JPH0370699B2 - - Google Patents
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- JPH0370699B2 JPH0370699B2 JP4477783A JP4477783A JPH0370699B2 JP H0370699 B2 JPH0370699 B2 JP H0370699B2 JP 4477783 A JP4477783 A JP 4477783A JP 4477783 A JP4477783 A JP 4477783A JP H0370699 B2 JPH0370699 B2 JP H0370699B2
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- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
本発明は新規なスルホニウム誘導体に関する。
本発明のスルホニウム誘導体は、下記一般式
（）で表わされる。 （式中R1及びR2は同一又は相異なつて低級アル
キル基を、R3は水素原子、水酸基、低級アルコ
キシ基、低級アシルオキシ基又はベンゾイルオキ
シ基を、R4は水素原子、水酸基、低級アルコキ
シ基、低級アルコキシ置換エトキシ基、テトラハ
イドロフルフリルオキシ基、テトラハイドロピラ
ニルメチルオキシ基、フエノキシ基、カルバモイ
ルオキシ基、低級アシルオキシ基又はベンゾイル
オキシ基を、ｎは２又は３の整数を、またＹは３
酸残基をそれぞれ示す。） 上記一般式（）中、R1及びR2で表わされる
低級アルキル基としては炭素数１〜６のアルキル
基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペン
チル、ヘキシル基等を、R3及びR4で表わされる
低級アルコキシ基としては炭素数１〜６のアルコ
キシ基、例えばメトキシ、エトキシ、プロピルオ
キシ、イソプロピルオキシ、ブトキシ、ヘキシロ
キシ基等を、またR3及びR4で表わされる低級ア
シルオキシ基としては炭素数２〜６のアシロキシ
基、例えばアセチルオキシ、プロピオニルオキ
シ、ブチリルオキシ、ピバロイルオキシ、カプロ
イルオキシ基等をそれぞれ例示することができ
る。R4で表わされる低級アルコキシ置換エトキ
シ基における置換基である低級アルコキシ基も亦
上記に示すものと同じ意味を有するものである。 また一般式（）中Ｙで表わされる酸残基とし
ては医薬品として使用されるものであれば良く、
具体的には次の無機酸残基及び有機酸残基を例示
できる。 無機酸残基……塩化水素、沃化水素、臭化水
素、四弗化硼素酸、過塩素酸、リン酸等の酸残
基。 有機酸残基……メタンスルホン酸、トルエンス
ルホン酸、カンフアースルホン酸、１，５−ナフ
タレンジスルホン酸等の有機スルホン酸残基及び
乳酸、マレイン酸、マロン酸等のカルボン酸残
基。 本発明の上記一般式（）で表わされるスルホ
ニウム化合物は、抗アレルギー作用等を有し、医
薬品として有用である。 以下本発明化合物の製造法につき説明する。本
発明化合物は、例えば下記各種の方法により製造
できる。 〔製造法Ａ〕 一般式 （式中R1、R3、R4及びｎは前記と同一の意味を
示す。）で表わされるスルフアイド化合物と一般
式 R2Y （） （式中R2及びＹは前記と同一の意味を示す。）で
表わされる化合物とを反応させる。 本反応は溶媒中或いは無溶媒で、−30〜150℃、
好ましくは０〜100℃下、反応時間約0.5〜72時間
で行なわれる。化合物R2Yはスルフアイド化合物
（）に対し、過剰量使用しても良いが好ましく
は理論量の約１〜４倍モル量使用するのが良い。
溶媒としてはメタノール、エタノール、プロパノ
ール等のアルコール類、アセトニトリル、ニトロ
メタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホ
キサイド等の極性溶媒、メチレンクロライド、ク
ロロホルム等のハロゲン化炭化水素、ベンゼン、
トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、エチ
ルエーテル、プロピルエーテル等のエーテル類、
その他アセトン、石油エーテル、酢酸エチル、
水、及びこれら溶媒の混合溶媒を使用できる。反
応は必要に応じて密閉容器中で行なうことができ
る。 上記において原料として用いられる一般式
（）で表わされるスルフアイド化合物は、例え
ば一般式 R1S（CH2）o−hal （） （式中R1及びｎは前記と同一の意味を示し、hal
はハロゲン原子を示す）で表わされる化合物と一
般式 （式中R3及びR4は前記と同一の意味を示す。）で
表わされる化合物とを、好ましくは塩基性化合
物、例えばナトリウム、カリウム等のアルカリ金
属、これらの水素化物、これらの水酸化物又はこ
れらの炭酸塩或はピリジン、モルホリン、ピペリ
ジン、ピペラジン、トリエチルアミン等の存在
下、無溶媒又は適当な溶媒中０〜200℃程度の温
度下に反応させることにより合成される。該一般
式（）のスルフアイド化合物の合成の詳細は、
後記参考例において記述する。 〔製造法Ｂ〕 一般式 （式中R1、R2、R3、R4及びｎは前記と同一の意
味を示し、Ｘはハロゲン原子を示す。）で表わさ
れるスルホニウムハライドと、一般式 ZY1 （） （式中Ｚは銀原子又はアルカリ金属原子及びY1
はＺで示されるハロゲン原子以外の酸残基を示
す。）で表わされる化合物とを反応させる。 本方法は、一般式（）で表わされるスルホニ
ウムハライド（本発明の一般式（）で表わされ
る化合物中Ｙがハロゲン化水素酸残基を示すも
の）の塩交換反応を利用するものであり、該原料
化合物は上記製造法Ａに従い製造される。該スル
ホニウムハライド（）は、反応系より単離する
ことなく、反応混合物の形態でも本反応に有利に
使用できる。勿論反応系より単離精製して用いる
こともできる。 一般式（）で表わされる化合物としては、本
発明の一般式（）中Ｙに対応する酸残基を提供
し得る各酸の銀塩又はアルカリ金属塩を使用でき
る。上記酸としては例えば塩化水素、臭化水素、
ヨウ化水素、過塩素酸、四弗化硼素酸等の無機酸
及びマレイン酸、マロン酸、乳酸、カンフアース
ルホン酸、メタンスルホン酸、トシル酸、ピクリ
ルスルホン酸、１，５−ナフタレンジスルホン酸
等の有機酸を例示できる。またアルカリ金属とし
ては例えばナトリウム、カリウム、リチウム等を
例示できる。 本塩交換反応は溶媒中、約−30〜150℃、好ま
しくは約０〜100℃で行われる。一般式（）で
表わされる化合物はスルホニウムハライド（）
に対し、好ましくは理論量の約１〜４倍量で使用
される。溶媒としては前記製造法Ａの反応に使用
されると同一の各種の溶媒をいずれも使用でき
る。 〔製造法Ｃ〕 本方法も塩交換反応を利用するものであり、上
記一般式（）で表わされるスルホニウムハライ
ドに、酸化銀と一般式 HY1 （） （式中Y1は前記と同一の意味を示す。）で表わさ
れる化合物とを反応させる。 原料として用いられるスルホニウムハライド
は、製造法Ｂで示したものと同一であり、また
HY1で表わされる化合物は、本発明の一般式
（）で表わされる化合物中Ｙで示される酸残基
を提供し得る遊離形態の有機酸もしくは無機酸で
ある。その具体例は、上記製造法Ｂに示す通りで
ある。 本反応において酸化銀は、原料とするスルホニ
ウムハライド（）に対して通常等モル以上、好
ましくは約１〜４倍モルの割合で用い得る。また
HY1で表わされる酸の使用割合は、原料とする
スルホニウムハライド（）に対して等モル以
上、好ましくは約１〜４倍モル比とするのがよ
い。本反応は、通常溶媒中、約−30〜150℃、好
ましくは約０〜100℃で行なわれる。溶媒として
は前記製造法Ａのそれと同一でよい。 上記製造法Ａ〜Ｃに従い得られる本発明のスル
ホニウム化合物は、反応終了後通常の分離方法に
従つて単離できる。該分離方法としては例えば再
結晶法、抽出法、濃縮法、カラムクロマトグラフ
イー等を採用できる。 また本発明化合物は、抗アレルギー作用を有す
るほかにも生体の免疫能を亢進する作用；制癌作
用；免疫調節作用；消炎鎮痛作用；肝機能改善作
用；抗自己免疫作用；感染防御作用；副作用とし
て免疫抑制作用を有する化合物例えばステロイド
剤、制癌剤等の有効成分化合物の副作用防止作
用；免疫療法の補助作用；血小板凝集阻止作用；
生物成長調節作用等を有し、医薬品、農薬として
有用である。 本発明化合物は、これを医薬として用いるに当
つては、治療目的に応じて各種の投与形態を採用
可能である。該形態としては例えば、経口剤、注
射剤、直腸坐剤、吸入剤等のいずれでも良く、之
等投与形態は、夫々当業者に公知慣用の製剤方法
により製造できる。経口用固型製剤を調製する場
合は、本発明化合物に賦形剤、必要に応じて結合
剤、崩壊剤、滑沢剤、接着剤、矯味剤、矯臭剤等
を加えた後、常法により錠剤、被覆錠剤、顆粒
剤、散剤、カプセル剤等を作成することができ
る。経口液状製剤を調製する場合には、本発明化
合物に矯味剤、緩衝剤、安定化剤、矯臭剤等を加
えて常法により、内服液剤、シロツプ剤等を製造
することができる。注射剤を調製する場合は、本
発明化合物にPH調整剤、緩衝剤、安定化剤、等張
化剤、局所麻酔剤等を添加し、常法により、皮
下、筋肉内、静脈内用注射剤を製造することがで
きる。直腸坐剤を調製する場合には、本発明化合
物に賦形剤、更に必要に応じて界面活性剤等を加
えた後、常法により坐剤を製造することができ
る。吸入剤を調製する場合には、本発明化合物に
賦形剤、噴射剤等を必要に応じて添加し、常法に
より吸入剤を製造することができる。 上記の各投与単位形態中に配合されるべき本発
明化合物の量は、これを適用すべき患者の症状に
より或いはその剤型等により一定でないが、一般
に投与単位形態当り経口剤では約５〜1000mg、注
射剤では約0.1〜500mg、坐剤では約５〜1000mg、
吸入剤では約１〜500mgとするのが望ましい。又、
上記投与形態を有する薬剤の１日当りの投与量も
症状等に応じ一概に決定できないが、通常約0.1
〜5000mgとするのが好ましい。 次に本発明を更に説明するため、参考例並びに
実施例を示す。 参考例 １ ２−｛４−（２，３−ジハイドロキシプロポキ
シ）フエノキシ｝エチルメチルスルフアイドの
合成 水酸化ナトリウム0.40ｇ及び90％メタノール10
mlに４−（２，３−ジハイドロキシプロポキシ）
フエノール1.84ｇを溶解後、これに２−メチルメ
ルカプトエチルクロライド1.11ｇを加え、６時間
還流する。反応液を濃縮し、残渣をクロロホルム
抽出する。クロロホルム層を水洗し、芒硝で脱水
後、濃縮する。残渣をベンゼン−石油エーテルよ
り再結晶し、２−｛４−（２，３−ジハイドロキシ
プロポキシ）フエノキシ｝エチルメチルスルフア
イド2.25ｇ（収率87.2％）を得る。 mp59−61℃ 元素分析 C12H18O4Sとして Ｃ Ｈ 計算値 55.79 7.02 実測値 55.61 7.18 参考例 ２ ２−｛４−（２，３−ジエトキシプロポキシ）フ
エノキシ｝エチルメチルスルフアイドの合成 水酸化カリウム0.56ｇ及び90％エタノール10ml
に４−（２，３−ジエトキシプロポキシ）フエノ
ール2.40ｇを溶解し、これに２−メチルメルカプ
トエチルブロマイド1.55ｇを加え室温で12時間撹
拌する。反応液を濃縮し、残渣をクロロホルム抽
出する。クロロホルム層を水洗し、芒硝脱水後、
濃縮する。残渣を減圧蒸留して、２−｛４−（２，
３−ジエトキシプロポキシ）フエノキシ｝エチル
メチルスルフアイド2.95ｇ（収率93.9％）を得
る。 bp176−177℃／１〜２mmHg 実施例 １ ２−｛２−（２，３−ジハイドロキシプロポキ
シ）フエノキシ｝エチルジメチルスルホニウム
ｐ−トルエンスルホネート（化合物１）の合
成 ２−｛２−（２，３−ジハイドロキシプロポキ
シ）フエノキシ｝エチルメチルスルフアイド2.58
ｇ及びメチレンクロライド５mlにｐ−トルエンス
ルホン酸メチル７ｇを加え室温で24時間撹拌す
る。反応物にエーテルを加え、析出する油状物を
分取し、エタノール−エーテルで精製して２−
｛２−（２，３−ジハイドロキシプロポキシ）フエ
ノキシ｝エチルジメチルスルホニウム ｐ−トル
エンスルホネート4.01ｇ（収率91.1％）を得る。 実施例 ２ 実施例１と同様に操作して、後記表１に示す化
合物３、５、９及び15を合成した。 実施例 ３ ２−｛４−（２−ハイドロキシ−３−メトキシプ
ロポキシ）フエノキシ｝エチルジメチルスルホ
ニウム ｐ−トルエンスルホネート（化合物
６）の合成 ２−｛４−（２−ハイドロキシ−３−メトキシプ
ロポキシ）フエノキシ｝エチルメチルスルフアイ
ド2.72ｇにｐ−トルエンスルホン酸メチル６ｇを
加え、室温で12時間撹拌する。反応液にエーテル
を加え、不溶物を分取し、エタノール−エーテル
より再結晶して、２−｛４−（２−ハイドロキシ−
３−メトキシプロポキシ）フエノキシ｝エチルジ
メチルスルホニウム、ｐ−トルエンスルホネート
4.15ｇ（収率90.4％）を得る。 mp88−91℃ 実施例 ４ 実施例３と同様に操作して、後記表１に示す化
合物７、８、10、13、16及び17を合成した。 実施例 ５ ２−｛４−（２−ハイドロキシ−３−フエノキシ
プロポキシ）フエノキシ｝エチルジメチルスル
ホニウム アイオダイド（化合物11）の合成 ２−｛４−（２−ハイドロキシ−３−フエノキシ
プロポキシ）フエノキシ｝エチルメチルスルフア
イド3.34ｇ及びアセトニトリル５mlにメチルアイ
オダイド５ｇを加え、室温で24時間撹拌する。反
応液を濃縮し、残渣をエタノール−エーテルより
再結晶して、２−｛４−（２−ハイドロキシ−３−
フエノキシプロポキシ）フエノキシ｝エチルジメ
チルスルホニウム アイオダイド4.45ｇ（収率
93.5％）を得る。 mp112−112.8℃ 実施例 ６ 実施例５と同様に操作して後記表１に示す化合
物20を合成した。 実施例 ７ ３−｛４−（３−エトキシ−２−ハイドロキシプ
ロポキシ）フエノキシ｝プロピルジメチルスル
ホニウム ｐ−トルエンスルホネート（化合物
21）の合成 実施例６で合成した３−｛４−（３−エトキシ−
２−ハイドロキシプロポキシ）フエノキシ｝プロ
ピルジメチルスルホニウム アイオダイド4.42ｇ
をアセトニトリル20mlに溶解し、ｐ−トルエンス
ルホン酸銀2.79ｇを加えて室温で１時間撹拌す
る。反応液を過し、液に硫化水素と活性炭と
を加え過する。液を濃縮して、残渣をエタノ
ール−エーテルより再結晶して、３−｛４−（３−
エトキシ−２−ハイドロキシプロポキシ）フエノ
キシ｝プロピルジメチルスルホニウム ｐ−トル
エンスルホネート4.48ｇ（収率92.0％）を得る。 mp114−116℃ 実施例 ８ ２−｛４−（２，３−プロポキシプロポキシ）フ
エノキシ｝エチルジメチルスルホニウム ｐ−
トルエンスルホネート（化合物14）の合成 ２−｛４−（２，３−プロポキシプロポキシ）フ
エノキシ｝エチルメチルスルフアイド3.42ｇ及び
アセトニトリル20mlにメチルアイオダイド５ｇ、
次いでｐ−トルエンスルホン酸銀2.79ｇを加え
て、室温で12時間撹拌する。反応液を過し、
液に硫化水素と活性炭とを加えて過する。液
を濃縮し、残渣をメタノール−イソプロピルエー
テルより再結晶して、２−｛４−（２，３−プロポ
キシプロポキシ）フエノキシ｝エチルジメチルス
ルホニウム ｐ−トルエンスルホネート 4.81ｇ
（収率90.9％）を得る。 mp123−125℃ 実施例 ９ 実施例８と同様に操作して、後記表１に示す化
合物18及び19を合成した。 実施例 10 ２−｛４−（２−ハイドロキシ−３−フエノキシ
プロポキシ）フエノキシ｝エチルジメチルスル
ホニウム ｐ−トルエンスルホネート（化合物
12）の合成 実施例５で合成した２−｛４−（２−ハイドロキ
シ−３−フエノキシプロポキシ）フエノキシ｝エ
チルジメチルスルホニウム アイオダイド4.76ｇ
をアセトニトリル20mlに溶解し、これに酸化銀
2.32ｇを加えて30分撹拌する。反応液を過し、
液にｐ−トルエンスルホン酸3.44ｇを加えて濃
縮する。残渣をアセトニトリル−エーテルより再
結晶して、２−｛４−（２−ハイドロキシ−３−フ
エノキシプロポキシ）フエノキシ｝エチルジメチ
ルスルホニウム ｐ−トルエンスルホネート4.65
ｇ（収率89.3％）を得る。 mp88−90℃ 実施例 11 ２−｛２−（２，３−ジハイドロキシプロポキ
シ）フエノキシ｝エチルジメチルスルホニウム
ピクリルスルホネート（化合物２）の合成 実施例１で合成した２｛２−（２，３−ジハイド
ロキシプロポキシ）フエノキシ｝エチルジメチル
スルホニウム ｐ−トルエンスルホネート4.45ｇ
を水２mlに溶解し、これにピクリルスルホン酸ナ
トリウム6.30ｇを水10mlに溶解したものを加え
る。析出した結晶を取し、エタノールより再結
晶して、２−｛２−（２，３−ジハイドロキシプロ
ポキシ）フエノキシ｝エチルジメチルスルホニウ
ム ピクリルスルホネート5.10ｇ（90.1％）を得
る。 mp124−125℃ 実施例 12 実施例11と同様に操作して、後記表１に示す化
合物４を合成した。 実施例 13 ３−｛３−（３−エトキシ−２−プロピオニルオ
キシプロポキシ）フエノキシ｝プロピルメチル
プロピルスルホニウム ｐ−トルエンスルホネ
ート（化合物22）の合成 ３−｛３−（３−エトキシ−２−プロピオニルオ
キシプロポキシ）フエノキシ｝プロピルメチルス
ルフアイド3.56ｇをメチレンクロライド20mlに溶
解し、これにメチルアイオダイド５ｇ、次いでｐ
−トルエンスルホン酸銀2.79ｇを加えて、室温で
24時間撹拌する。反応液を過し、液に硫化水
素と活性炭とを加えて過する。液を濃縮し
て、残渣をアセトニトリル−イソプロピルエーテ
ルより精製して、３−｛３−（３−エトキシ−２−
プロピオニルオキシプロポキシ）フエノキシ｝プ
ロピルメチルプロピルスルホニウム ｐ−トルエ
ンスルホネート4.95ｇ（91.2％）を得る。 上記各実施例で得られた化合物（化合物１〜
22）の構造と共に、各例における収率（％）並び
に各化合物のmp（℃）、元素分析値及び核磁気共
鳴スペクトル（NMR）分析結果（δ値、ppm）
を下記表１に示す。尚表１中元素分析値における
（ ）を付して示した数値は計算値（％）を、ま
た（ ）を付さないで示した数値は実測値（％）
を示すものとする。またNMRはDMSO−d6中、
TMSを内部標準物質として測定した値である。
（）で表わされる。 （式中R1及びR2は同一又は相異なつて低級アル
キル基を、R3は水素原子、水酸基、低級アルコ
キシ基、低級アシルオキシ基又はベンゾイルオキ
シ基を、R4は水素原子、水酸基、低級アルコキ
シ基、低級アルコキシ置換エトキシ基、テトラハ
イドロフルフリルオキシ基、テトラハイドロピラ
ニルメチルオキシ基、フエノキシ基、カルバモイ
ルオキシ基、低級アシルオキシ基又はベンゾイル
オキシ基を、ｎは２又は３の整数を、またＹは３
酸残基をそれぞれ示す。） 上記一般式（）中、R1及びR2で表わされる
低級アルキル基としては炭素数１〜６のアルキル
基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペン
チル、ヘキシル基等を、R3及びR4で表わされる
低級アルコキシ基としては炭素数１〜６のアルコ
キシ基、例えばメトキシ、エトキシ、プロピルオ
キシ、イソプロピルオキシ、ブトキシ、ヘキシロ
キシ基等を、またR3及びR4で表わされる低級ア
シルオキシ基としては炭素数２〜６のアシロキシ
基、例えばアセチルオキシ、プロピオニルオキ
シ、ブチリルオキシ、ピバロイルオキシ、カプロ
イルオキシ基等をそれぞれ例示することができ
る。R4で表わされる低級アルコキシ置換エトキ
シ基における置換基である低級アルコキシ基も亦
上記に示すものと同じ意味を有するものである。 また一般式（）中Ｙで表わされる酸残基とし
ては医薬品として使用されるものであれば良く、
具体的には次の無機酸残基及び有機酸残基を例示
できる。 無機酸残基……塩化水素、沃化水素、臭化水
素、四弗化硼素酸、過塩素酸、リン酸等の酸残
基。 有機酸残基……メタンスルホン酸、トルエンス
ルホン酸、カンフアースルホン酸、１，５−ナフ
タレンジスルホン酸等の有機スルホン酸残基及び
乳酸、マレイン酸、マロン酸等のカルボン酸残
基。 本発明の上記一般式（）で表わされるスルホ
ニウム化合物は、抗アレルギー作用等を有し、医
薬品として有用である。 以下本発明化合物の製造法につき説明する。本
発明化合物は、例えば下記各種の方法により製造
できる。 〔製造法Ａ〕 一般式 （式中R1、R3、R4及びｎは前記と同一の意味を
示す。）で表わされるスルフアイド化合物と一般
式 R2Y （） （式中R2及びＹは前記と同一の意味を示す。）で
表わされる化合物とを反応させる。 本反応は溶媒中或いは無溶媒で、−30〜150℃、
好ましくは０〜100℃下、反応時間約0.5〜72時間
で行なわれる。化合物R2Yはスルフアイド化合物
（）に対し、過剰量使用しても良いが好ましく
は理論量の約１〜４倍モル量使用するのが良い。
溶媒としてはメタノール、エタノール、プロパノ
ール等のアルコール類、アセトニトリル、ニトロ
メタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホ
キサイド等の極性溶媒、メチレンクロライド、ク
ロロホルム等のハロゲン化炭化水素、ベンゼン、
トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、エチ
ルエーテル、プロピルエーテル等のエーテル類、
その他アセトン、石油エーテル、酢酸エチル、
水、及びこれら溶媒の混合溶媒を使用できる。反
応は必要に応じて密閉容器中で行なうことができ
る。 上記において原料として用いられる一般式
（）で表わされるスルフアイド化合物は、例え
ば一般式 R1S（CH2）o−hal （） （式中R1及びｎは前記と同一の意味を示し、hal
はハロゲン原子を示す）で表わされる化合物と一
般式 （式中R3及びR4は前記と同一の意味を示す。）で
表わされる化合物とを、好ましくは塩基性化合
物、例えばナトリウム、カリウム等のアルカリ金
属、これらの水素化物、これらの水酸化物又はこ
れらの炭酸塩或はピリジン、モルホリン、ピペリ
ジン、ピペラジン、トリエチルアミン等の存在
下、無溶媒又は適当な溶媒中０〜200℃程度の温
度下に反応させることにより合成される。該一般
式（）のスルフアイド化合物の合成の詳細は、
後記参考例において記述する。 〔製造法Ｂ〕 一般式 （式中R1、R2、R3、R4及びｎは前記と同一の意
味を示し、Ｘはハロゲン原子を示す。）で表わさ
れるスルホニウムハライドと、一般式 ZY1 （） （式中Ｚは銀原子又はアルカリ金属原子及びY1
はＺで示されるハロゲン原子以外の酸残基を示
す。）で表わされる化合物とを反応させる。 本方法は、一般式（）で表わされるスルホニ
ウムハライド（本発明の一般式（）で表わされ
る化合物中Ｙがハロゲン化水素酸残基を示すも
の）の塩交換反応を利用するものであり、該原料
化合物は上記製造法Ａに従い製造される。該スル
ホニウムハライド（）は、反応系より単離する
ことなく、反応混合物の形態でも本反応に有利に
使用できる。勿論反応系より単離精製して用いる
こともできる。 一般式（）で表わされる化合物としては、本
発明の一般式（）中Ｙに対応する酸残基を提供
し得る各酸の銀塩又はアルカリ金属塩を使用でき
る。上記酸としては例えば塩化水素、臭化水素、
ヨウ化水素、過塩素酸、四弗化硼素酸等の無機酸
及びマレイン酸、マロン酸、乳酸、カンフアース
ルホン酸、メタンスルホン酸、トシル酸、ピクリ
ルスルホン酸、１，５−ナフタレンジスルホン酸
等の有機酸を例示できる。またアルカリ金属とし
ては例えばナトリウム、カリウム、リチウム等を
例示できる。 本塩交換反応は溶媒中、約−30〜150℃、好ま
しくは約０〜100℃で行われる。一般式（）で
表わされる化合物はスルホニウムハライド（）
に対し、好ましくは理論量の約１〜４倍量で使用
される。溶媒としては前記製造法Ａの反応に使用
されると同一の各種の溶媒をいずれも使用でき
る。 〔製造法Ｃ〕 本方法も塩交換反応を利用するものであり、上
記一般式（）で表わされるスルホニウムハライ
ドに、酸化銀と一般式 HY1 （） （式中Y1は前記と同一の意味を示す。）で表わさ
れる化合物とを反応させる。 原料として用いられるスルホニウムハライド
は、製造法Ｂで示したものと同一であり、また
HY1で表わされる化合物は、本発明の一般式
（）で表わされる化合物中Ｙで示される酸残基
を提供し得る遊離形態の有機酸もしくは無機酸で
ある。その具体例は、上記製造法Ｂに示す通りで
ある。 本反応において酸化銀は、原料とするスルホニ
ウムハライド（）に対して通常等モル以上、好
ましくは約１〜４倍モルの割合で用い得る。また
HY1で表わされる酸の使用割合は、原料とする
スルホニウムハライド（）に対して等モル以
上、好ましくは約１〜４倍モル比とするのがよ
い。本反応は、通常溶媒中、約−30〜150℃、好
ましくは約０〜100℃で行なわれる。溶媒として
は前記製造法Ａのそれと同一でよい。 上記製造法Ａ〜Ｃに従い得られる本発明のスル
ホニウム化合物は、反応終了後通常の分離方法に
従つて単離できる。該分離方法としては例えば再
結晶法、抽出法、濃縮法、カラムクロマトグラフ
イー等を採用できる。 また本発明化合物は、抗アレルギー作用を有す
るほかにも生体の免疫能を亢進する作用；制癌作
用；免疫調節作用；消炎鎮痛作用；肝機能改善作
用；抗自己免疫作用；感染防御作用；副作用とし
て免疫抑制作用を有する化合物例えばステロイド
剤、制癌剤等の有効成分化合物の副作用防止作
用；免疫療法の補助作用；血小板凝集阻止作用；
生物成長調節作用等を有し、医薬品、農薬として
有用である。 本発明化合物は、これを医薬として用いるに当
つては、治療目的に応じて各種の投与形態を採用
可能である。該形態としては例えば、経口剤、注
射剤、直腸坐剤、吸入剤等のいずれでも良く、之
等投与形態は、夫々当業者に公知慣用の製剤方法
により製造できる。経口用固型製剤を調製する場
合は、本発明化合物に賦形剤、必要に応じて結合
剤、崩壊剤、滑沢剤、接着剤、矯味剤、矯臭剤等
を加えた後、常法により錠剤、被覆錠剤、顆粒
剤、散剤、カプセル剤等を作成することができ
る。経口液状製剤を調製する場合には、本発明化
合物に矯味剤、緩衝剤、安定化剤、矯臭剤等を加
えて常法により、内服液剤、シロツプ剤等を製造
することができる。注射剤を調製する場合は、本
発明化合物にPH調整剤、緩衝剤、安定化剤、等張
化剤、局所麻酔剤等を添加し、常法により、皮
下、筋肉内、静脈内用注射剤を製造することがで
きる。直腸坐剤を調製する場合には、本発明化合
物に賦形剤、更に必要に応じて界面活性剤等を加
えた後、常法により坐剤を製造することができ
る。吸入剤を調製する場合には、本発明化合物に
賦形剤、噴射剤等を必要に応じて添加し、常法に
より吸入剤を製造することができる。 上記の各投与単位形態中に配合されるべき本発
明化合物の量は、これを適用すべき患者の症状に
より或いはその剤型等により一定でないが、一般
に投与単位形態当り経口剤では約５〜1000mg、注
射剤では約0.1〜500mg、坐剤では約５〜1000mg、
吸入剤では約１〜500mgとするのが望ましい。又、
上記投与形態を有する薬剤の１日当りの投与量も
症状等に応じ一概に決定できないが、通常約0.1
〜5000mgとするのが好ましい。 次に本発明を更に説明するため、参考例並びに
実施例を示す。 参考例 １ ２−｛４−（２，３−ジハイドロキシプロポキ
シ）フエノキシ｝エチルメチルスルフアイドの
合成 水酸化ナトリウム0.40ｇ及び90％メタノール10
mlに４−（２，３−ジハイドロキシプロポキシ）
フエノール1.84ｇを溶解後、これに２−メチルメ
ルカプトエチルクロライド1.11ｇを加え、６時間
還流する。反応液を濃縮し、残渣をクロロホルム
抽出する。クロロホルム層を水洗し、芒硝で脱水
後、濃縮する。残渣をベンゼン−石油エーテルよ
り再結晶し、２−｛４−（２，３−ジハイドロキシ
プロポキシ）フエノキシ｝エチルメチルスルフア
イド2.25ｇ（収率87.2％）を得る。 mp59−61℃ 元素分析 C12H18O4Sとして Ｃ Ｈ 計算値 55.79 7.02 実測値 55.61 7.18 参考例 ２ ２−｛４−（２，３−ジエトキシプロポキシ）フ
エノキシ｝エチルメチルスルフアイドの合成 水酸化カリウム0.56ｇ及び90％エタノール10ml
に４−（２，３−ジエトキシプロポキシ）フエノ
ール2.40ｇを溶解し、これに２−メチルメルカプ
トエチルブロマイド1.55ｇを加え室温で12時間撹
拌する。反応液を濃縮し、残渣をクロロホルム抽
出する。クロロホルム層を水洗し、芒硝脱水後、
濃縮する。残渣を減圧蒸留して、２−｛４−（２，
３−ジエトキシプロポキシ）フエノキシ｝エチル
メチルスルフアイド2.95ｇ（収率93.9％）を得
る。 bp176−177℃／１〜２mmHg 実施例 １ ２−｛２−（２，３−ジハイドロキシプロポキ
シ）フエノキシ｝エチルジメチルスルホニウム
ｐ−トルエンスルホネート（化合物１）の合
成 ２−｛２−（２，３−ジハイドロキシプロポキ
シ）フエノキシ｝エチルメチルスルフアイド2.58
ｇ及びメチレンクロライド５mlにｐ−トルエンス
ルホン酸メチル７ｇを加え室温で24時間撹拌す
る。反応物にエーテルを加え、析出する油状物を
分取し、エタノール−エーテルで精製して２−
｛２−（２，３−ジハイドロキシプロポキシ）フエ
ノキシ｝エチルジメチルスルホニウム ｐ−トル
エンスルホネート4.01ｇ（収率91.1％）を得る。 実施例 ２ 実施例１と同様に操作して、後記表１に示す化
合物３、５、９及び15を合成した。 実施例 ３ ２−｛４−（２−ハイドロキシ−３−メトキシプ
ロポキシ）フエノキシ｝エチルジメチルスルホ
ニウム ｐ−トルエンスルホネート（化合物
６）の合成 ２−｛４−（２−ハイドロキシ−３−メトキシプ
ロポキシ）フエノキシ｝エチルメチルスルフアイ
ド2.72ｇにｐ−トルエンスルホン酸メチル６ｇを
加え、室温で12時間撹拌する。反応液にエーテル
を加え、不溶物を分取し、エタノール−エーテル
より再結晶して、２−｛４−（２−ハイドロキシ−
３−メトキシプロポキシ）フエノキシ｝エチルジ
メチルスルホニウム、ｐ−トルエンスルホネート
4.15ｇ（収率90.4％）を得る。 mp88−91℃ 実施例 ４ 実施例３と同様に操作して、後記表１に示す化
合物７、８、10、13、16及び17を合成した。 実施例 ５ ２−｛４−（２−ハイドロキシ−３−フエノキシ
プロポキシ）フエノキシ｝エチルジメチルスル
ホニウム アイオダイド（化合物11）の合成 ２−｛４−（２−ハイドロキシ−３−フエノキシ
プロポキシ）フエノキシ｝エチルメチルスルフア
イド3.34ｇ及びアセトニトリル５mlにメチルアイ
オダイド５ｇを加え、室温で24時間撹拌する。反
応液を濃縮し、残渣をエタノール−エーテルより
再結晶して、２−｛４−（２−ハイドロキシ−３−
フエノキシプロポキシ）フエノキシ｝エチルジメ
チルスルホニウム アイオダイド4.45ｇ（収率
93.5％）を得る。 mp112−112.8℃ 実施例 ６ 実施例５と同様に操作して後記表１に示す化合
物20を合成した。 実施例 ７ ３−｛４−（３−エトキシ−２−ハイドロキシプ
ロポキシ）フエノキシ｝プロピルジメチルスル
ホニウム ｐ−トルエンスルホネート（化合物
21）の合成 実施例６で合成した３−｛４−（３−エトキシ−
２−ハイドロキシプロポキシ）フエノキシ｝プロ
ピルジメチルスルホニウム アイオダイド4.42ｇ
をアセトニトリル20mlに溶解し、ｐ−トルエンス
ルホン酸銀2.79ｇを加えて室温で１時間撹拌す
る。反応液を過し、液に硫化水素と活性炭と
を加え過する。液を濃縮して、残渣をエタノ
ール−エーテルより再結晶して、３−｛４−（３−
エトキシ−２−ハイドロキシプロポキシ）フエノ
キシ｝プロピルジメチルスルホニウム ｐ−トル
エンスルホネート4.48ｇ（収率92.0％）を得る。 mp114−116℃ 実施例 ８ ２−｛４−（２，３−プロポキシプロポキシ）フ
エノキシ｝エチルジメチルスルホニウム ｐ−
トルエンスルホネート（化合物14）の合成 ２−｛４−（２，３−プロポキシプロポキシ）フ
エノキシ｝エチルメチルスルフアイド3.42ｇ及び
アセトニトリル20mlにメチルアイオダイド５ｇ、
次いでｐ−トルエンスルホン酸銀2.79ｇを加え
て、室温で12時間撹拌する。反応液を過し、
液に硫化水素と活性炭とを加えて過する。液
を濃縮し、残渣をメタノール−イソプロピルエー
テルより再結晶して、２−｛４−（２，３−プロポ
キシプロポキシ）フエノキシ｝エチルジメチルス
ルホニウム ｐ−トルエンスルホネート 4.81ｇ
（収率90.9％）を得る。 mp123−125℃ 実施例 ９ 実施例８と同様に操作して、後記表１に示す化
合物18及び19を合成した。 実施例 10 ２−｛４−（２−ハイドロキシ−３−フエノキシ
プロポキシ）フエノキシ｝エチルジメチルスル
ホニウム ｐ−トルエンスルホネート（化合物
12）の合成 実施例５で合成した２−｛４−（２−ハイドロキ
シ−３−フエノキシプロポキシ）フエノキシ｝エ
チルジメチルスルホニウム アイオダイド4.76ｇ
をアセトニトリル20mlに溶解し、これに酸化銀
2.32ｇを加えて30分撹拌する。反応液を過し、
液にｐ−トルエンスルホン酸3.44ｇを加えて濃
縮する。残渣をアセトニトリル−エーテルより再
結晶して、２−｛４−（２−ハイドロキシ−３−フ
エノキシプロポキシ）フエノキシ｝エチルジメチ
ルスルホニウム ｐ−トルエンスルホネート4.65
ｇ（収率89.3％）を得る。 mp88−90℃ 実施例 11 ２−｛２−（２，３−ジハイドロキシプロポキ
シ）フエノキシ｝エチルジメチルスルホニウム
ピクリルスルホネート（化合物２）の合成 実施例１で合成した２｛２−（２，３−ジハイド
ロキシプロポキシ）フエノキシ｝エチルジメチル
スルホニウム ｐ−トルエンスルホネート4.45ｇ
を水２mlに溶解し、これにピクリルスルホン酸ナ
トリウム6.30ｇを水10mlに溶解したものを加え
る。析出した結晶を取し、エタノールより再結
晶して、２−｛２−（２，３−ジハイドロキシプロ
ポキシ）フエノキシ｝エチルジメチルスルホニウ
ム ピクリルスルホネート5.10ｇ（90.1％）を得
る。 mp124−125℃ 実施例 12 実施例11と同様に操作して、後記表１に示す化
合物４を合成した。 実施例 13 ３−｛３−（３−エトキシ−２−プロピオニルオ
キシプロポキシ）フエノキシ｝プロピルメチル
プロピルスルホニウム ｐ−トルエンスルホネ
ート（化合物22）の合成 ３−｛３−（３−エトキシ−２−プロピオニルオ
キシプロポキシ）フエノキシ｝プロピルメチルス
ルフアイド3.56ｇをメチレンクロライド20mlに溶
解し、これにメチルアイオダイド５ｇ、次いでｐ
−トルエンスルホン酸銀2.79ｇを加えて、室温で
24時間撹拌する。反応液を過し、液に硫化水
素と活性炭とを加えて過する。液を濃縮し
て、残渣をアセトニトリル−イソプロピルエーテ
ルより精製して、３−｛３−（３−エトキシ−２−
プロピオニルオキシプロポキシ）フエノキシ｝プ
ロピルメチルプロピルスルホニウム ｐ−トルエ
ンスルホネート4.95ｇ（91.2％）を得る。 上記各実施例で得られた化合物（化合物１〜
22）の構造と共に、各例における収率（％）並び
に各化合物のmp（℃）、元素分析値及び核磁気共
鳴スペクトル（NMR）分析結果（δ値、ppm）
を下記表１に示す。尚表１中元素分析値における
（ ）を付して示した数値は計算値（％）を、ま
た（ ）を付さないで示した数値は実測値（％）
を示すものとする。またNMRはDMSO−d6中、
TMSを内部標準物質として測定した値である。
【表】
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中R1及びR2は同一又は相異なつて低級アル
キル基を、R3は水素原子、水酸基、低級アルコ
キシ基、低級アシルオキシ基又はベンゾイルオキ
シ基を、R4は水素原子、水酸基、低級アルコキ
シ基、低級アルコキシ置換エトキシ基、テトラハ
イドロフルフリルオキシ基、テトラハイドロピラ
ニルメチルオキシ基、フエノキシ基、カルバモイ
ルオキシ基、低級アシルオキシ基又はベンゾイル
オキシ基を、ｎは２又は３の整数を、またＹは酸
残基をそれぞれ示す。） で表わされるスルホニウム誘導体。
Priority Applications (13)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4477783A JPS59170062A (ja) | 1983-03-16 | 1983-03-16 | スルホニウム誘導体 |
| US06/583,674 US4556737A (en) | 1983-03-11 | 1984-02-27 | Sulfonium compounds, processes for preparing the compounds and pharmacological composiitons containing the same |
| GB08405168A GB2137986B (en) | 1983-03-11 | 1984-02-28 | Sulfonium compounds, processes for preparing the compounds and pharmacological compositions containing the same |
| AU25164/84A AU548706B2 (en) | 1983-03-11 | 1984-02-29 | Sulphonium compounds |
| FR8403523A FR2542312B1 (fr) | 1983-03-11 | 1984-03-07 | Composes de sulfonium, leur preparation et compositions pharmaceutiques contenant ces composes |
| ES530752A ES8600737A1 (es) | 1983-03-11 | 1984-03-08 | Procedimiento de preparar compuestos de sulfonio |
| CA000449311A CA1307278C (en) | 1983-03-11 | 1984-03-09 | Sulfonium compounds, processes for preparing the compounds and pharmacological compositions containing the same |
| DE3408708A DE3408708C2 (de) | 1983-03-11 | 1984-03-09 | Sulfoniumverbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung |
| CH1194/84A CH659066A5 (de) | 1983-03-11 | 1984-03-09 | Sulfoniumverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen. |
| IT67225/84A IT1178872B (it) | 1983-03-11 | 1984-03-09 | Composti di solfonio procedimento di preparazione di detti composti e composizioni farmacologiche contenenti i composti stessi |
| KR1019840001211A KR910002892B1 (ko) | 1983-03-11 | 1984-03-10 | 술포늄 화합물의 제조방법 |
| NL8400785A NL190844C (nl) | 1983-03-11 | 1984-03-12 | Sulfoniumverbindingen, werkwijzen voor de bereiding van deze verbindingen en farmaceutische preparaten, die deze verbindingen bevatten. |
| HU95P/P00718P HU00718A9 (en) | 1983-03-11 | 1995-06-30 | Sulfonium compounds, processes for preparing the compounds and pharmacological compositions containing the same |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4477783A JPS59170062A (ja) | 1983-03-16 | 1983-03-16 | スルホニウム誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS59170062A JPS59170062A (ja) | 1984-09-26 |
| JPH0370699B2 true JPH0370699B2 (ja) | 1991-11-08 |
Family
ID=12700842
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4477783A Granted JPS59170062A (ja) | 1983-03-11 | 1983-03-16 | スルホニウム誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS59170062A (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2746832B2 (ja) * | 1993-05-14 | 1998-05-06 | 大鵬薬品工業株式会社 | 眼局所抗アレルギー剤 |
| CN1984887B (zh) * | 2004-07-13 | 2010-07-28 | 大鹏药品工业株式会社 | 甲磺司特结晶的均匀性评价方法、均匀的结晶及其制造方法 |
-
1983
- 1983-03-16 JP JP4477783A patent/JPS59170062A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS59170062A (ja) | 1984-09-26 |
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