JPH078846B2 - 塩酸デオキシスパガリンのβ型結晶及びその製造方法 - Google Patents
塩酸デオキシスパガリンのβ型結晶及びその製造方法Info
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- JPH078846B2 JPH078846B2 JP13524490A JP13524490A JPH078846B2 JP H078846 B2 JPH078846 B2 JP H078846B2 JP 13524490 A JP13524490 A JP 13524490A JP 13524490 A JP13524490 A JP 13524490A JP H078846 B2 JPH078846 B2 JP H078846B2
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Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、制癌作用及び免疫抑制作用を有するＮ−〔４
−（３−アミノプロピル）アミノブチル〕−２−（７−
グアニジノヘプタンアミド）−２−ヒドロキシエタンア
ミド３塩酸塩（以下塩酸デオキシスパガリンと称す）の
β型結晶及びその製造方法に関する。
−（３−アミノプロピル）アミノブチル〕−２−（７−
グアニジノヘプタンアミド）−２−ヒドロキシエタンア
ミド３塩酸塩（以下塩酸デオキシスパガリンと称す）の
β型結晶及びその製造方法に関する。
塩酸デオキシスパガリンは、各種の動物移植癌に対し
て、優れた制癌効果を有し、更に免疫抑制作用をも有す
るため、医薬品として有用な化合物である。
て、優れた制癌効果を有し、更に免疫抑制作用をも有す
るため、医薬品として有用な化合物である。
塩酸デオキシスパガリンの製法としては、７−グアニジ
ノヘプタンアミドとグリオキシリルスペルミジンとの酸
触媒−脱水縮合反応による合成法〔特公昭61−23183
号〕等が知られている。
ノヘプタンアミドとグリオキシリルスペルミジンとの酸
触媒−脱水縮合反応による合成法〔特公昭61−23183
号〕等が知られている。
上記の合成法等により得られる塩酸デオキシスパガリン
の粉末は吸湿性を有していた。また、熱安定性も良好で
なかった。
の粉末は吸湿性を有していた。また、熱安定性も良好で
なかった。
本発明は、塩酸デオキシスパガリンの吸湿性及び熱安定
性を改善することを目的とするものである。
性を改善することを目的とするものである。
本発明を概説すれば、本発明の第１の発明は、塩酸デオ
キシスパガリンのβ型結晶に関する。
キシスパガリンのβ型結晶に関する。
また、本発明の第２の発明は、第１の発明の塩酸デオキ
シスパガリンのβ型結晶の製造方法に関し、塩酸デオキ
シスパガリンの粉末又は含水シロップを水及び水混和性
有機溶媒の存在下で結晶化させることを特徴とする。
シスパガリンのβ型結晶の製造方法に関し、塩酸デオキ
シスパガリンの粉末又は含水シロップを水及び水混和性
有機溶媒の存在下で結晶化させることを特徴とする。
本発明者らは塩酸デオキシスパガリンの粉末又は含水シ
ロップを水及び水混和性有機溶媒の存在下で結晶化させ
ることにより、特定のＸ線回折パターンを有する安定な
結晶が得られることを見出し、当該結晶を塩酸デオキシ
スパガリンのβ型結晶と命名した。
ロップを水及び水混和性有機溶媒の存在下で結晶化させ
ることにより、特定のＸ線回折パターンを有する安定な
結晶が得られることを見出し、当該結晶を塩酸デオキシ
スパガリンのβ型結晶と命名した。
本β型結晶が、従来の粉末若しくは凍結乾燥粉末に比べ
て吸湿性が著しく減弱し、取扱いが容易になっているこ
と及び熱安定性においても著しく改善されていることを
見出し、本発明を完成した。
て吸湿性が著しく減弱し、取扱いが容易になっているこ
と及び熱安定性においても著しく改善されていることを
見出し、本発明を完成した。
なお、本発明における塩酸デオキシスパガリンの粉末と
は、含水シロップを真空乾燥し得られる粉末自体でも良
いが、その凍結乾燥粉末であっても良い。
は、含水シロップを真空乾燥し得られる粉末自体でも良
いが、その凍結乾燥粉末であっても良い。
また、塩酸デオキシスパガリンの含水シロップとは、塩
酸デオキシスパガリンの水溶液を減圧濃縮して得たシロ
ップ状残渣のことであり、通常は含水率30％以下であ
る。
酸デオキシスパガリンの水溶液を減圧濃縮して得たシロ
ップ状残渣のことであり、通常は含水率30％以下であ
る。
また、結晶化に使用できる有機溶媒とは、水と均一に混
ざり得る有機溶媒であり、最も好ましいものとして、エ
タノールを挙げることができるが、これに限定されるも
のではない。
ざり得る有機溶媒であり、最も好ましいものとして、エ
タノールを挙げることができるが、これに限定されるも
のではない。
以下、本発明の塩酸デオキシスパガリンのβ型結晶につ
いて説明する。
いて説明する。
1. Ｘ線回折パターン グラファイトモノクロメータを使用したCu放射装置及び
シンチレーションカウンター検出器を備えた島津製作所
Ｘ線回折装置（XD−3A）によって測定したＸ線回折パタ
ーンを第１表及び第１図に示す。
シンチレーションカウンター検出器を備えた島津製作所
Ｘ線回折装置（XD−3A）によって測定したＸ線回折パタ
ーンを第１表及び第１図に示す。
すなわち第１図は、本発明の塩酸デオキシスパガリンの
β型結晶のＸ線回折図であり、回折角（度，横軸）と回
折強度（Kcps,縦軸）との関係で示した図である。
β型結晶のＸ線回折図であり、回折角（度，横軸）と回
折強度（Kcps,縦軸）との関係で示した図である。
2. 熱分析 島津製作所示差熱・熱重量同時測定装置（DTG−40）に
よって測定した示差熱分析（DTA）及び熱重量分析（T
G）の結果を第２図に示す。
よって測定した示差熱分析（DTA）及び熱重量分析（T
G）の結果を第２図に示す。
すなわち第２図は、本発明の塩酸デオキシスパガリンの
β型結晶の示差熱分析及び熱重量分析の結果を示す図で
あり、温度（℃，横軸）と重量（mg,縦軸）及び電気量
（μV,縦軸）との関係で示した図である。
β型結晶の示差熱分析及び熱重量分析の結果を示す図で
あり、温度（℃，横軸）と重量（mg,縦軸）及び電気量
（μV,縦軸）との関係で示した図である。
3. 吸湿性 塩酸デオキシスパガリンの粉末と塩酸デオキシスパガリ
ンのβ型結晶の吸湿性を測定するため、各種相対湿度中
に24時間放置し、その重量増加％を求めた。結果を第２
表に示す。
ンのβ型結晶の吸湿性を測定するため、各種相対湿度中
に24時間放置し、その重量増加％を求めた。結果を第２
表に示す。
第２表より、本発明の塩酸デオキシスパガリンのβ型結
晶はすべての相対湿度で粉末に較べ吸湿性が改善され
た。更に粉末が相対湿度64％で潮解するのに対してβ型
結晶は相対湿度64％では潮解しなかった。
晶はすべての相対湿度で粉末に較べ吸湿性が改善され
た。更に粉末が相対湿度64％で潮解するのに対してβ型
結晶は相対湿度64％では潮解しなかった。
4. 熱安定性 塩酸デオキシスパガリンの粉末と塩酸デオキシスパガリ
ンのβ型結晶の熱安定性を測定するため、50℃,6日間の
放置後の末変化体をHPLCで定量した。結果を第３表に示
す。
ンのβ型結晶の熱安定性を測定するため、50℃,6日間の
放置後の末変化体をHPLCで定量した。結果を第３表に示
す。
第３表に示す通り、本発明の塩酸デオキシスパガリンの
β型結晶は、粉末と比較して熱安定性が改善された。
β型結晶は、粉末と比較して熱安定性が改善された。
本発明の塩酸デオキシスパガリンのβ型結晶は次の方法
により製造することができる。
により製造することができる。
塩酸デオキシスパガリンの製造方法には特に限定はな
く、例えば、特公昭61−23183号公報、実施例３の記載
の方法により製造される。次いで得られた粉末を水及び
水混和性有機溶媒の存在下で、適温下に放置することに
より塩酸デオキシスパガリンのβ型結晶が得られる。
く、例えば、特公昭61−23183号公報、実施例３の記載
の方法により製造される。次いで得られた粉末を水及び
水混和性有機溶媒の存在下で、適温下に放置することに
より塩酸デオキシスパガリンのβ型結晶が得られる。
有機溶媒として最も好ましいのはエタノールであるが、
エタノールの場合、最終エタノール濃度90〜98％が結晶
化に適している。
エタノールの場合、最終エタノール濃度90〜98％が結晶
化に適している。
放置温度は、塩酸デオキシスパガリンが分解しない温度
なら特に制限はないが、５℃〜常温が実用的である。結
晶化に要する時間は、粉末の量により異なるが、２日〜
20日であり、通常は約10日で結晶となる。この時あらか
じめ得たβ型結晶を接種することにより、結晶化を速め
ることができる。
なら特に制限はないが、５℃〜常温が実用的である。結
晶化に要する時間は、粉末の量により異なるが、２日〜
20日であり、通常は約10日で結晶となる。この時あらか
じめ得たβ型結晶を接種することにより、結晶化を速め
ることができる。
また、塩酸デオキシスパガリンの水溶液を減圧濃縮して
得たシロップ状残渣に水混和性有機溶媒を加え、かくは
ん又は放置することにより、β型結晶を得ることもでき
る。
得たシロップ状残渣に水混和性有機溶媒を加え、かくは
ん又は放置することにより、β型結晶を得ることもでき
る。
加える有機溶媒の量は、シロップの含水量によって異な
るが、エタノールを使用する場合、最終エタノール濃度
が90〜98％になるのが好ましい。
るが、エタノールを使用する場合、最終エタノール濃度
が90〜98％になるのが好ましい。
結晶化に要する時間は、かくはんすることにより大幅に
短縮され、数時間〜５日間である。析出した結晶を吸引
ろ過や遠心ろ過によりろ取し、乾燥することによりβ型
結晶を得ることができる。
短縮され、数時間〜５日間である。析出した結晶を吸引
ろ過や遠心ろ過によりろ取し、乾燥することによりβ型
結晶を得ることができる。
次に本発明の塩酸デオキシスパガリンのβ型結晶の製造
方法を実施例により具体的に説明するが、本発明はこれ
ら実施例に限定されるものではない。
方法を実施例により具体的に説明するが、本発明はこれ
ら実施例に限定されるものではない。
実施例１ 塩酸デオキシスパガリンの粉末100mgの入ったバイヤル
に、95％エタノール0.5mlを加え５℃で３日間放置す
る。析出した結晶を吸引ろ過によりろ取し、真空乾燥し
て、β型結晶を55mg得た。得られた結晶は、第１図に示
されるβ型結晶特有のＸ線回折パターンを示した。
に、95％エタノール0.5mlを加え５℃で３日間放置す
る。析出した結晶を吸引ろ過によりろ取し、真空乾燥し
て、β型結晶を55mg得た。得られた結晶は、第１図に示
されるβ型結晶特有のＸ線回折パターンを示した。
実施例２ 塩酸デオキシスパガリン20gを含む水溶液100mlを減圧濃
縮し、シロップ状残渣24gを得た。これにエタノール75m
lを加え、β型結晶20mgを接種し、５℃で９日間放置し
た。実施例１と同様にろ取、乾燥して、β型結晶を16g
得た。
縮し、シロップ状残渣24gを得た。これにエタノール75m
lを加え、β型結晶20mgを接種し、５℃で９日間放置し
た。実施例１と同様にろ取、乾燥して、β型結晶を16g
得た。
実施例３ 塩酸デオキシスパガリン150gを含む水溶液500mlを減圧
濃縮し、シロップ状残渣175gを得た。これにエタノール
１を加え、低温室（５℃）でかくはんした。２日後、
析出した結晶を遠心ろ過によりろ取し、真空乾燥後、β
型結晶を129g得た。
濃縮し、シロップ状残渣175gを得た。これにエタノール
１を加え、低温室（５℃）でかくはんした。２日後、
析出した結晶を遠心ろ過によりろ取し、真空乾燥後、β
型結晶を129g得た。
本発明の、塩酸デオキシスパガリンのβ型結晶は、相対
湿度76％以下で吸湿性が改善され、デオキシスパガリン
を製剤化するに当り、極めて取扱いやすいものであり、
更に熱安定性も改善された。
湿度76％以下で吸湿性が改善され、デオキシスパガリン
を製剤化するに当り、極めて取扱いやすいものであり、
更に熱安定性も改善された。
第１図は、本発明の塩酸デオキシスパガリンのβ型結晶
のＸ線回折図である。第２図は、本発明の塩酸デオキシ
スパガリンのβ型結晶の示差熱分析及び熱重量分析の結
果を示す図である。
のＸ線回折図である。第２図は、本発明の塩酸デオキシ
スパガリンのβ型結晶の示差熱分析及び熱重量分析の結
果を示す図である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 梅田 芳久 滋賀県大津市瀬田３丁目４番１号 寳酒造 株式会社中央研究所内 (72)発明者 加藤 郁之進 滋賀県大津市瀬田３丁目４番１号 寳酒造 株式会社中央研究所内 (72)発明者 才野 哲之 埼玉県与野市八王子５―11―14―101
Claims (2)
- 【請求項１】塩酸デオキシスパガリンのβ型結晶。
- 【請求項２】塩酸デオキシスパガリンの粉末又は含水シ
ロップを水及び水混和性有機溶媒の存在下で結晶化させ
ることを特徴とする塩酸デオキシスパガリンのβ型結晶
の製造方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP13287989 | 1989-05-29 | ||
| JP1-132879 | 1989-05-29 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0372454A JPH0372454A (ja) | 1991-03-27 |
| JPH078846B2 true JPH078846B2 (ja) | 1995-02-01 |
Family
ID=15091695
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP13524490A Expired - Fee Related JPH078846B2 (ja) | 1989-05-29 | 1990-05-28 | 塩酸デオキシスパガリンのβ型結晶及びその製造方法 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH078846B2 (ja) |
| RU (1) | RU2171811C2 (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE102004057195A1 (de) * | 2004-11-26 | 2006-06-01 | Wilex Ag | Kristalline Modifikationen von N-Alpha-(2,4,6-Triisopropylphenylsulfonyl)-3-hydroxyamidino-(L)-phenylalanin-4-ethoxycarbonylpiperazid und/oder Salzen davon |
| KR101714416B1 (ko) * | 2015-01-16 | 2017-03-09 | 손광영 | 반원주형 모양의 곡선 볼록 조립식 타격면 퍼터 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5862152A (ja) * | 1981-10-08 | 1983-04-13 | Microbial Chem Res Found | Ｎ−〔４−（３−アミノプロピル）アミノブチル〕−２−（ω−グアニジノ脂肪酸アミド）−２−ヒドロキシエタンアミドおよびその誘導体ならびにその製造法 |
| JPS60181056A (ja) * | 1984-02-29 | 1985-09-14 | Takara Shuzo Co Ltd | Ν−〔４−（３−アミノプロピル）アミノブチル〕−２，２−ジヒドロキシエタンアミドの製造法 |
-
1990
- 1990-05-28 JP JP13524490A patent/JPH078846B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1990-05-28 RU SU4830024/04A patent/RU2171811C2/ru not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0372454A (ja) | 1991-03-27 |
| RU2171811C2 (ru) | 2001-08-10 |
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