JPH0370698B2 - - Google Patents
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- JPH0370698B2 JPH0370698B2 JP4118483A JP4118483A JPH0370698B2 JP H0370698 B2 JPH0370698 B2 JP H0370698B2 JP 4118483 A JP4118483 A JP 4118483A JP 4118483 A JP4118483 A JP 4118483A JP H0370698 B2 JPH0370698 B2 JP H0370698B2
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- Japan
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- group
- compound
- acid
- phenylcarbamoyl
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- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
本発明は新規なスルホニウム化合物に関する。
本発明のスルホニウム化合物は、下記一般式
（）で表わされる。 （式中R1及びR2は同一又は相異なつて低級アル
キル基を、R3は水素原子、水酸基、低級アルコ
キシ基、低級アシルオキシ基、カルボキシエチル
カルボニルオキシ基、ベンゾイルオキシ基、アル
コキシカルボニルオキシ基又はフエノキシカルボ
ニルオキシ基を、R4は水素原子、水酸基、低級
アルコキシ基、シクロアルキルオキシ基、フエノ
キシ基、低級アシルオキシ基又はベンゾイルオキ
シ基を、ｎは１〜３の整数を、またＹは酸残基を
それぞれ示す。） 上記一般式（）中、R1及びR2で表わされる
低級アルキル基としては炭素数１〜６のアルキル
基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチ
ル、ヘキシル基等を例示できる。 一般式（）中、R3及びR4で表わされる低級
アルコキシ基としては炭素数１〜６のアルコキシ
基、例えばメトキシ、エトキシ、プロピルオキ
シ、イソプロピルオキシ、ブトキシ、ヘキシロキ
シ基等を、またR3及びR4で表わされる低級アシ
ルオキシ基としては炭素数２〜６のアシルオキシ
基、例えばアセチルオキシ、プロピオニルオキ
シ、ブチリルオキシ、ピバロイルオキシ、カブロ
イルオキシ基等を、R3で表わされるアルコキシ
カルボニルオキシ基としては炭素数２〜５のアル
コキシカルボニルオキシ基、例えばメトキシカル
ボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロ
ピルオキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニ
ルオキシ基、イソブトキシカルボニルオキシ、ｔ
−ブトキシカルボニルオキシ基等を、またR4で
表わされるシクロアルキルオキシ基としては、例
えばシクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキ
シ、シクロヘプチルオキシ基等をそれぞれ例示す
ることができる。 一般式（）中、Ｙで表わされる酸残基として
は、医薬品として使用できるものであれば良く、
具体的には次の無機酸残基及び有機酸残基を例示
できる。 無機酸残基……塩化水素、沃化水素、臭化水
素、四弗化硼素酸、過塩素酸、リン酸等の酸残
基。 有機酸残基……メタンスルホン酸、トルエンス
ルホン酸、カンフアースルホン酸、１，５−ナフ
タレンジスルホン酸等の有機スルホン酸残基及び
乳酸、マレイン酸、マロン酸等のカルボン酸残
基。 本発明の上記一般式（）で表わされるスルホ
ニウム化合物は、抗アレルギー作用等を有し、医
薬品として有用である。 以下本発明化合物の製造法につき説明する。本
発明化合物は、例えば下記各種の方法により製造
できる。 〔製造法Ａ〕 一般式 （式中R1，R3，R4及びｎは前記と同一の意味を
示す。） で表わされるスルフアイド化合物と一般式 R2Y ……（） （式中R2及びＹは前記と同一の意味を示す。） で表をされる化合物とを反応させる。 本反応は溶媒中或いは無溶媒で、−30〜150℃、
好ましくは０〜100℃下、反応時間約0.5〜72時間
で行なわれる。化合物R2Yはスルフアイド化合物
（）に対し、過剰量使用しても良いが好ましく
は論理量の約１〜４倍モル量使用するのが良い。
溶媒としてはメタノール、エタノール、プロパノ
ール等のアルコール類、アセトニトリル、ニトロ
メタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホ
キサイド等の極性溶媒、メチレンクロライド、ク
ロロホルム等のハロゲン化炭化水素、ベンゼン、
トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、エチ
ルエーテル、プロピルエーテル等のエーテル類、
その他のアセトン、石油エーテル、酢酸エチル、
水、及びこれら溶媒の混合溶媒を使用できる。反
応は必要に応じて密封容器中で行なうことができ
る。 原料として用いられる一般式（）で表わされ
るスルフアイド化合物は、例えば一般式 R1S（CH2）nCO−hal ……（） （式中R1及びｎは前記と同一の意味を示し、hal
はハロゲン原子を示す。）で表わされる化合物と、
一般式 （式中R3及びR4は前記と同一の意味を示す。） で表わされる化合物とを、好ましくは塩基性化合
物、例えばナトリウム、カリウム等のアルカリ金
属、これらの水素化物、これらの水酸化物又はこ
れらの炭酸塩或いはピリジン、モルホリン、ピペ
リジン、ピペラジン、トリエチルアミン等の存在
下、無溶媒又は適当な溶媒中０〜200℃程度の温
度下に反応させることにより合成される。該一般
式（）のスルフアイド化合物の合成の詳細は、
後記参考例において記述する。 〔製造法Ｂ〕 一般式 （式中R1，R2，R3，R4及びｎは前記と同一の意
味を示し、Ｘはハロゲン原子を示す。）で表わさ
れるスルホニウムハライドと、一般式 ZY1 ……（） （式中Ｚは銀原子又はアルカル金属原子及びY1
はＸで示されるハロゲン原子以外の酸残基を示
す。） で表わされる化合物とを反応させる。 本方法は、一般式（）で表わされるスルホニ
ウムハライド（本発明の一般式（）で表わされ
る化合物中Ｙがハロゲン化水素酸残基を示すも
の）の塩交換反応を利用するものであり、該原料
化合物は上記製造法Ａに従い製造される。該スル
ホニウムハライド（）は、反応系より単離する
ことなく、反応混合物の形態でも本反応に有利に
使用できる。勿論反応系より単離精製して用いる
こともできる。 一般式（）で表わされる化合物としては、本
発明の一般式（）中Ｙに対応する酸残基を提供
し得る各酸の銀塩又はアルカリ金属塩を使用でき
る。上記酸としては例えば塩化水素、臭化水素、
ヨウ化水素、過塩素酸、四弗化硼素酸等の無機酸
及びマレイン酸、マロン酸、乳酸、カンフアース
ルホン酸、メタンスルホン酸、トシル酸、ピクリ
ルスルホン酸、１，５−ナフタレンジスルホン酸
等の有機酸を例示できる。またアルカリ金属とし
ては例えばナトリウム、カリウム、リチウム等を
例示できる。 本塩交換反応は溶媒中、約−30〜150℃、好ま
しくは約０〜100℃で行われる。一般式（）で
表わされる化合物はスルホニウムハライド（）
に対し、好ましくは論理量の約１〜４倍量で使用
される。溶媒としては前記製造法Ａの反応に使用
されると同一の各種の溶媒をいずれも使用でき
る。 〔製造法Ｃ〕 本方法も塩交換反応を利用するものであり、上
記一般式（）で表わされるスルホニウムハライ
ドに、酸化銀と一般式 HY1 ……（） （式中Y1は前記と同一の意味を示す。）で表わさ
れる化合物とを反応させる。 原料として用いられるスルホニウムハライド
は、製造法Ｂで示したものと同一であり、また
HY1で表わされる化合物は、本発明の一般式
（）で表わされる化合物Ｙで示される酸残基を
提供し得る遊離形態の有機酸もしくは無機酸であ
る。その具体例は、上記製造法Ｂに示す通りであ
る。 本反応において酸化銀は、原料とするスルホニ
ウムハライド（）に対して通常等モル以上、好
ましくは約１〜４倍モルの割合で用い得る。また
HY1で表わされる酸の使用割合は、原料とする
スルホニウムハライド（）に対して等モル以
上、好ましくは約１〜４倍モル比とするのがよ
い。本反応は、通常溶媒中、約−30〜150℃、好
ましくは約０〜100℃で行なわれる。溶媒として
は前記製造法Ａのそれと同一でよい。 上記製造法Ａ〜Ｃに従い得られる本発明のスル
ホニウム化合物は、反応終了後通常の分離方法に
従つて単離できる。該分離方法としては、例えば
再結晶法、抽出法、濃縮法、カラムクロマトグラ
フイー等を採用できる。 本発明化合物は、抗アレルギー作用を有するほ
かにも生体の免疫能を亢進する作用；制癌作用；
免疫調節作用；消炎鎮痛作用；肝機能改善作用；
抗自己免疫作用；感染防御作用；副作用として免
疫抑制作用を有する例えばステロイド剤、制癌剤
等の有効成分化合物のこれら副作用防止作用；免
疫療法の補助作用；血小板凝集阻止作用；生物成
長調節作用等を有し、医薬品、農薬として有用で
ある。 本発明化合物は、これを医薬として用いるに当
つては、治療目的に応じて各種の投与形態を採用
可能である。該形態としては例えば、経口剤、注
射剤、直腸坐剤、吸入剤等のいずれも良く、之等
投与形態は、夫々当業者に公知慣用の製剤方法に
より製造できる。経口用固型製剤を調製する場合
は、本発明化合物に賦形剤、必要に応じて結合
剤、崩解剤、滑沢剤、着色剤、矯味剤、矯臭剤等
を加えた後、常法により錠剤、被覆錠剤、顆粒
剤、散剤、カプセル剤等を製造することができ
る。経口液状製剤を調製する場合には、本発明化
合物に矯味剤、緩衝剤、安定化剤、矯臭剤等を加
えて常法により、内服液剤、シロツプ剤等を製造
することができる。注射剤を調製する場合は、本
発明化合物にPH調整剤、緩衝剤、安定化剤、等張
化剤、局所麻酔剤等を添加し、常法により、皮
下、筋肉内、静脈内用注射剤を製造することがで
きる。直腸坐剤を調製する場合には、本発明化合
物に賦形剤、更に必要に応じて界面活性剤等を加
えた後、常法により坐剤を製造することができ
る。吸入剤を調製する場合には、本発明化合物に
賦形剤、噴射剤等を必要に応じて添加し、常法に
より吸入剤を製造することができる。 上記の各投与単位形態中に配合されるべき本発
明化合物の量はこれを適用すべき患者の症状によ
り或いはその剤型等により一定でないが、一般に
投与単位形態当り経口剤では約５〜1000mg、注射
剤では約0.1〜500mg、坐剤では約５〜1000mg、吸
入剤では約１〜500mgとするのが望ましい。又、
上記投与形態を有する薬剤の１日当りの投与量も
症状等に応じ一概に決定できないが、通常約0.1
〜5000mgとするのが好ましい。 次に本発明を更に説明するため、参考例並びに
実施例を示す。 参考例 １ ４−（３−エトキシ−２−ハイドロキシプロポ
キシ）フエニルカルバモイルメチルメチルスル
フアイドの合成 ジメチルホルムアミド４mlに、トリエチルアミ
ン2.00ｇ及び４−（３−エトキシ−２−ハイドロ
キシプロポキシ）アニリン2.11ｇを溶解する。こ
れに氷冷下メチルメルカプトアセチルクロライド
1.25ｇを加える。室温で12時間撹拌後、反応液を
濃縮し、残渣をクロロホルム抽出する。クロロホ
ルム層を水洗した後、濃縮する。残渣をカラムク
ロマトグラフイー（シリカゲル、エタノール：ク
ロロホルム＝１：５）にて精製し、４−（３−エ
トキシ−２−ハイドロキシプロポキシ）フエニル
カルバモイルメチルスルフアイド2.85ｇ（収率
95.3％）を得る。 NMR（DMSO−d6、δ値、ppm） 1.15（3H、O2CH3BECH2O−）、2.19（3H、
CH3S−） 3.33（2H、−SCH2−）、 3.9−4.3（3H、
（）で表わされる。 （式中R1及びR2は同一又は相異なつて低級アル
キル基を、R3は水素原子、水酸基、低級アルコ
キシ基、低級アシルオキシ基、カルボキシエチル
カルボニルオキシ基、ベンゾイルオキシ基、アル
コキシカルボニルオキシ基又はフエノキシカルボ
ニルオキシ基を、R4は水素原子、水酸基、低級
アルコキシ基、シクロアルキルオキシ基、フエノ
キシ基、低級アシルオキシ基又はベンゾイルオキ
シ基を、ｎは１〜３の整数を、またＹは酸残基を
それぞれ示す。） 上記一般式（）中、R1及びR2で表わされる
低級アルキル基としては炭素数１〜６のアルキル
基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチ
ル、ヘキシル基等を例示できる。 一般式（）中、R3及びR4で表わされる低級
アルコキシ基としては炭素数１〜６のアルコキシ
基、例えばメトキシ、エトキシ、プロピルオキ
シ、イソプロピルオキシ、ブトキシ、ヘキシロキ
シ基等を、またR3及びR4で表わされる低級アシ
ルオキシ基としては炭素数２〜６のアシルオキシ
基、例えばアセチルオキシ、プロピオニルオキ
シ、ブチリルオキシ、ピバロイルオキシ、カブロ
イルオキシ基等を、R3で表わされるアルコキシ
カルボニルオキシ基としては炭素数２〜５のアル
コキシカルボニルオキシ基、例えばメトキシカル
ボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロ
ピルオキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニ
ルオキシ基、イソブトキシカルボニルオキシ、ｔ
−ブトキシカルボニルオキシ基等を、またR4で
表わされるシクロアルキルオキシ基としては、例
えばシクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキ
シ、シクロヘプチルオキシ基等をそれぞれ例示す
ることができる。 一般式（）中、Ｙで表わされる酸残基として
は、医薬品として使用できるものであれば良く、
具体的には次の無機酸残基及び有機酸残基を例示
できる。 無機酸残基……塩化水素、沃化水素、臭化水
素、四弗化硼素酸、過塩素酸、リン酸等の酸残
基。 有機酸残基……メタンスルホン酸、トルエンス
ルホン酸、カンフアースルホン酸、１，５−ナフ
タレンジスルホン酸等の有機スルホン酸残基及び
乳酸、マレイン酸、マロン酸等のカルボン酸残
基。 本発明の上記一般式（）で表わされるスルホ
ニウム化合物は、抗アレルギー作用等を有し、医
薬品として有用である。 以下本発明化合物の製造法につき説明する。本
発明化合物は、例えば下記各種の方法により製造
できる。 〔製造法Ａ〕 一般式 （式中R1，R3，R4及びｎは前記と同一の意味を
示す。） で表わされるスルフアイド化合物と一般式 R2Y ……（） （式中R2及びＹは前記と同一の意味を示す。） で表をされる化合物とを反応させる。 本反応は溶媒中或いは無溶媒で、−30〜150℃、
好ましくは０〜100℃下、反応時間約0.5〜72時間
で行なわれる。化合物R2Yはスルフアイド化合物
（）に対し、過剰量使用しても良いが好ましく
は論理量の約１〜４倍モル量使用するのが良い。
溶媒としてはメタノール、エタノール、プロパノ
ール等のアルコール類、アセトニトリル、ニトロ
メタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホ
キサイド等の極性溶媒、メチレンクロライド、ク
ロロホルム等のハロゲン化炭化水素、ベンゼン、
トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、エチ
ルエーテル、プロピルエーテル等のエーテル類、
その他のアセトン、石油エーテル、酢酸エチル、
水、及びこれら溶媒の混合溶媒を使用できる。反
応は必要に応じて密封容器中で行なうことができ
る。 原料として用いられる一般式（）で表わされ
るスルフアイド化合物は、例えば一般式 R1S（CH2）nCO−hal ……（） （式中R1及びｎは前記と同一の意味を示し、hal
はハロゲン原子を示す。）で表わされる化合物と、
一般式 （式中R3及びR4は前記と同一の意味を示す。） で表わされる化合物とを、好ましくは塩基性化合
物、例えばナトリウム、カリウム等のアルカリ金
属、これらの水素化物、これらの水酸化物又はこ
れらの炭酸塩或いはピリジン、モルホリン、ピペ
リジン、ピペラジン、トリエチルアミン等の存在
下、無溶媒又は適当な溶媒中０〜200℃程度の温
度下に反応させることにより合成される。該一般
式（）のスルフアイド化合物の合成の詳細は、
後記参考例において記述する。 〔製造法Ｂ〕 一般式 （式中R1，R2，R3，R4及びｎは前記と同一の意
味を示し、Ｘはハロゲン原子を示す。）で表わさ
れるスルホニウムハライドと、一般式 ZY1 ……（） （式中Ｚは銀原子又はアルカル金属原子及びY1
はＸで示されるハロゲン原子以外の酸残基を示
す。） で表わされる化合物とを反応させる。 本方法は、一般式（）で表わされるスルホニ
ウムハライド（本発明の一般式（）で表わされ
る化合物中Ｙがハロゲン化水素酸残基を示すも
の）の塩交換反応を利用するものであり、該原料
化合物は上記製造法Ａに従い製造される。該スル
ホニウムハライド（）は、反応系より単離する
ことなく、反応混合物の形態でも本反応に有利に
使用できる。勿論反応系より単離精製して用いる
こともできる。 一般式（）で表わされる化合物としては、本
発明の一般式（）中Ｙに対応する酸残基を提供
し得る各酸の銀塩又はアルカリ金属塩を使用でき
る。上記酸としては例えば塩化水素、臭化水素、
ヨウ化水素、過塩素酸、四弗化硼素酸等の無機酸
及びマレイン酸、マロン酸、乳酸、カンフアース
ルホン酸、メタンスルホン酸、トシル酸、ピクリ
ルスルホン酸、１，５−ナフタレンジスルホン酸
等の有機酸を例示できる。またアルカリ金属とし
ては例えばナトリウム、カリウム、リチウム等を
例示できる。 本塩交換反応は溶媒中、約−30〜150℃、好ま
しくは約０〜100℃で行われる。一般式（）で
表わされる化合物はスルホニウムハライド（）
に対し、好ましくは論理量の約１〜４倍量で使用
される。溶媒としては前記製造法Ａの反応に使用
されると同一の各種の溶媒をいずれも使用でき
る。 〔製造法Ｃ〕 本方法も塩交換反応を利用するものであり、上
記一般式（）で表わされるスルホニウムハライ
ドに、酸化銀と一般式 HY1 ……（） （式中Y1は前記と同一の意味を示す。）で表わさ
れる化合物とを反応させる。 原料として用いられるスルホニウムハライド
は、製造法Ｂで示したものと同一であり、また
HY1で表わされる化合物は、本発明の一般式
（）で表わされる化合物Ｙで示される酸残基を
提供し得る遊離形態の有機酸もしくは無機酸であ
る。その具体例は、上記製造法Ｂに示す通りであ
る。 本反応において酸化銀は、原料とするスルホニ
ウムハライド（）に対して通常等モル以上、好
ましくは約１〜４倍モルの割合で用い得る。また
HY1で表わされる酸の使用割合は、原料とする
スルホニウムハライド（）に対して等モル以
上、好ましくは約１〜４倍モル比とするのがよ
い。本反応は、通常溶媒中、約−30〜150℃、好
ましくは約０〜100℃で行なわれる。溶媒として
は前記製造法Ａのそれと同一でよい。 上記製造法Ａ〜Ｃに従い得られる本発明のスル
ホニウム化合物は、反応終了後通常の分離方法に
従つて単離できる。該分離方法としては、例えば
再結晶法、抽出法、濃縮法、カラムクロマトグラ
フイー等を採用できる。 本発明化合物は、抗アレルギー作用を有するほ
かにも生体の免疫能を亢進する作用；制癌作用；
免疫調節作用；消炎鎮痛作用；肝機能改善作用；
抗自己免疫作用；感染防御作用；副作用として免
疫抑制作用を有する例えばステロイド剤、制癌剤
等の有効成分化合物のこれら副作用防止作用；免
疫療法の補助作用；血小板凝集阻止作用；生物成
長調節作用等を有し、医薬品、農薬として有用で
ある。 本発明化合物は、これを医薬として用いるに当
つては、治療目的に応じて各種の投与形態を採用
可能である。該形態としては例えば、経口剤、注
射剤、直腸坐剤、吸入剤等のいずれも良く、之等
投与形態は、夫々当業者に公知慣用の製剤方法に
より製造できる。経口用固型製剤を調製する場合
は、本発明化合物に賦形剤、必要に応じて結合
剤、崩解剤、滑沢剤、着色剤、矯味剤、矯臭剤等
を加えた後、常法により錠剤、被覆錠剤、顆粒
剤、散剤、カプセル剤等を製造することができ
る。経口液状製剤を調製する場合には、本発明化
合物に矯味剤、緩衝剤、安定化剤、矯臭剤等を加
えて常法により、内服液剤、シロツプ剤等を製造
することができる。注射剤を調製する場合は、本
発明化合物にPH調整剤、緩衝剤、安定化剤、等張
化剤、局所麻酔剤等を添加し、常法により、皮
下、筋肉内、静脈内用注射剤を製造することがで
きる。直腸坐剤を調製する場合には、本発明化合
物に賦形剤、更に必要に応じて界面活性剤等を加
えた後、常法により坐剤を製造することができ
る。吸入剤を調製する場合には、本発明化合物に
賦形剤、噴射剤等を必要に応じて添加し、常法に
より吸入剤を製造することができる。 上記の各投与単位形態中に配合されるべき本発
明化合物の量はこれを適用すべき患者の症状によ
り或いはその剤型等により一定でないが、一般に
投与単位形態当り経口剤では約５〜1000mg、注射
剤では約0.1〜500mg、坐剤では約５〜1000mg、吸
入剤では約１〜500mgとするのが望ましい。又、
上記投与形態を有する薬剤の１日当りの投与量も
症状等に応じ一概に決定できないが、通常約0.1
〜5000mgとするのが好ましい。 次に本発明を更に説明するため、参考例並びに
実施例を示す。 参考例 １ ４−（３−エトキシ−２−ハイドロキシプロポ
キシ）フエニルカルバモイルメチルメチルスル
フアイドの合成 ジメチルホルムアミド４mlに、トリエチルアミ
ン2.00ｇ及び４−（３−エトキシ−２−ハイドロ
キシプロポキシ）アニリン2.11ｇを溶解する。こ
れに氷冷下メチルメルカプトアセチルクロライド
1.25ｇを加える。室温で12時間撹拌後、反応液を
濃縮し、残渣をクロロホルム抽出する。クロロホ
ルム層を水洗した後、濃縮する。残渣をカラムク
ロマトグラフイー（シリカゲル、エタノール：ク
ロロホルム＝１：５）にて精製し、４−（３−エ
トキシ−２−ハイドロキシプロポキシ）フエニル
カルバモイルメチルスルフアイド2.85ｇ（収率
95.3％）を得る。 NMR（DMSO−d6、δ値、ppm） 1.15（3H、O2CH3BECH2O−）、2.19（3H、
CH3S−） 3.33（2H、−SCH2−）、 3.9−4.3（3H、
【式】、
6.89、7.46（4H、
【式】、
8.30（1H、CONH）
参考例 ２
２−｛４−（３−エトキシ−２−ハイドロキシプ
ロポキシ）フエニルカルバモイル｝エチルメチ
ルスルフアイドの合成 ジメチルホルムアミド４mlにトリエチルアミン
1.46ｇ及び４−（３−エトキシ−２−ハイドロキ
シプロポキシ）アニリン1.52ｇを溶解する。これ
に氷冷下３−メチルメルカプトプロピオニルクロ
ライド1.10ｇを加える。室温で12時間撹拌後、反
応液を濃縮し、残渣をクロロホルム抽出する。ク
ロロホルム層を1N塩酸、飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液、次いで水で洗浄後、濃縮する。残渣に
エーテルを加え、析出した結晶を取して、２−
｛４−（３−エトキシ−２−ハイドロキシプロポキ
シ）フエニルカルバモイル｝エチルメチルスルフ
アイド1.52ｇ（収率67.4％）を得る。ｍp79−81
℃ 実施例 １ ４−（３−エトキシ−２−ハイドロキシプロポ
キシ）フエニルカルバモイルメチルジメチルス
ルホニウム ｐ−トルエンスルホネート（化合
物１）の合成 ４−（３−エトキシ−２−ハイドロキシプロポ
キシ）フエニルカルバモイルメチルスルフアイド
2.99ｇをメチレンクロライド20mlに溶解後、これ
にｐ−トルエンスルホン酸メチル5.50ｇを加え
て、室温で24時間撹拌する。反応液にエーテルを
加えて不溶部を取し、メチレンクロライド−エ
ーテルより再結晶して、４−（３−エトキシ−２
−ハイドロキシプロポキシ）フエニルカルバモイ
ルメチルジメチルスルホニウムｐ−トルエンスル
ホネート（化合物１）4.75ｇ（収率97.7％）を得
る。 mp139−141℃ 実施例 ２ 実施例１と同様の操作により後記表１に示す化
合物８、12、16、27、28、32および34を合成し
た。 実施例 ３ ４−（２−アセトキシ−３−エトキシプロポキ
シ）フエニルカルバモイルメチルジメチルスル
ホニウム ｐ−トルエンスルホネート（化合物
２）の合成 ４−（２−アセトキシ−３−エトキシプロポキ
シ）フエニルカルバモイルメチルスルフアイド
3.41ｇにｐ−トルエンスルホン酸メチル７ｇを加
え、室温で８時間撹拌する。反応液にエーテルを
加え、不溶部を取し、エタノールエーテルより
再結晶して、４−（２−アセトキシ−３−エトキ
シプロポキシ）フエニルカルバモイルメチルジメ
チルスルホニウム ｐ−トルエンスルホネート
（化合物２）5.10ｇ（収率96.6％）を得る。 mp100−105℃ 実施例 ４ 実施例３と同様の操作により後記表１に示す化
合物５、６、17、18、19、21、22、25、26、29お
よび33を合成した。 実施例 ５ ２−｛４−（２，３−ジハイドロキシプロポキ
シ）フエニルカルバモイル｝エチルジメチルス
ルホニウム アイオダイド（化合物３）の合成 ２−｛４−（２，３−ジハイドロキシプロポキ
シ）フエニルカルバモイル｝エチルメチルスルフ
アイド2.85ｇをジメチルホルムアミド５mlに溶解
する。これにメチルアイオダイド5.00ｇを加え、
室温で12時間撹拌する。反応液にエーテルを加
え、不溶部を取し、メタノール−エーテルより
再結晶して、２−｛４−（２，３−ジハイドロキシ
プロポキシ）フエニルカルバモイル｝エチルジメ
チルスルホニウム アイオダイド（化合物３）
4.05ｇ（収率94.8％）を得る。 mp113−115℃ 実施例 ６ 実施例５と同様の操作により、後記表１に示す
化合物９、13、35および37を合成した。 実施例 ７ ２−｛４−（２，３−ジハイドロキシプロポキ
シ）フエニルカルバモイル｝エチルジメチルス
ルホニウム ｐ−トルエンスルホネート（化合
物４）の合成 実施例５で合成した２−｛４−（２，３−ジハイ
ドロキシプロポキシ）フエニルカルバモイル｝エ
チルジメチルスルホニウム アイオダイド2.85ｇ
をアセトニトリル20mlに溶解し、ｐ−トルエンス
ルホン酸銀2.79ｇを加え、室温で１時間撹拌す
る。反応液を過し、液に硫化水素及び活性炭
を加えて過する。液を濃縮し、残渣をメチレ
ンクロライド−エーテルで精製し、２−｛４−
（２，３−ジハイドロキシプロポキシ）フエニル
カルバモイル｝エチルジメチルスルホニウムｐ−
トルエンスルホネート（化合物４）4.11ｇ（収率
96.3％）を得る。 実施例 ８ 実施例７と同様の操作により後記表１に示す化
合物10、36および38を合成した。 実施例 ９ ２−｛４−（３−ブトキシ−２−ハイドロキシプ
ロポキシ）フエニルカルバモイル）エチルジメ
チルスルホニウムｐ−トルエンスルホネート
（化合物14）の合成 実施例６で合成した２−｛４−（３−ブトキシ−
２−ハイドロキシプロポキシ）フエニルカルバモ
イル｝エチルジメチルスルホニウム アイオダイ
ド4.83ｇをメタノール20mlに溶解し、これに酸化
銀2.31ｇを加えて、室温で１時間撹拌後過す
る。液に、メタノール５mlにｐ−トルエンスル
ホン酸3.44ｇを溶解した液を加えた後、濃縮す
る。残渣をアセトニトリル−エーテルで精製し、
２−｛４−（３−ブトキシ−２−ハイドロキシプロ
ポキシ）フエニルカルバモイル｝エチルジメチル
スルホニウムｐ−トルエンスルネート（化合物
14）5.10ｇ（収率96.6％）を得る。 実施例 10 ２−｛４−（２−ハイドロキシ−３−プロポキシ
プロポキシ）フエニルカルバモイル｝エチルジ
メチルスルホニウム ピクリルスルホネート
（化合物11）の合成 実施例６で合成した２−｛４（２−ハイドロキシ
−３−プロポキシプロポキシ）フエニルカルバモ
イル｝エチルジメチルスルホニウム アイオダイ
ド4.69ｇを水５mlに溶解し、これにピクリルスル
ホン酸ナトリウム６ｇを水10mlに溶解した液を加
え、析出する結晶を取して、２−｛４−（２−ハ
イドロキシ−３−プロポキシプロポキシ）フエニ
ルカルバモイル｝エチルジメチルスルホニウム
ピクリルスルホネート（化合部11）6.11ｇ（収率
96.2％）を得る。 mp117−119℃ 実施例 11 ２−｛４−（３−ブトキシ−２−ハイドロキシプ
ロポキシ）フエニルカルバモイル｝エチルジメ
チルスルホニウム ピクリルスルホネート（化
合物15）の合成 実施例９で合成した２−｛４−（３−ブトキシ−
２−ハイドロキシプロポキシ）フエニルカルバモ
イル｝エチルジメチルスルホニウム ｐ−トルエ
ンスルホネート5.28ｇを水５mlに溶解し、ピクリ
ルスルホン酸ナトリウム９ｇを水10mlに溶解した
液を加える。析出する結晶を取し、エタノール
より再結晶して、２−｛４−（３−ブトキシ−２−
ハイドロキシプロポキシ）フエニルカルバモイ
ル｝エチルジメチルスルホニウム ピクリルスル
ホネート（化合物15）6.50ｇ（収率93.5％）を得
る。 mp106−108℃ 実施例 12 ２−｛４−（２−ハイドロキシ−３−メトキシプ
ロポキシ）フエニルカルバモイル｝エチルジメ
チルスルホニウムｐ−トルエンスルホネート
（化合物７）の合成 ２−｛４−（２−ハイドロキシ−３−メトキシプ
ロポキシ）フエニルカルバモイル｝エチルメチル
スルフアイド2.99ｇのメチレンクロライド30ml溶
液にメチルアイオダイド4.00ｇ、次いでｐ−トル
エンスルホン酸銀2.79ｇを加えて、室温で12時間
撹拌する。反応液を過し、液に硫化水素及び
活性炭を加えて過する。液を濃縮し、エタノ
ール−エーテルより再結晶して、２−｛４−（２−
ハイドロキシ−３−メトキシプロポキシ）フエニ
ルカルバモイル｝エチルジメチルスルホニウム
ｐ−トルエンスルホネート（化合物７）4.71ｇ
（収率96.9％）を得る。 mp144−146℃ 実施例 13 実施例12と同様にして後記表１に示す化合物
20、23、30、31、33及び39を合成した。 実施例 14 ２−｛３−（２−フエノキシカルボニルオキシ−
３−エトキシプロポキシ）フエニルカルバモイ
ル｝エチルジメチルスルホニウム ｐ−トルエ
ンスルホネート（化合物24）の合成 ２−｛３−（２−フエノキシカルボニルオキシ−
３−エトキシプロポキシ）フエニルカルバモイ
ル｝エチルメチルスルフアイド4.34ｇをアセトニ
トリル10mlに溶解し、これにプロピルアイオダイ
ド5.00ｇ、次いでｐ−トルエンスルホン酸銀2.79
ｇを加えて、室温で12時間撹拌する。反応液を
過後、実施例12と同様に処理して、２−｛３−（２
−フエノキシカルボニルオキシ−３−エトキシプ
ロポキシ）フエニルカルバモイル｝エチルジメチ
ルスルホニウム ｐ−トルエンスルホネート（化
合物24）6.05ｇ（収率93.4％）を得た。 上記各実施例で得られた化合物（化合物１〜
39）の構造と共に、各例における収率（％）並び
に各化合物のmp（℃）、元素分析値及び核磁気共
鳴スペクトル（NMR）分析結果（δ値、ppm）
を下記表１に示す。尚表１中元素分析値における
（ ）を付して示した数値は計算値（％）を、ま
た（ ）を付さないで示した数値は実測値（％）
を示すものとする。またNMRはDMSO−d6中、
TMSを内部標準物質として測定した値である。
ロポキシ）フエニルカルバモイル｝エチルメチ
ルスルフアイドの合成 ジメチルホルムアミド４mlにトリエチルアミン
1.46ｇ及び４−（３−エトキシ−２−ハイドロキ
シプロポキシ）アニリン1.52ｇを溶解する。これ
に氷冷下３−メチルメルカプトプロピオニルクロ
ライド1.10ｇを加える。室温で12時間撹拌後、反
応液を濃縮し、残渣をクロロホルム抽出する。ク
ロロホルム層を1N塩酸、飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液、次いで水で洗浄後、濃縮する。残渣に
エーテルを加え、析出した結晶を取して、２−
｛４−（３−エトキシ−２−ハイドロキシプロポキ
シ）フエニルカルバモイル｝エチルメチルスルフ
アイド1.52ｇ（収率67.4％）を得る。ｍp79−81
℃ 実施例 １ ４−（３−エトキシ−２−ハイドロキシプロポ
キシ）フエニルカルバモイルメチルジメチルス
ルホニウム ｐ−トルエンスルホネート（化合
物１）の合成 ４−（３−エトキシ−２−ハイドロキシプロポ
キシ）フエニルカルバモイルメチルスルフアイド
2.99ｇをメチレンクロライド20mlに溶解後、これ
にｐ−トルエンスルホン酸メチル5.50ｇを加え
て、室温で24時間撹拌する。反応液にエーテルを
加えて不溶部を取し、メチレンクロライド−エ
ーテルより再結晶して、４−（３−エトキシ−２
−ハイドロキシプロポキシ）フエニルカルバモイ
ルメチルジメチルスルホニウムｐ−トルエンスル
ホネート（化合物１）4.75ｇ（収率97.7％）を得
る。 mp139−141℃ 実施例 ２ 実施例１と同様の操作により後記表１に示す化
合物８、12、16、27、28、32および34を合成し
た。 実施例 ３ ４−（２−アセトキシ−３−エトキシプロポキ
シ）フエニルカルバモイルメチルジメチルスル
ホニウム ｐ−トルエンスルホネート（化合物
２）の合成 ４−（２−アセトキシ−３−エトキシプロポキ
シ）フエニルカルバモイルメチルスルフアイド
3.41ｇにｐ−トルエンスルホン酸メチル７ｇを加
え、室温で８時間撹拌する。反応液にエーテルを
加え、不溶部を取し、エタノールエーテルより
再結晶して、４−（２−アセトキシ−３−エトキ
シプロポキシ）フエニルカルバモイルメチルジメ
チルスルホニウム ｐ−トルエンスルホネート
（化合物２）5.10ｇ（収率96.6％）を得る。 mp100−105℃ 実施例 ４ 実施例３と同様の操作により後記表１に示す化
合物５、６、17、18、19、21、22、25、26、29お
よび33を合成した。 実施例 ５ ２−｛４−（２，３−ジハイドロキシプロポキ
シ）フエニルカルバモイル｝エチルジメチルス
ルホニウム アイオダイド（化合物３）の合成 ２−｛４−（２，３−ジハイドロキシプロポキ
シ）フエニルカルバモイル｝エチルメチルスルフ
アイド2.85ｇをジメチルホルムアミド５mlに溶解
する。これにメチルアイオダイド5.00ｇを加え、
室温で12時間撹拌する。反応液にエーテルを加
え、不溶部を取し、メタノール−エーテルより
再結晶して、２−｛４−（２，３−ジハイドロキシ
プロポキシ）フエニルカルバモイル｝エチルジメ
チルスルホニウム アイオダイド（化合物３）
4.05ｇ（収率94.8％）を得る。 mp113−115℃ 実施例 ６ 実施例５と同様の操作により、後記表１に示す
化合物９、13、35および37を合成した。 実施例 ７ ２−｛４−（２，３−ジハイドロキシプロポキ
シ）フエニルカルバモイル｝エチルジメチルス
ルホニウム ｐ−トルエンスルホネート（化合
物４）の合成 実施例５で合成した２−｛４−（２，３−ジハイ
ドロキシプロポキシ）フエニルカルバモイル｝エ
チルジメチルスルホニウム アイオダイド2.85ｇ
をアセトニトリル20mlに溶解し、ｐ−トルエンス
ルホン酸銀2.79ｇを加え、室温で１時間撹拌す
る。反応液を過し、液に硫化水素及び活性炭
を加えて過する。液を濃縮し、残渣をメチレ
ンクロライド−エーテルで精製し、２−｛４−
（２，３−ジハイドロキシプロポキシ）フエニル
カルバモイル｝エチルジメチルスルホニウムｐ−
トルエンスルホネート（化合物４）4.11ｇ（収率
96.3％）を得る。 実施例 ８ 実施例７と同様の操作により後記表１に示す化
合物10、36および38を合成した。 実施例 ９ ２−｛４−（３−ブトキシ−２−ハイドロキシプ
ロポキシ）フエニルカルバモイル）エチルジメ
チルスルホニウムｐ−トルエンスルホネート
（化合物14）の合成 実施例６で合成した２−｛４−（３−ブトキシ−
２−ハイドロキシプロポキシ）フエニルカルバモ
イル｝エチルジメチルスルホニウム アイオダイ
ド4.83ｇをメタノール20mlに溶解し、これに酸化
銀2.31ｇを加えて、室温で１時間撹拌後過す
る。液に、メタノール５mlにｐ−トルエンスル
ホン酸3.44ｇを溶解した液を加えた後、濃縮す
る。残渣をアセトニトリル−エーテルで精製し、
２−｛４−（３−ブトキシ−２−ハイドロキシプロ
ポキシ）フエニルカルバモイル｝エチルジメチル
スルホニウムｐ−トルエンスルネート（化合物
14）5.10ｇ（収率96.6％）を得る。 実施例 10 ２−｛４−（２−ハイドロキシ−３−プロポキシ
プロポキシ）フエニルカルバモイル｝エチルジ
メチルスルホニウム ピクリルスルホネート
（化合物11）の合成 実施例６で合成した２−｛４（２−ハイドロキシ
−３−プロポキシプロポキシ）フエニルカルバモ
イル｝エチルジメチルスルホニウム アイオダイ
ド4.69ｇを水５mlに溶解し、これにピクリルスル
ホン酸ナトリウム６ｇを水10mlに溶解した液を加
え、析出する結晶を取して、２−｛４−（２−ハ
イドロキシ−３−プロポキシプロポキシ）フエニ
ルカルバモイル｝エチルジメチルスルホニウム
ピクリルスルホネート（化合部11）6.11ｇ（収率
96.2％）を得る。 mp117−119℃ 実施例 11 ２−｛４−（３−ブトキシ−２−ハイドロキシプ
ロポキシ）フエニルカルバモイル｝エチルジメ
チルスルホニウム ピクリルスルホネート（化
合物15）の合成 実施例９で合成した２−｛４−（３−ブトキシ−
２−ハイドロキシプロポキシ）フエニルカルバモ
イル｝エチルジメチルスルホニウム ｐ−トルエ
ンスルホネート5.28ｇを水５mlに溶解し、ピクリ
ルスルホン酸ナトリウム９ｇを水10mlに溶解した
液を加える。析出する結晶を取し、エタノール
より再結晶して、２−｛４−（３−ブトキシ−２−
ハイドロキシプロポキシ）フエニルカルバモイ
ル｝エチルジメチルスルホニウム ピクリルスル
ホネート（化合物15）6.50ｇ（収率93.5％）を得
る。 mp106−108℃ 実施例 12 ２−｛４−（２−ハイドロキシ−３−メトキシプ
ロポキシ）フエニルカルバモイル｝エチルジメ
チルスルホニウムｐ−トルエンスルホネート
（化合物７）の合成 ２−｛４−（２−ハイドロキシ−３−メトキシプ
ロポキシ）フエニルカルバモイル｝エチルメチル
スルフアイド2.99ｇのメチレンクロライド30ml溶
液にメチルアイオダイド4.00ｇ、次いでｐ−トル
エンスルホン酸銀2.79ｇを加えて、室温で12時間
撹拌する。反応液を過し、液に硫化水素及び
活性炭を加えて過する。液を濃縮し、エタノ
ール−エーテルより再結晶して、２−｛４−（２−
ハイドロキシ−３−メトキシプロポキシ）フエニ
ルカルバモイル｝エチルジメチルスルホニウム
ｐ−トルエンスルホネート（化合物７）4.71ｇ
（収率96.9％）を得る。 mp144−146℃ 実施例 13 実施例12と同様にして後記表１に示す化合物
20、23、30、31、33及び39を合成した。 実施例 14 ２−｛３−（２−フエノキシカルボニルオキシ−
３−エトキシプロポキシ）フエニルカルバモイ
ル｝エチルジメチルスルホニウム ｐ−トルエ
ンスルホネート（化合物24）の合成 ２−｛３−（２−フエノキシカルボニルオキシ−
３−エトキシプロポキシ）フエニルカルバモイ
ル｝エチルメチルスルフアイド4.34ｇをアセトニ
トリル10mlに溶解し、これにプロピルアイオダイ
ド5.00ｇ、次いでｐ−トルエンスルホン酸銀2.79
ｇを加えて、室温で12時間撹拌する。反応液を
過後、実施例12と同様に処理して、２−｛３−（２
−フエノキシカルボニルオキシ−３−エトキシプ
ロポキシ）フエニルカルバモイル｝エチルジメチ
ルスルホニウム ｐ−トルエンスルホネート（化
合物24）6.05ｇ（収率93.4％）を得た。 上記各実施例で得られた化合物（化合物１〜
39）の構造と共に、各例における収率（％）並び
に各化合物のmp（℃）、元素分析値及び核磁気共
鳴スペクトル（NMR）分析結果（δ値、ppm）
を下記表１に示す。尚表１中元素分析値における
（ ）を付して示した数値は計算値（％）を、ま
た（ ）を付さないで示した数値は実測値（％）
を示すものとする。またNMRはDMSO−d6中、
TMSを内部標準物質として測定した値である。
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中R1及びR2は同一又は相異なつて低級アル
キル基を、R3は水素原子、水酸基、低級アルコ
キシ基、低級アシルオキシ基、カルボキシエチル
カルボニルオキシ基、ベンゾイルオキシ基、アル
コキシカルボニルオキシ基又はフエノキシカルボ
ニルオキシ基を、R4は水素原子、水酸基、低級
アルコキシ基、シクロアルキルオキシ基、フエノ
キシ基、低級アシルオキシ基又はベンゾイルオキ
シ基を、ｎは１〜３の整数を、またＹは酸残基を
それぞれ示す。） で表わされるスルホニウム化合物。
Priority Applications (13)
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|---|---|---|---|
| JP4118483A JPS59167564A (ja) | 1983-03-11 | 1983-03-11 | スルホニウム化合物 |
| US06/583,674 US4556737A (en) | 1983-03-11 | 1984-02-27 | Sulfonium compounds, processes for preparing the compounds and pharmacological composiitons containing the same |
| GB08405168A GB2137986B (en) | 1983-03-11 | 1984-02-28 | Sulfonium compounds, processes for preparing the compounds and pharmacological compositions containing the same |
| AU25164/84A AU548706B2 (en) | 1983-03-11 | 1984-02-29 | Sulphonium compounds |
| FR8403523A FR2542312B1 (fr) | 1983-03-11 | 1984-03-07 | Composes de sulfonium, leur preparation et compositions pharmaceutiques contenant ces composes |
| ES530752A ES8600737A1 (es) | 1983-03-11 | 1984-03-08 | Procedimiento de preparar compuestos de sulfonio |
| CA000449311A CA1307278C (en) | 1983-03-11 | 1984-03-09 | Sulfonium compounds, processes for preparing the compounds and pharmacological compositions containing the same |
| IT67225/84A IT1178872B (it) | 1983-03-11 | 1984-03-09 | Composti di solfonio procedimento di preparazione di detti composti e composizioni farmacologiche contenenti i composti stessi |
| DE3408708A DE3408708C2 (de) | 1983-03-11 | 1984-03-09 | Sulfoniumverbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung |
| CH1194/84A CH659066A5 (de) | 1983-03-11 | 1984-03-09 | Sulfoniumverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen. |
| KR1019840001211A KR910002892B1 (ko) | 1983-03-11 | 1984-03-10 | 술포늄 화합물의 제조방법 |
| NL8400785A NL190844C (nl) | 1983-03-11 | 1984-03-12 | Sulfoniumverbindingen, werkwijzen voor de bereiding van deze verbindingen en farmaceutische preparaten, die deze verbindingen bevatten. |
| HU95P/P00718P HU00718A9 (en) | 1983-03-11 | 1995-06-30 | Sulfonium compounds, processes for preparing the compounds and pharmacological compositions containing the same |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4118483A JPS59167564A (ja) | 1983-03-11 | 1983-03-11 | スルホニウム化合物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS59167564A JPS59167564A (ja) | 1984-09-21 |
| JPH0370698B2 true JPH0370698B2 (ja) | 1991-11-08 |
Family
ID=12601326
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4118483A Granted JPS59167564A (ja) | 1983-03-11 | 1983-03-11 | スルホニウム化合物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS59167564A (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2007001058A1 (ja) | 2005-06-27 | 2007-01-04 | Juntendo Educational Foundation | ヘルペスウイルス由来疼痛治療剤 |
| WO2008078826A1 (ja) | 2006-12-26 | 2008-07-03 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | 糖尿病性ニューロパチー治療剤 |
| JPWO2011065444A1 (ja) * | 2009-11-27 | 2013-04-18 | 学校法人東海大学 | 抗血栓剤 |
Families Citing this family (6)
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|---|---|---|---|---|
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| CA2192576A1 (en) * | 1995-04-24 | 1996-10-31 | Fuminori Tokumochi | Remedy for allergic diseases in the region of the nose |
| US6890940B2 (en) | 2001-06-29 | 2005-05-10 | Kowa Co., Ltd. | Bis(2-aryl-5-pyridyl) derivatives |
| US6706703B2 (en) | 2001-06-29 | 2004-03-16 | Kowa Co., Ltd. | Bis(5-aryl-2-pyridyl) derivatives |
| CN1984887B (zh) | 2004-07-13 | 2010-07-28 | 大鹏药品工业株式会社 | 甲磺司特结晶的均匀性评价方法、均匀的结晶及其制造方法 |
| JP4676770B2 (ja) * | 2005-01-21 | 2011-04-27 | 大鵬薬品工業株式会社 | 扁平苔癬の予防剤及び／又は治療剤 |
-
1983
- 1983-03-11 JP JP4118483A patent/JPS59167564A/ja active Granted
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2007001058A1 (ja) | 2005-06-27 | 2007-01-04 | Juntendo Educational Foundation | ヘルペスウイルス由来疼痛治療剤 |
| WO2008078826A1 (ja) | 2006-12-26 | 2008-07-03 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | 糖尿病性ニューロパチー治療剤 |
| JPWO2011065444A1 (ja) * | 2009-11-27 | 2013-04-18 | 学校法人東海大学 | 抗血栓剤 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS59167564A (ja) | 1984-09-21 |
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| EXPY | Cancellation because of completion of term |