JPH0372455A - レトロウィルス感染症用薬剤 - Google Patents

レトロウィルス感染症用薬剤

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JPH0372455A
JPH0372455A JP2121520A JP12152090A JPH0372455A JP H0372455 A JPH0372455 A JP H0372455A JP 2121520 A JP2121520 A JP 2121520A JP 12152090 A JP12152090 A JP 12152090A JP H0372455 A JPH0372455 A JP H0372455A
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JP2121520A
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Kiyoshi Takatsuki
高月　清
Yosuke Maeda
前田　洋助
Toshio Hattori
俊夫 服部
Tsutomu Kaizu
海津　務
Masanori Okamoto
正則 岡本
Yoshiko Yokota
横田　好子
Hiroshi Kayakiri
浩 茅切
Katsuya Nakamura
克哉 中村
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Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 １産業上の利用分野」 本発明（±、ピロリジン化合物もしくはその亜硫酸付加
物またはその医薬として許容される塩を有効成分として
含有するレトロウィルス感染症用薬剤、とりわけヒト免
疫不全ウィルス感染症に対して優れた予防、および治療
効果を有する薬剤に関するものであり、医療の分野で利
用される。
ｒ従来の技術、および発明が解決しようとする課題」 レトロウィルスは遺伝子としてリボ核酸（ＲＮＡ）を有
し、従来、鳥類、哺乳類等の種々の動物に対して白血病
、伝染性貧血または腫瘍性疾病等を惹起するウィルスと
して知られていた。
ところが、近年、ヒトのレトロウィルスの存在が示唆さ
れ、ある種のヒト白血病及び後天性免疫不全症候群（Ａ
ＩＤＳ　’）の発病因子として）ＩＴＬＶ−Ｉ、−■や
ヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）のようなヒトレトロウ
ィルスが発見された。特にＨＩＶはＴリンパ細胞感染後
、ｍ胞変性効果により細胞死を起こすことがわかってお
り、ＡＩＤＳおよびＡＩＤＳ関連複合症候群（ＡＲＣ）
の起因ウィルスとして確認されている。　ＡＩＤＳもし
くはＡＲＣに罹患した患者の死亡率は高く致命的である
ことから、その予防薬及び治療薬の開発が強く求められ
ている。
１課題を解決するための手段」 本発明の発明者等は鋭意研究の結果、免疫抑制因子に対
する作用およびα−グルコシダーゼ阻害作用を有する下
記ビロリン化合物（Ｉ）もしくはその新規な亜硫酸付加
物（Ｉ）またはその医薬として許容される塩が、レトロ
ウィルス感染症、特にヒト免疫不全ウィルス感染症に対
してすぐれた予防および治療効果を有するという新知見
を得、本発明を完成した。
また、上記新規なビロリン化合物の亜硫酸付加物（Ｉ［
）またはその医薬として許容される塩が、抗炎症作用を
有することも見い出された。
従って、本発明は、ビロリン化合物（Ｉ）もしくはその
亜硫酸付加物（ＩＩ＞またはその医薬として許容される
塩を有効成分として含有することを特徴とするレトロウ
ィルス感染症用薬剤を提供するものである。
さらに本発明は、新規なビロリン化合物の亜硫酸付加物
（Ｉｆ）またはその医薬として許容される塩、その製造
法およびそれを有効成分として含有する抗炎症剤を提供
するものである。
ビロリン化合物（Ｉ）およびその亜硫酸付加物（Ｉ）の
医薬として許容される塩の好ましい例としては、慣用の
無毒性塩類であり、無機塩、その例として、例えばナト
リウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩および例えば
カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩
のような金属塩、アンモニウム塩等； 有機塩、その例として、例えばトリメチルアミン塩、ト
リエチルアミン塩、ピリジン塩、プロ力イン塩、ピコリ
ン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ、Ｎ−ジベンジル
エチレンジアミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、ジェタ
ノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、トリス（ヒ
ドロキシメチルアミノ）メタン塩、フェニルエチルベン
ジルアミン塩、ジベンジルエチレンジアミン塩等の有機
アミン塩等； 例えばギ酸塩、酢酸塩、トリプルオロ酢酸塩、マレイン
酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホ
ン酸塩、トルエンスルホン酸塩等の有機カルボン酸塩ま
たはスルホン酸塩；例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸
塩、燐酸塩等の無機酸塩； 例えばアルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リ
ジン等の塩基性または酸性アミノ酸との塩等； 例えばベタイン等の両性イオンとの塩等が挙げられる。
本発明において使用されるピロリン化合物（Ｉ）はある
条件下では、水溶液中においては下記のような平衡状態
で存在するため、これらの両方の化合物もこの発明に使
用でき、そしてこの明細書においては、化学構造式（Ｂ
）で示される化合物も便宜上化学構造式（Ａ＞で表わす
。
また亜硫酸付加物（Ｉ［）にはそのピロリジン環の２位
に不斉炭素が存在することからα型異性体、β型異性体
およびそれらの温合物が存在する。
α型異性体とは、次の構造式で示される異性体を意味し
、 β型異性体とは、次式の構造式で示される他方の異性体
を意味する。
ピロリン化合物（Ｉ）およびその医薬として許容される
塩は公知の方法、例えば、特開昭６２−３６３５５に記
載のように、ネクトリア・ルシダＦ−４４９０（ＡＴＣ
Ｃ２０７２２）を培養することにより製造することが出
来る。
ピロリン化合物の亜硫酸付加物（Ｉ［）もしくはその医
薬として許容される塩は、化合物（りもしくはその塩に
式：　　　Ｃ−Ｎ−で示される基を、／ のできる試薬を作用させることにより得られる。
式： で示される基を、式： きる試薬の好ましい例どしては、水存在下における亜硫
酸ガス、亜硫酸、例えば重亜硫酸ナトリウム塩、重亜硫
酸カリウム塩などの重亜硫酸のアルカリ金属塩等が挙げ
られる。
この反応は常法により行なわれ、最も好ましい溶媒とし
ては水が挙げられる０反応温度は特に限定されないが、
通常は冷却下ないし加温下に反応が行なわれる。
本発明のピロリン化合物の亜硫酸付加物（ＩＩ）および
その医薬として許容される塩は、ピロリン化合物（Ｉ）
に比し結晶化が容易であり、しかも極めて安定で吸湿性
も改善され、より医薬として適している。
「作用および効果」 本願発明のピロリン化合物（Ｉ）、その亜硫酸付加物（
Ｉ）およびそれらの医薬として許容される塩は、大また
は動物の各種のレトロウィルス感染症、特にＡＩＤＳお
よびＡＲＣの予防および治療に有用である。
さらに、ビロリン化合物の亜硫酸付加物（Ｉｔ）または
その医薬として許容される塩は、抗炎症作用を有し、抗
炎症剤としても有用である。
以下、この発明の効果を試験例により説明する。
隻隻忽ユ ＨＩＶの細胞変性作用に対する抑制効果ＨＩＶのＴリン
パ細胞変性作用（巨細胞化）に対する化合物（Ｉ）の抑
制効果を、下記方法に従って評価した。
（１）　ＬＡＶ−１を感染させたＣＥＭ　ｍ胞をＲＰＭ
１１６４０にて２回洗浄して、１×１０６個／−にｍ整
した。その１００−ずつを１５Ｘ１２５ｍｍの培養管に
入れ、さらに完全環ｊ＠　（ｃｏｍｐｌｅｔ＠ｍｅｄｉ
ｕｍ　（注１））にてそれぞれの濃度に調整した化合物
（Ｉ）を、各々の培養管に入れて３７’Ｃ１５％二酸化
炭素存在下で３日間培養した。
こうして培養されたＬＡＶ−１感染ＣＥＭ細鞠をＲＰＭ
１１６４０にて２回洗浄した後、完全培地にて４×１０
５個／絨に調整した。
［注１・・・２０％ウシ胎児血清、２．５ｎＭグルタミ
ン、カナマイシン（１００＜　／　ｍＱ　）、ペニシリ
ンＧ　（１ｏｏユニット／ｍ１ｌ）を加えたＲＰＭ１１
６４０　］（２＞　Ｍｏ１ｔ４　（クローン８）細胞を
ＲＰＭＩ　１６４０にて２回洗浄した後、完全培地にて
２Ｘ１０Ｉ３個／賊に調整した。
（３）前記（１）で調整されたＬＡＶ−１感染ＣＥＭ細
胞の完全培地溶液、および（２）で１ｌｉｌ整された１
（ａｌｔ４（クローン８〉細胞の完全培地溶液を、それ
ぞれ５０パずつ９６ウエルフラｙ　トポトム（９５ｗｅ
ｌｌ　ｆｌａｔｂｏｔｔｏｍ　）の細胞培養プレート（
ｔｉｓｓｕｅ　ｃｕｌｔｕｒｅｐｌａｔｅ）に入れ、さ
らに最終濃度がそれぞれ１００に／　ｍＱ　、　ｓｏ＜
　／　ｍｌｌ、２０＜／　ｍｆｉ　、　１ＯＮｇ／　ｍ
１１４：　ナル、１：　ウにｗＲ整した化合物（Ｉ）の
完全培地溶液５０４ずつを各ウェルに加えた（最終溶量
は各々１５０４／ウエル）。
（４）上記細胞培養プレートを３７”Ｃ，５％二酸化炭
素存在下で１６時間培養し、Ｍｏ１ｔ４（クローン８）
細胞が細胞変性され巨細胞となった数を顕微鏡視野（４
００倍〉中で、数えた。その結果を表１に示す。
また、化合物（Ｉｔ）についても同様の抑制効果を測定
した。その結果を表２に示す（尚、化合物（Ｔ１）とし
て前記のα型化合物（■′）を用いた）。
表１：ＨＩＶの細胞変性作用に対する化合物（Ｉ）のの
抑制効果 表２：ＨＩＶの細胞変性作用に対する化合物（■′）の
抑制効果 （訃・・・平均量５Ｄ） （訃・・２回試験を行ない、その平均値を計算した）篤
ｌす１主 フレンドロイケミアウイルス（Ｆｒｉｅｎｄ　ｌｅｕｋ
ｅｍｉａｖｉｒｕｓ＞による肺臓肥大（Ｓｐｌｅｎｏｍ
ｅｇａｌｙ　）の誘発に対する阻止効果 Ｃ３Ｈ／ＨｅＮ雄マウス（５通合〉に、３．１　ｘ　１
０１ＭＩＤ５゜／マウスのフレンドロイケミアウイルス
液（０，２−ずつ）を腹腔内接種し、感染させた後、本
願発明の薬剤（化合物（１）および（Ｉ））の所定量（
いずれも滅菌生理食塩水溶液）を下記の方法（実験１お
よび２）により、それぞれ投与した。感染から１４日後
、マウスを瀉血致死させ肺臓の重量（ｍｇ）を測定する
ことにより、化合物（Ｉ）および（Ｉ）の投与による肺
臓肥大の誘発阻止効果を評価した。なお、各実験におけ
る対照とは、フレンドロイケミアウイルスによる感染後
薬剤投与を行なわなかったマウスの肺臓を意味する。ま
た、感染阻止率は次式で求めた。
感染阻止率（％）− り１）実験１：化合物（Ｉ）の静脈内投与感染４時間後
、さらに翌日から４日間、そしてさらに７日目から５日
間に渡り、１日２回、計９日間（計１９回）、化合物（
Ｉ）を静脈内投与した。
結果を表３に示す。
表３：フレンドロイケミアウィルスによる肺臓肥大の誘
発に対する化合物（りの阻止効果（静脈内投与） 注）＊・・・１０匹の平均値、正常マウス肺臓の重量平
均値：９２±３ｍｇ （２〉実験２：化合物（ｆｆ）の経口投与感染１時間後
およびそれ以降は、実験１と同じスケジュールに従って
化合物（Ｉｆ）を経口投与した。結果を表４に示す。
なお、化合物（Ｉ［）としてα型化合物０ド〉を用いた
。
表４：フレンドロイケミアウイルスによる肺臓肥大の誘
発に対する化合物（Ｉ′〉の阻止効果（経口投与） 注）訃・・８匹の平均値、正常マウス肺臓の重量平均値
：７９＊２ａ＋ｇ なお、上記の試験に用いられたフレンドロイケミアウィ
ルスは、ＨＩＶと同じリンパ好性レトロウィルスとして
知られており、該ウィルスによって誘発されるマウス肺
臓肥大の量がそのウィルスの増殖量と比例するので、マ
ウス肺臓肥大の抑制効果を測定することにより、フレン
ドロイケミアウィルスの増殖抑制効果を測定することが
できる。この試験において、本発明のピロリン化合物（
１）およびその亜硫酸付加物（１）は、マウス肺臓肥大
を抑制することが確認され、さらに本発明者らはアジド
チミジン（ＡＺτ）のマウス肺臓肥大の抑制効果を増強
することも確認した。
Ｌ象舅ユ ラット・コラーゲン関節炎形成過程における化合物（Ｉ
）の作用 （１）試験化合物 （２Ｒ，３Ｓ、４　Ｒ，５Ｋ）−３，４−ジヒドロキシ
−５−ヒドロキシメチル−２−ピロリジンスルホン酸［
化合物（Ｉ’　）］ （２）試験方法 ・試験動物 ７通合ルイス（Ｌｅｗｉｓ　）系雌性ラットを用意し、
使用前の１週間新環境に順化させた。
・免疫処理 牛山型フラーゲンを２　ｒａｇ／　ｍＱ濃度となるよう
に０．ＯＩＭの酢酸に４℃で溶解した。その溶液を同量
のプロインド（Ｆｒｅｕｎｄ　）型不完全アジュバント
とのエマルジョンとした。ベントパルビタールナトリウ
ム（３０ｍｇ／　ｋｇ　、腹腔内投与）で麻酔したラッ
トの背部を除毛し、先に調整のその冷却エマルジョン（
０，８１１１！　”）を除毛した背部や、１〜２回の尾
根部への皮下注射によって免疫した。
・試験化合物による処理 試験化合物は蒸留水に溶解し、種々の濃度に調整したも
のを免疫開始日から２週間、１日に１回ずつ経口投与し
た（５ｍＱ／ｋｇ）。
・関節炎の評価 関節炎の程度を、免疫開始日から１２日目および１４日
目に、足容積測定器を用いて、各ラットの両後足のひざ
関節から下の容積を測定することにより評価し、０日日
との容積差を平均上標準偏差として表５に表した。
なお、試験化合物投与群以外に対照群および無感作対照
群を設けた（各群１０匹ずつ）。
（３）試験結果 表５：ラット・コラーゲン関節炎形成過程における化合
物（Ｉ′〉の効果 急性毒性 化合物（１）をマウス（ｄｄＹ系、雌、５通合）に体重
１ｋｇ当り１ｇずつ静脈注射したところ、体重増加しつ
つ生存した。
以上の試験結果から、本願発明の化合物は、ＡＩＤＳを
初めとするレトロウィルス感染症ならびに炎症に対し、
優れた予防および治療効果を有することが確認された。
本発明のレトロウィルス感染症用薬剤もしくは抗炎症剤
は、例えば、この発明の有効成分を経口または非経口投
与に適した有機もしくは無機担体もしくは賦形剤と混合
して含有する固体状、半固体状または液体状の製剤の形
で使用することができる。有効成分は、例えば、錠剤、
ベレ・／ト、カプセル、坐剤、顆粒、溶液、エマルジョ
ン、懸濁液および通常無毒で医薬として許容される担体
と混合して適当な剤形にして使用される。ここで担体と
しては水、ぶどう糖、乳糖、アラビアゴム、ゼラチン、
マンニトール、でん粉ペースト、マグネシウムトリシリ
ケート、タルク、メチルセルロース、ポリエチレングリ
フール、とうもろこしでン粉、ケラチン、コロイドシリ
カ、馬鈴薯でん粉、尿素および固体状、半固体状、また
は液体状の製剤を製造する際使用に適した他の担体であ
り、さらにまた補助剤、安定化剤、保湿剤、乳化剤、緩
衝液、濃稠化剤、着色剤、香料ならびに慣用の他の添加
剤を使用してもよい、この薬剤にはまた、所望の製剤中
の有効成分の活性を安定に維持するために保存剤または
静菌剤を含ませることもできる。この薬剤中に含有され
る有効成分の量は、予防または疾患の過程と状態に対し
て所望の治療効果を発揮するのに充分な量である。
この薬剤を人または動物に適用する場合、静脈内注射、
皮下注射、筋肉内注射または経口投与等の方法で投与す
ることが好ましい、この発明の有効成分、プロリン化合
物（りもしくはその亜硫酸付加物（ＩＦ＞またはそれら
の医薬として許容される塩の投与量は、処置すべき個々
の患者それぞれの年齢および疾病の程度等の条件によっ
て変化するが、大または動物に対して一回あたり、例え
ば約０．１．　１．１０．５０．１００．２５０．５０
０．１０００．５０００ｍｇを投与することができるが
、−数的には有効成分１日投与量約０．０１〜１００ｍ
ｇ／ｋｇが予防または治療のために投与される。
またこの発明の薬剤は、他の抗炎症剤やレトロウィルス
感染症用薬剤と併用してもよい。
次にこの発明の実施例を示す。
東」４廼」２：化合物（Ｉ’）の製造 （３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−ヒ
ドロキシメゾルー！−ピａリン（１００ｍｇ　）の水溶
液（ｏ、　ｔｉｅ　）に、０℃で３０分間、亜硫酸ガス
を吹き込み、その後室温で２日間放置する。それにメタ
ノール（１，０１１Ｌ１１＞を攪拌下に加え、得られる
目的化合物の結晶（１１３ｍｇ）を濾取する。得られる
目的化合物は、Ｘ線解析および下記の物理化学的データ
から、（２Ｒ，３Ｓ、４Ｒ，５Ｒ）−３゜４−ジヒドロ
キシ−５−ヒドロキシメチル−２−ピロリジンスルホン
＃（化合物（Ｉ［’　））であることが確認された。
ｍｐ　：　１５０−１５５℃（分解） ＩＲ（ヌジ書−ル）　　：　　３３００．　１５６０．
　１３８０．　１２３０゜１２１０　ｃｔｍ−’ ＮＭＲ（Ｄ２０．ｌ；　）　’　３．６９　（ＩＨ，ｄ
ｄｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、　５Ｈｚ。
１０Ｈｚ＞、　３．９６　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝５）１ｚ
、　１２Ｈｚ）、　４．１３（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝７Ｈｚ
、　　１０Ｈｚ）、　　４．３８　（ＩＨ，ｄ、、Ｃ７
Ｈｚ）。
４．４６　（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝７）１ｚ）［α］ε２□＋
４４．４”　　（ｃ、１．００水中〉東１０」主 化合物（Ｉ）　　　　　　　　　　　　　１００■乳糖
　　　　　　　　　　　　　　　　９００ｎ＠上記の化
合物を含有する経口投与用の製剤を常法に従って作成す
る。
Ｘ轟贋ユ 化合物（Ｉ）　　　　　　　　　　　　　　１０ａ＋ｇ
生理食塩水　　　　　　　　　　　　　１■上記の化合
物を含有する筋肉注射用製剤を常法に従って作成する。
！ｌ［ｆｆ１４ 化合物（Ｉ［’）　　　　　　　　　　　　１００■乳
糖　　　　　　　　　　　　　　　　９００■上記の化
合物を含有する経口投与用の製剤を常法に従って作成す
る。

Claims (6)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示されるピロリン化合物もしくはその亜硫酸付加物ま
    たはその医薬として許容される塩を有効成分として含有
    することを特徴とするレトロウィルス感染症用薬剤。
  2. （２）ヒト免疫不全ウィルス感染症用薬剤である第（１
    ）項記載のレトロウィルス感染症用薬剤。
  3. （３）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示されるピロリン化合物の亜硫酸付加物およびその医
    薬として許容される塩。
  4. （４）ピロリン化合物の亜硫酸付加物が、（２Ｒ、３Ｓ
    、４Ｒ、５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−ヒドロキ
    シメチル−２−ピロリジンスルホン酸である第（３）項
    記載の化合物。
  5. （５）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で示されるピロリン化合物またはその塩に、式：▲数式
    、化学式、表等があります▼ で示される基を、 式：▲数式、化学式、表等があります▼ で示される基へ変換することのできる試薬を作用させて
    、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で示されるピロリン化合物の亜硫酸付加物またはその塩
    を得ることを特徴とするピロリン化合物の亜硫酸付加物
    またはその塩の製造法。
  6. （６）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される亜硫酸付加物またはその医薬として許容され
    る塩を有効成分として含有することを特徴とする抗炎症
    剤。
JP2121520A 1989-05-15 1990-05-11 レトロウィルス感染症用薬剤 Pending JPH0372455A (ja)

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US5098927A (en) 1992-03-24
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