その混合物を500mlの6N塩酸に添
加し、生じた混合物を200mlの酢酸エチルで４回
抽出した。一緒にした酢酸エチル抽出液を200ml
の1N塩酸で２回、200mlの水で２回、および200
mlの塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥し、真空下濃縮すると油状物
質が得られた。その粗生成物を500mlのジイソプ
ロピルエーテルに溶解し、目的の１，３−ジオキ
サシクロヘキス−５−イルトシラートを結晶化し
た。過により17.4ｇの白色結晶としてトシラー
トが得られた、mp91〜92℃。母液より更に4.3ｇ
の結晶性トシラートが得られた（全収率42％）。
表題化合物の重クロロホルム溶液のNMRスペク
トルは2.45（ｓ，3H）；3.54〜4.13（ｃ，4H）；4.26
〜4.6（ｍ，1H）；4.75（ｓ，2H）；7.3（ｄ，2H）；
および7.8（ｄ，2H）ppmにピークを示した。 製造例 Ｇ １，３−ジオキサシクロペント−４−イルメチ
ルｐ−トルエンスルホナート ｐ−トルエンスルホニルクロリド（76.2ｇ，
0.4モル）を104.1ｇ（1mole）のグリセロールホ
スマール（１，３−ジオキサシクロヘキサ−５−
オール、67％と（１，３−ジオキサシクロペンタ
−４−イル）メタノール、33％からなる混合物）
の窒素気流下０℃に冷却したピリジン溶液（1000
ml）に添加した。０℃で20時間放置後、反応混合
物を室温まで暖め、1500mlの6N塩酸に添加する。
生じた混合物を500mlの酢酸エチルで４回抽出し、
500mlの6N塩酸で２回、500mlの水で２回および
500mlの塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下濃縮した。油
状生成物（78.4ｇ）は１，３−ジオキサシクロペ
ント−４−イルメチルトシラートと１，３−ジオ
キサシクロヘヘキス−５−イルトシラートの約
２：１の混合物からなり、精製せずに次の工程
（製造例Ｉ）に使用した。 製造例 Ｈ １，３−ジオキサシクロヘキス−５−イルチオ
アセタート 280ｇ（0.108mole）の１，３−ジオキサシク
ロヘキス−５−イルｐ−トラシートおよび24.6ｇ
（0.216mole）のカリウムチオアセタートのジメ
チルホルムアミド溶液（500ml）を窒素気流下80
℃に20時間加熱した。次いで反応混合物を室温に
冷却し、1000mlの水で希釈した。生じた混合物を
300mlの酢酸エチルで６回抽出した。一緒にした
酢酸エチル抽出液を500mlの水で４回および500ml
の塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥し、真空下濃縮すると油状物質
が得られた。生成物を蒸留すると6.25ｇ（収率36
％）の表題のチオアセタートが得られた、bp70
℃（0.4mm）。 表題化合物の重クロロホルム溶液のNMRスペ
クトルは2.34（ｓ，3H）；3.4〜4.36（ｃ，5H）；お
よび4.8（ｑ，2H）ppmにピークを示した。 実験操作をくり返すと表題化合物が49％の収率
で得られた、bp85〜89℃（0.7mm）。NMR
（CDCl₃，250MHz）：2.34（3H，ｓ）；3.7〜3.85
（3H，ｍ）；4.05〜4.2（2H，ｍ）；4.79（1H，ｄ，
J_gen＝6.2Hz）；および4.89（1H，ｄ，J_gen＝6.2Hz）
ppm。 製造例 Ｉ （１，３−ジオキサシクロペント−４−イル）
メチルチオアセタート 78ｇ（0.3mole）の１，３−ジオキサシクロペ
ント−４−イルトシラート（製造例Ｇ由来）およ
び27.4ｇ（0.24mole）のカリウムチオアセタート
の混合物のアセトン溶液（1500ml）を窒素気流下
一晩還流した。次いで反応混合物を真空下濃縮
し、残渣を500mlの酢酸エチルおよび500mlの水の
混合液に溶解した。水層を500mlの酢酸エチルで
抽出し、一緒にした酢酸エチル抽出液を500mlの
水で２回および500mlの塩化ナトリウム飽和水溶
液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空
下濃縮した。油中に固体が懸濁した残渣を過
し、液を減圧蒸留すると20.8ｇ（54％）の１，
３−ジオキサシクロペント−４−イルメチルトシ
ラートが得られた、bp65〜70℃（0.2mm）。 固体生成物をエーテルで洗浄すると18.4ｇの
１，３−ジオキサシクロヘキス−５−イルトシラ
ートが得られた。 表題化合物の重クロロホルム溶液のNMRスペ
クトルは2.37（ｓ，3H）；3.1（ｄ，2H）；3.4〜4.4
（ｃ，3H）；4.86（ｓ，1H）；および5.02（ｓ，1H）
ppmにピークを示した。 製造例 Ｊ （１，３−ジオキサシクロペント−２−イル）
メチルチオアセタート 5.0ｇ（0.03mole）の２−ブロモメチル−１，
３−ジオキサシクロペンタンおよび5.13ｇ
（0.045mole）のカリウムチオアセタートの混合
物のアセトン溶液（60ml）を窒素気流下一晩還流
した。その混合物を過し、液を真空下濃縮し
た。残渣を100mlの酢酸エチルと60mlの水の間に
分配し、水層を50mlの酢酸エチルで抽出し、酢酸
エチル部分を一緒にして50mlの水および50mlの塩
化ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。その酢酸エ
チル溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下
濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフに
かけ、メチレンクロリドで溶離すると油状物質と
して4.0ｇの目的でチオアセタートが得られた。 表題化合物の重クロロホルム溶液のNMRスペ
クトルは2.36（ｓ，3H）；3.16（ｄ，2H）；3.94
（ｃ，4H）；および5.0（ｔ，1H）ppmにピークを
示した。 製造例 Ｋ ２−オキソ−１，３−ジオキサシクロペント−
４−イルメチルチオアセタート ジイソプロピルアゾジカルボキシラート（3.9
ml，0.02mole）を5.2ｇ（0.02mole）トリフエニ
ルホスフインの窒素気流下、０℃に冷却した無水
テトラヒドロフラン（50ml）に添加した。その溶
液を０℃で30分間撹拌する間に沈殿が生じた。こ
の混合物へ1.18ｇ（0.01mole）のグリセリンカル
ボナートおよび1.04ml（0.02mole）のチオ酢酸の
無水テトラヒドロフラン溶液（20ml）を０℃で滴
加した。混合物を０℃で１時間、次いで室温で
2.5時間撹拌し、真空下濃縮し、残渣を70mlの酢
酸エチルと70mlの水の間に分配した。酢酸エチル
層を50mlの重炭酸ナトリウム飽和水溶液で２回、
50mlの水および50mlの塩化ナトリウム飽和水溶液
で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下
濃縮した。その残渣をシリカゲルのクロマトグラ
フにかけ、メチレンクロリドで溶離すると不純物
の混つた物質が600mg得られた。その、不純物の
混つた生成物を更に精製するためにシリカゲルの
クロマトグラフにかけ、ヘキサン／酢酸エチル
（３：１）で溶離すると目的のチオアセタートが
油状物質として220mg（収率13％）得られた。 表題化合物の重クロロホルム溶液のNMRスペ
クトルは2.4（ｓ，3H）；3.25（ｄ，2H）；および
3.94〜5.07（ｃ，3H）ppmにピークを示した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 （式中Ｒは【式】であり、 Ａはカルボニル、チオカルボニルまたはメチレ
   ンであり、Ｂは炭素数２〜５のアルキレン、alk
   は炭素数１〜６のアルキレン、R₁は水素または
   生体内で加水分解されうるエステルを形成する
   基、ｎは０または１である）の化合物またはR₁
   が水素のときのその医薬として適当な塩。 ２ R₁が水素、Ｂがエチレン、Ａがメチレン、
   ｎが１、alkがメチレンである特許請求の範囲第
   １項記載の化合物。 ３ Ｒが１，３−ジオキサシクロペント−４−イ
   ルメチルまたは１，３−ジオキサシクロペント−
   ２−イルメチルである特許請求の範囲第２項記載
   の化合物。 ４ R₁が水素、Ａがカルボニル、ｎが１、alkが
   メチレンである特許請求の範囲第１項の化合物。 ５ Ｒが２−オキソ−１，３−ジオキサシクロペ
   ント−４−イルメチルである特許請求の範囲第４
   項記載の化合物。 ６ R₁が水素、Ｂがプロピレン、Ａがメチレン
   またはカルボニル、ｎが０である特許請求の範囲
   第１項の化合物。 ７ Ｒが１，３−ジオキサシクロヘキス−５−イ
   ルまたは２−オキソ−１，３−ジオキサシクロヘ
   キス−５−イルである特許請求の範囲第６項記載
   の化合物。 ８ 式 の化合物またはR₁が水素のときのその医薬とし
   て適当な塩 （式中Ｒは【式】であり、 Ａはカルボニル、チオカルボニルまたはメチレ
   ン、Ｂは炭素数２〜５のアルキレン、alkは炭素
   数１〜６のアルキレン、R₁は水素または生体内
   で加水分解されうるエステルを形成する基、ｎは
   ０または１である）である特許請求の範囲第１項
   記載の化合物。 ９ R₁が水素、Ｒが１，３−ジオキサシクロペ
   ント−４−イルメチル、１，３−ジオキサシクロ
   ペント−２−イルメチル、２−オキソ−１，３−
   ジオキサシクロペント−４−イルメチル、１，３
   −ジオキサシクロヘキス−５−イルまたは２−オ
   キソ−１，３−ジオキサシクロヘキス−５−イル
   である特許請求の範囲第８項記載の化合物。 １０ 下記式の化合物またはR₁が水素のときの
   その医薬として適当な塩および医薬として適当な
   希釈剤または担体からなる抗菌組成物。 （式中Ｒは【式】であり、 Ａはカルボニル、チオカルボニルまたはメチレ
   ンであり、Ｂは炭素数２〜５のアルキレン、alk
   は炭素数１〜６のアルキレン、R₁は水素または
   生体内で加水分解されうるエステルを形成する
   基、ｎは０または１である）