JPH0372454A - 塩酸デオキシスパガリンのβ型結晶及びその製造方法 - Google Patents
塩酸デオキシスパガリンのβ型結晶及びその製造方法Info
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- JPH0372454A JPH0372454A JP2135244A JP13524490A JPH0372454A JP H0372454 A JPH0372454 A JP H0372454A JP 2135244 A JP2135244 A JP 2135244A JP 13524490 A JP13524490 A JP 13524490A JP H0372454 A JPH0372454 A JP H0372454A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は、制癌作用及び免疫抑制作用を有するＮ−［４
−（３−アミノプロピル）アミノブチル］ −２−（７
−グアニジノへブタンアミド）−２−ヒドロキシエタン
アミド３塩酸塩（以下塩酸デオキシスパガリンと称す）
のβ型結晶及びその製造方法に関する。
−（３−アミノプロピル）アミノブチル］ −２−（７
−グアニジノへブタンアミド）−２−ヒドロキシエタン
アミド３塩酸塩（以下塩酸デオキシスパガリンと称す）
のβ型結晶及びその製造方法に関する。
塩酸デオキシスパガリンは、各種の動物移植癌に対して
、優れた制癌効果を有し、更に免疫抑制作用をも有する
ため、医薬品として有用な化合物である。
、優れた制癌効果を有し、更に免疫抑制作用をも有する
ため、医薬品として有用な化合物である。
塩酸デオキシスパガリンの製法としては、７−グアニジ
ノへブタンアミドとグリオキシリルスペルミジンとの酸
触媒−脱水縮合反応による合成法〔特公昭６１−２３１
８３号〕等が知られている。
ノへブタンアミドとグリオキシリルスペルミジンとの酸
触媒−脱水縮合反応による合成法〔特公昭６１−２３１
８３号〕等が知られている。
上記の合成法等により得られる塩酸デオキシスパガリン
の粉末は吸湿性を有していた。また、熱安定性も良好で
なかった。
の粉末は吸湿性を有していた。また、熱安定性も良好で
なかった。
本発明は、塩酸デオキシスパガリンの吸湿性及び熱安定
性を改善することを目的とするものである。
性を改善することを目的とするものである。
本発明を概説すれば、本発明の第１の発明は、塩酸デオ
キシスパガリンのβ型結晶に関する。
キシスパガリンのβ型結晶に関する。
また、本発明の第２の発明は、第１の発明の塩酸デオキ
シスパガリンのβ型結晶の製造方法に関し、塩酸デオキ
シスパガリンの粉末又は含水シロップを水及び水混和性
有機溶媒の存在下で結晶化させることを特徴とする。
シスパガリンのβ型結晶の製造方法に関し、塩酸デオキ
シスパガリンの粉末又は含水シロップを水及び水混和性
有機溶媒の存在下で結晶化させることを特徴とする。
本発明者らは塩酸デオキシスパガリンの粉末又は含水シ
ロップを水及び水混和性有機溶媒の存在下で結晶化させ
ることにより、特定のＸ線回折パターンを有する安定な
結晶が得られることを見出し、当該結晶を塩酸デオキシ
スパガリンのβ型結晶と命名した。
ロップを水及び水混和性有機溶媒の存在下で結晶化させ
ることにより、特定のＸ線回折パターンを有する安定な
結晶が得られることを見出し、当該結晶を塩酸デオキシ
スパガリンのβ型結晶と命名した。
本β型結晶が、従来の粉末若しくは凍結乾燥粉末に比べ
て吸湿性が著しく減弱し、取扱いが容易になっているこ
と及び熱安定性においても著しく改善されていることを
見出し、本発明を完成した。
て吸湿性が著しく減弱し、取扱いが容易になっているこ
と及び熱安定性においても著しく改善されていることを
見出し、本発明を完成した。
なお、本発明における塩酸デオキシスパガリンの粉末と
は、含水シロップを真空乾燥し得られる粉末自体でも良
いが、その凍結乾燥粉末であっても良い。
は、含水シロップを真空乾燥し得られる粉末自体でも良
いが、その凍結乾燥粉末であっても良い。
また、塩酸デオキシスパガリンの含水シロップとは、塩
酸デオキシスパガリンの水溶液を減圧濃縮して得たシロ
ップ状残渣のことであり、通常は含水率３０％以下であ
る。
酸デオキシスパガリンの水溶液を減圧濃縮して得たシロ
ップ状残渣のことであり、通常は含水率３０％以下であ
る。
また、結晶化に使用できる有機溶媒とは、水と均一に混
ざり得る有機溶媒であり、最も好ましいものとして、エ
タノールを挙げることができるが、これに限定されるも
のではない。
ざり得る有機溶媒であり、最も好ましいものとして、エ
タノールを挙げることができるが、これに限定されるも
のではない。
以下、本発明の塩酸デオキシスパガリンのβ型結晶につ
いて説明する。
いて説明する。
１、Ｘ線回折パターン
グラファイトモノクロメータを使用したＣｕ放射装置及
びシンチレーションカウンター検出器を備えた高滓製作
所Ｘ線回折装置（ＸＤ３Ａ）によって測定したＸ線回折
パターンを第１表及び第１図に示す。
びシンチレーションカウンター検出器を備えた高滓製作
所Ｘ線回折装置（ＸＤ３Ａ）によって測定したＸ線回折
パターンを第１表及び第１図に示す。
すなわち第１図は、本発明の塩酸デオキシスパガリンの
β型結晶のＸ線回折図であり、回折角（度、横軸）と回
折強度（）Ｃｃｐｓ、縦軸）との関係で示した図である
。
β型結晶のＸ線回折図であり、回折角（度、横軸）と回
折強度（）Ｃｃｐｓ、縦軸）との関係で示した図である
。
第 ｌ 表
塩酸デオキシスパガリンの粉末と塩酸デオキシスパガリ
ンのβ型結晶の吸湿性を測定するため、各種相対湿度中
に２４時間放置し、その重量増加％を求めた。結果を第
２表に示す。
ンのβ型結晶の吸湿性を測定するため、各種相対湿度中
に２４時間放置し、その重量増加％を求めた。結果を第
２表に示す。
第 ２ 表
（電源Ｃｕ：グラファイトモノクロメータ。
４０ｋＶ−３０ｍＡ、 λ＝ １．５４０５１）２、
熱分析 高滓製作所示差熱・熱重量同時測定装置（ＤＴＧ−４０
）によって測定した示差熱分析（ＤＴＡ）及び熱重量分
析（ＴＧ）の結果を第２図に示す。
熱分析 高滓製作所示差熱・熱重量同時測定装置（ＤＴＧ−４０
）によって測定した示差熱分析（ＤＴＡ）及び熱重量分
析（ＴＧ）の結果を第２図に示す。
すなわち第２図は、本発明の塩酸デオキシスパガリンの
β型結晶の示差熱分析及び熱重量分析の結果を示す図で
あり、温度（℃、横軸）と重量（ｍｇ、縦軸）及び電気
量（μＶ。
β型結晶の示差熱分析及び熱重量分析の結果を示す図で
あり、温度（℃、横軸）と重量（ｍｇ、縦軸）及び電気
量（μＶ。
縦軸）との関係で示した図である。
３、 吸湿性
第２表より、本発明の塩酸デオキシスパガリンのβ型結
晶はすべての相対湿度で粉末に較べ吸湿性が改善された
。更に粉末が相対湿度６４％で潮解するのに対してβ型
結晶は相対湿度６４％では潮解しなかった。
晶はすべての相対湿度で粉末に較べ吸湿性が改善された
。更に粉末が相対湿度６４％で潮解するのに対してβ型
結晶は相対湿度６４％では潮解しなかった。
４、 熱安定性
塩酸デオキシスパガリンの粉末と塩酸デオキシスパガリ
ンのβ型結晶の熱安定性を測定するため、５０℃、６日
間の放置後の未変化体をＨＰＬＣで定量した。結果を第
３表に示す。
ンのβ型結晶の熱安定性を測定するため、５０℃、６日
間の放置後の未変化体をＨＰＬＣで定量した。結果を第
３表に示す。
第 ３ 表
注：含量は対間始時％
第３表に示す通り、本発明の塩酸デオキシスパガリンの
β型結晶は、粉末と比較して熱安定性が改善された。
β型結晶は、粉末と比較して熱安定性が改善された。
本発明の塩酸デオキシスパガリンのβ型結晶は次の方法
により製造することができる。
により製造することができる。
塩酸デオキシスパガリンの製造方法には特に限定はなく
、例えば、特公昭６１−２３１８３号公報、実施例３記
載の方法により製造される。
、例えば、特公昭６１−２３１８３号公報、実施例３記
載の方法により製造される。
次いで得られた粉末を水及び水混和性有機溶媒の存在下
で、適温下に放置することにより塩酸デオキシスパガリ
ンのβ型結晶が得られる。
で、適温下に放置することにより塩酸デオキシスパガリ
ンのβ型結晶が得られる。
有機溶媒として最も好ましいのはエタノールであるが、
エタノールの場合、最終エタノール濃度９０〜９８％が
結晶化に適している。
エタノールの場合、最終エタノール濃度９０〜９８％が
結晶化に適している。
放置温度は、塩酸デオキシスパガリンが分解しない温度
なら特に制限はないが、５℃〜常温が実用的である。結
晶化に要する時間は、粉末の量により異なるが、２日〜
２０日であり、通常は約１０日で結晶となる。この時あ
らかじめ得たβ型結晶を接種することにより、結晶化を
速めることができる。
なら特に制限はないが、５℃〜常温が実用的である。結
晶化に要する時間は、粉末の量により異なるが、２日〜
２０日であり、通常は約１０日で結晶となる。この時あ
らかじめ得たβ型結晶を接種することにより、結晶化を
速めることができる。
また、塩酸デオキシスパガリンの水溶液を減圧濃縮して
得たシロップ状残渣に水混和性有機溶媒を加え、かくは
ん又は放置することにより、β型結晶を得ることもでき
る。
得たシロップ状残渣に水混和性有機溶媒を加え、かくは
ん又は放置することにより、β型結晶を得ることもでき
る。
加える有機溶媒の量は、シロップの含水量によって果な
るが、エタノールを使用する場合、最終エタノール濃度
が９０〜９８％になるのが好ましい。
るが、エタノールを使用する場合、最終エタノール濃度
が９０〜９８％になるのが好ましい。
結晶化に要する時間は、かくはんすることにより大幅に
短縮され、数時間〜５日間である。
短縮され、数時間〜５日間である。
析出した結晶を吸引ろ過や遠心ろ過によりろ取し、乾燥
することによりβ型結晶を得ることができる。
することによりβ型結晶を得ることができる。
次に本発明の塩酸デオキシスパガリンのβ型結晶の製造
方法を実施例により具体的に説明するが、本発明はこれ
ら実施例に限定されるものではない。
方法を実施例により具体的に説明するが、本発明はこれ
ら実施例に限定されるものではない。
実施例１
塩酸デオキシスパガリンの粉末１００ｍｇの入ったバイ
ヤルに、９５％エタノール０．５−を加え５℃で３日間
放置する。析出した結晶を吸引ろ過によりろ取し、真空
乾燥して、β型結晶を５５ｍｇ得た。得られた結晶は、
第を図に示されるβ型結晶特有のＸ線回折パターンを示
した。
ヤルに、９５％エタノール０．５−を加え５℃で３日間
放置する。析出した結晶を吸引ろ過によりろ取し、真空
乾燥して、β型結晶を５５ｍｇ得た。得られた結晶は、
第を図に示されるβ型結晶特有のＸ線回折パターンを示
した。
実施例２
塩酸デオキシスパガリン２０ｇを含む水溶液１００ａｌ
ｌを減圧濃縮し、シロップ状残渣２４ｇを得た。これに
エタノール７５−を加え、β型結晶２０ｍｇを接種し、
５℃で９日間放置した。
ｌを減圧濃縮し、シロップ状残渣２４ｇを得た。これに
エタノール７５−を加え、β型結晶２０ｍｇを接種し、
５℃で９日間放置した。
実施例１と同様にろ取、乾燥して、β型結晶を１６ｇ得
た。
た。
実施例３
塩酸デオキシスパガリン１５０ｇを含む水溶液−５００
ｍ１を減圧濃縮し、シロップ状残渣１７５ｇを得た。こ
れにエタノール１１を加え、低温室（５℃）でかくはん
した。２日後、析出した結晶を遠心ろ過によりろ取し、
真空乾燥後、β型結晶を１２９ｇ得た。
ｍ１を減圧濃縮し、シロップ状残渣１７５ｇを得た。こ
れにエタノール１１を加え、低温室（５℃）でかくはん
した。２日後、析出した結晶を遠心ろ過によりろ取し、
真空乾燥後、β型結晶を１２９ｇ得た。
本発明の、塩酸デオキシスパガリンのβ型結晶は、相対
湿度７６％以下で吸湿性が改善され、デオキシスパガリ
ンを製剤化するに当り、極めて取扱いやすいものであり
、更に熱安定性も改善された。
湿度７６％以下で吸湿性が改善され、デオキシスパガリ
ンを製剤化するに当り、極めて取扱いやすいものであり
、更に熱安定性も改善された。
第１図は、本発明の塩酸デオキシスパガリンのβ型結晶
のＸ＊回折図である。第２図は、本発明の塩酸デオキシ
スパガリンのβ型結晶の示差熱分析及び熱重量分析の結
果を示す図である。
のＸ＊回折図である。第２図は、本発明の塩酸デオキシ
スパガリンのβ型結晶の示差熱分析及び熱重量分析の結
果を示す図である。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、塩酸デオキシスパガリンのβ型結晶。 ２、塩酸デオキシスパガリンの粉末又は含水シロップを
水及び水混和性有機溶媒の存在下で結晶化させることを
特徴とする塩酸デオキシスパガリンのβ型結晶の製造方
法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP13287989 | 1989-05-29 | ||
| JP1-132879 | 1989-05-29 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0372454A true JPH0372454A (ja) | 1991-03-27 |
| JPH078846B2 JPH078846B2 (ja) | 1995-02-01 |
Family
ID=15091695
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP13524490A Expired - Fee Related JPH078846B2 (ja) | 1989-05-29 | 1990-05-28 | 塩酸デオキシスパガリンのβ型結晶及びその製造方法 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH078846B2 (ja) |
| RU (1) | RU2171811C2 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20160088649A (ko) * | 2015-01-16 | 2016-07-26 | 손광영 | 반원주형 모양의 곡선 볼록 조립식 타격면 퍼터 |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE102004057195A1 (de) * | 2004-11-26 | 2006-06-01 | Wilex Ag | Kristalline Modifikationen von N-Alpha-(2,4,6-Triisopropylphenylsulfonyl)-3-hydroxyamidino-(L)-phenylalanin-4-ethoxycarbonylpiperazid und/oder Salzen davon |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5862152A (ja) * | 1981-10-08 | 1983-04-13 | Microbial Chem Res Found | Ｎ−〔４−（３−アミノプロピル）アミノブチル〕−２−（ω−グアニジノ脂肪酸アミド）−２−ヒドロキシエタンアミドおよびその誘導体ならびにその製造法 |
| JPS60181056A (ja) * | 1984-02-29 | 1985-09-14 | Takara Shuzo Co Ltd | Ν−〔４−（３−アミノプロピル）アミノブチル〕−２，２−ジヒドロキシエタンアミドの製造法 |
-
1990
- 1990-05-28 RU SU4830024/04A patent/RU2171811C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1990-05-28 JP JP13524490A patent/JPH078846B2/ja not_active Expired - Fee Related
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20160088649A (ko) * | 2015-01-16 | 2016-07-26 | 손광영 | 반원주형 모양의 곡선 볼록 조립식 타격면 퍼터 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2171811C2 (ru) | 2001-08-10 |
| JPH078846B2 (ja) | 1995-02-01 |
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