JPH037258A - ピリジンカルボン酸アミド誘導体 - Google Patents

ピリジンカルボン酸アミド誘導体

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JPH037258A
JPH037258A JP2027202A JP2720290A JPH037258A JP H037258 A JPH037258 A JP H037258A JP 2027202 A JP2027202 A JP 2027202A JP 2720290 A JP2720290 A JP 2720290A JP H037258 A JPH037258 A JP H037258A
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菅井　利寿
Hiroaki Yamada
博章 山田
Einosuke Sakurai
櫻井　英之助
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、新規なピリジンカルボン酸アミド誘導体、そ
の製造方法および該誘導体を含有する医薬組成物に関す
る。
本発明によって提供されるピリジンカルボン酸アミド誘
導体、および、その生理学的に許容し得る塩は、椎骨動
脈、総頚動脈、大腿動脈の血流増加作用および血圧低下
作用を有し、脳循環障害、末梢循環障害、虚血性心疾患
および高血圧症の治療および予防において有効である。
〔従来の技術〕
循環器疾患治療剤として有用であるニコチン酸アミド誘
導体は、特開昭８２−２Ｈ９Ｂ８号に開示されている。
また、血管拡張剤として有用である硝酸エステル誘導体
は、特開昭８２−２０５０５２号に開示されている。
〔発明が解決しようとする課題〕
これらの化合物はその循環器疾患治療剤とじての薬効に
おいて必ずしも満足すべきものとはなし難いところから
新規でかつ薬効においてすぐれた化合物の発見が求めら
れている。
〔課題を解決するための手段〕
そこで本発明者らは薬理効果が高くしかも工業的に容易
に入手しつる実用上において充分満足できる化合物を開
発すべく鋭意研究を重ねた結果、次に述べる新規化合物
を見出し本発明を完成したのである。
すなわち、本発明によれば、次の一般式（１）％式％ ） で表わされるピリジンカルボン酸アミド化合物およびそ
の生理学的に許容し得る酸付加塩が提供される。
本発明の化合物は次の一般式（ｒｌ） （Ｉ） （式中、Ｒは水素、０１〜Ｃ６アルキル、０３〜Ｃ６ン
クロアルキルまたはジフェニルメチルであり、 （Ｉ［） （式中、Ｒ，、、Ｉｌｌおよびｎは上述したとおりであ
り、 Ｒ３は水素または０１〜Ｃ６アルキルである）で表わさ
れる化合物と、次の一般式（ＩＩＩ）ＮＨ２−（ＣＨ２
）　ｎ−Ｒ２（Ｉ［Ｉ）（式中、Ｒ２およびｎは上述し
たとおりである）で表わされるアミノ化合物とを反応さ
せ、場合によりＲ２がＯＨである得られたアミド化反応
生成物を硝酸エステル化して次の一般式（Ｉ）ｏＸ （式中、Ｒ１，Ｙ、ｆｌおよびｍは上記と同義である） で表わされる化合物を得るか、または必要によってこの
ようにして得られた化合物を生理学的に許容しうる酸付
加塩に変換することにより製造することができる。
別法として、−機成（Ｉ）においてＹが−ＮＨ（ＣＨ２
）。−Ｒ２（Ｒ２はＯＨまたは一０ＮＯ２であり、ｎは
５〜８である）およびＹ（式中、Ｘはハロゲンであり、
ｍはＯまたは１である）で表わされる化合物と、ＮＨ（
ＣＨ２）。
で表わされる化合物とを有機溶媒中で反応させて次の一
般式 一０ＮＯ２である）である本発明の化合物は、次の一般
式（ＩＶ） （式中、Ｘ、ｍおよびｎは上述したとおりである）で表
わされる化合物を生成させ、さらにこの化合物を酸結合
剤の存在下に次の一般式 （式中、Ｒ１は上述したとおりである）で表わされる化
合物と縮合させて一般式（１）においてＹが−ＮＨ（Ｃ
Ｈ２）　ｎ−ＯＨまたはいはこのようにして得られた化
合物を硝酸エステル化して一般式（１）においてＹが−
ＮＨ（ＣＨ）　　−０ＮＯ２または ｎ より製造することができる。
上記した一般式（１）の化合物におけるＲ１の具体例と
しては、水素；メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プ
ロピル、ｉ−ブチル、５ｅｅ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチ
ル、ヘキシルなどの０１〜Ｃ６アルキル；シクロペンチ
ル、シクロヘキシルなどのＣ３〜Ｃｅシクロアルキル；
およびジフェニルメチルが挙げられる。
一般式（ＩＩ）で表わされる化合物と一般式（ＩＩＩ）
で表わされる化合物との反応は、例えば一般式（ＩＩ）
で表わされる化合物がエステル型である場合には過剰量
の一般式（ＩＩＩ）で表わされる化合物と共に触媒例え
ば２−ヒドロキシピリジンの存在下に、または不在下に
、有機溶媒中または有機溶媒なしで行なわれる。この反
応は常温〜１５０℃の温度で数十分〜数十時間にわたっ
て撹拌することによって達成される。目的化合物の精製
単離は常法により行なわれる。すなわち、反応終了後有
機溶媒例えばジエチルエーテル、酢酸エチル、ジクロロ
メタンなどで抽出し、抽出液から抽出溶媒を留去し、残
留物を再結晶操作に付すかまたはクロマトグラフィーに
付して精製された縮合生成物を得る。
得られた縮合生成物でＲ２がＯＨである場合には、これ
を有機溶媒中に溶解または懸濁させ、水冷下に発煙硝酸
または発煙硝酸と無水酢酸の混合物を加え、１〜４時間
撹拌することにより硝酸エステル化してＲが０ＮＯ２で
ある一般式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
また、一般式（Ｉｌ、）で表わされる化合物が遊離酸型
である化合物の場合は、この化合物と一般式（ＩＩＩ）
で表わされるアミノアルコール硝酸エステルとを適当な
アミド化剤の存在下または不存在下に有機溶媒中で縮合
反応させ、一般式（１）で表わされる化合物とされる。
これらの反応において、反応溶媒としては、ｎ−へキサ
ン、石油エーテルなどの脂肪族炭化水素、ベンゼン、ト
ルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素、シクロヘキサ
ンなどの脂環式化合物、四塩化炭素、クロロホルム、ジ
クロロエタン、トリクロロエタンなどのハロゲン化炭化
水素、アセトン、メチルエチルケトンなどの脂肪族ケト
ン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、
ジメチルスルホキシドなどを用いることができる。
この場合における目的化合物の精製、単離も常法により
行なわれる。すなわち、反応終了後溶媒を留去し、残留
物を炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、有機溶媒例えば
ジエチルエーテル、酢酸エチル、ジクロロメタンなどで
抽出し抽出液から抽出溶媒を留去し、残留物を再結晶操
作に付すかまたはクロマトグラフィーに付して精製され
た目的の縮合生成物を得る。
このようにして得られた一般式（Ｉ）の化合物は常法に
よりその酸付加塩に変換することができる。この酸付加
塩としては、塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸、硝酸な
どの無機酸との酸付加塩、酢酸、プロピオン酸、コハク
酸、酪酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、酒石酸など
の有機酸との酸付加塩を挙げることができる。
本発明の化合物を合成するための出発原料の一般式（Ｉ
Ｉ）で示される化合物は、次の一般式（Ｖ）（式中、Ｘ
はハロゲンであり、Ｒ３は水素またはＣＩ−０６アルキ
ルである） で表わされる化合物と、次の一般式（ＶＴ）（式中、Ｒ
は水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シフ０アルキルまたはジ
フェニルメチルであり、ｇは２または３である）で表わ
される化合物とを、酸結合剤の存在下に縮合させて得ら
れる。この縮合反応によって得られる化合物でＲ１が水
素である場合には、必要によってこの化合物と式Ｒ’１
−Ｘ（式中、Ｒ′１は０１〜Ｃ６アルキルであり、Ｘは
ハロゲンである）で表わされる化合物とを酸結合剤の存
在下に有機溶媒中で反応させることによりＲ１がＣ１〜
Ｃ６アルキル基である一般式（ＩＩ）の化合物とするこ
ともできる。さらにまた−機成（ｎ）の化合物でＲ１が
水素である化合物についてはホルムアルデヒド−ｔｈ１
酸混合物と反応させてＲ１がメチルである一般式（ｎ）
の化合物に変換することができる。なお、この反応はＯ
ｒｇａｎｌｅＳｙｎｔｈｅｓｅｓ　ｖｏｌ、　３．７２
３〜７２５頁に記載の反応条件で行ないうる。
本発明の一般式（１）で表わされる化合物は、以下に示
される薬理試験結果からも明らかなように、温血動物に
対して著しい血流増加作用および血圧低下作用を有し、
循環器疾患の治療および予防のために使用されうる。こ
の循環器疾患には例えば脳循環障害、末梢循環障害、虚
血性心疾患および高血圧症などがある。
従って本発明はさらに上記疾患の治療および予防のため
に使用される一般式（ｒ）の化合物またはその生理学的
に許容しうる酸付加塩を活性成分として含有する医薬組
成物にも関する。
本発明の医薬組成物は、通常薬学的製剤の形態で経口的
または非経口的に投与されうる。薬学的製剤の形態とし
ては、錠剤、カプセル剤、半割、トローチ剤、シロップ
剤、クリーム剤、軟膏剤、貼付剤、ハップ剤、顆粒剤、
散剤、注射剤、懸濁剤等がある。また他の薬剤とともに
二重層錠、多層錠とすることができる。さらに錠剤は、
必要に応じて通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、
腸溶被錠、フィルムコート錠とすることもできる。
固体製剤とする場合は、例えば、乳糖、白糖、結晶セル
ロース、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソ
ルビトール、グリシン、カルボキシメチルセルロース、
アラビアゴム、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロ
ピルセルロース、グリセリン、ポリエチレングリコール
、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、タルク等
を添加剤として用いつる。
半固体製剤とする場合は、植物性または合成ロウまたは
脂肪等が用いられる。
液体製剤とする場合は、例えば、塩化ナトリウム水溶液
、ソルビトール、グリセリン、オリブ油、アーモンド油
、プロピレングリコール、エチルアルコール等を添加剤
として用いうる。
これらの製剤の成分の量は製剤の０．１〜１００重量％
であり、適当には経口投与のための製剤の場合には１〜
５０重量％であり、そして注射用製剤の場合には０．１
〜１０重量％である。
本発明の薬剤の投与方法および投与量にはとくに制限は
なく、各種製剤形態、患者の年齢、性別、疾患の程度な
どにより適宜選択されるが、有効成分の１日あたりの投
与量は１〜１０００ａ＋ｇである。
本発明の化合物の代表的な例をあげれば次のとおりであ
る。
１）Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−６−（４−メチル
−１−ピペラジニル）ニコチンアミド２）Ｎ−（２−ヒ
ドロキシエチル）−６−（１ピペラジニル）ニコチンア
ミド ３）Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−６−（４−ジフェ
ニルメチル−１−ピペラジニル）ニコチンアミド ４）Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−６−（４−エチル
−１−ピペラジニル）ニコチンアミド５）Ｎ−（２−ヒ
ドロキシエチル）−６−（４−シクロベンチルー１−ピ
ペラジニル）ニコチンアミド ６）Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−６−（４−メチル
−１−ホモピペラジニル）ニコチンアミ７）Ｎ−（２−
ヒドロキシエチル）−２−（４−メチル−１−ピペラジ
ニル）ニコチンアミド８）Ｎ−（２−ヒドロキシエチル
）−６−（４−メチル−１−ピペラジニルメチル）ニコ
チンアミ　ド ９）Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−６−（４−ジフェ
ニルメチル−１−ピペラジニルメチル）ニコチンアミド １（１）Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−６・（４−
メチル−１−ピペラジニル）ニコチンアミド １１）Ｎ−（２−二トロキンエチル）−６−（４−メチ
ル−１−ピペラジニル）ニコチンアミド１２）Ｎ−（２
−ニトロキシエチル）−６−（４−メチル−１−ピペラ
ジニル）ニコチンアミド・２塩酸塩 １３）Ｎ−（２−二トロキシエチル）−６−（４−エチ
ル−１−ピペラジニル）ニコチンアミド・２塩酸塩 １４）Ｎ−（２−二トロキシエチル）−６−（４−メチ
ル−１−ホモピペラジニル）ニコチンアミド・２塩酸塩 １５）Ｎ−（２−二トロキシエチル）−６−（４−メチ
ル−１−ピペラジニルメチル）ニコチンアミ　ド １Ｂ）Ｎ−（２−二トロキシエチル）−６−（４−ジフ
ェニルメチル−１−ピペラジニルメチル）ニコチンアミ
ド １７）Ｎ−（２−二トロキシエチル）−２−（４−メチ
ル−１−ピペラジニル）ニコチンアミド１ｇ）Ｎ−（２
−ニトロキシエチル）−２−（４−メチル−１−ピペラ
ジニル）ニコチンアミド・２塩酸塩 １９）Ｎ−（２−二トロキシエチル）−６−（４−ジフ
ェニルメチル−１−ピペラジニル）ニコチンアミド ２０）Ｎ−（２−ニトロキシエチル）−６−（４−ジフ
ェニルメチル−１−ピペラジニル）ニコチンアミド・２
塩酸塩 ２１）Ｎ−（３−ニトロキシプロピル）−６−（４−メ
チル−１−ピペラジニル）ニコチンアミド ２２）Ｎ−（３−ニトロキシプロピル）−６−（４−メ
チル−１−ピペラジニル）ニコチンアミド・２塩酸塩 ２３）Ｎ−（４−ヒドロキシブチル）−６−（４−メチ
ル−１−ピペラジニル）ニコチンアミド２４）Ｎ−（４
−ニトロキシブチル）−６−（４−メチル−１−ピペラ
ジニル）ニコチンアミド２５）Ｎ−（５−ヒドロキシペ
ンチル）−６−（４−メチル−１−ピペラジニル）ニコ
チンアミド ２６）Ｎ−（６−ヒドロキシヘキシル）−６−（４−メ
チル−１−ピペラジニル）ニコチンアミド ２７）Ｎ−（８−ヒドロキシオクチル）−６−（４−メ
チル−１−ピペラジニル）ニコチンアミド ２８）４−ヒドロキシ−１−（６−（４−メチル−１−
ピペラジニル）ニコチニルコピペリジン２９）Ｎ−（５
−ニトロキシペンチル）−６−（４−メチル−１−ピペ
ラジニル）ニコチンアミド ３０）Ｎ−（６−ニトロキシヘキシル）−６−（４−メ
チル−１−ピペラジニル）ニコチンアミ　ド ３１）Ｎ−（８−ニトロキシオクチル）−６＝（４−メ
チル−１−ピペラジニル）ニコチンアミド ３２）１−　（６−（４−メチル−１−ピペラジニル）
ニコチニル〕　−４−二トロキシピベリジン以下に本発
明を実施例によりさらに説明するが、本発明はこれらに
限定されるものではない。
（実　施　例〕 実施例　Ｉ Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−６−（４−メチル−１
−ピペラジニル）ニコチンアミド（化合物１）の製造 ６−　（４−メチル−１−ピペラジニル）ニコチン酸メ
チル（ｎ）３．２９ｇ、２−アミノエタノール（Ｉ［Ｉ
）　２．０２ｇ−及び２−ヒドロキシピリジン１．００
ｇの混合物を１２０〜１３０℃に加熱し、７時間撹拌す
る。
この混合物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；
クロロホルム：メタノール−５：　１）により精製し、
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）６−　（４−メチル−１
−ピペラジニル）ニコチンアミド３．０２ｇ　（９４％
）を得た。
実施例　２〜１０ 上記の６−　（４−メチル−１−ピペラジニル）ニコチ
ン酸メチルの代わりに６−　（１−ピペラジニル）ニコ
チン酸メチル、６−（４−ジフェニルメチル−１−ピペ
ラジニル）ニコチン酸メチル、６−　（４−エチル−１
−ピペラジニル）ニコチン酸メチル、６−（４−シクロ
ペンチル−１−ピペラジニル）ニコチン酸メチル、６−
　（４−メチル−１−ホモピペラジニル）ニコチン酸メ
チル、２−　（４−メチル−１−ピペラジニル）ニコチ
ン酸メチル、６−（４−メチル−１−ピペラジニルメチ
ル）ニコチン酸メチル、６−　（４−ジフェニルメチル
−１−ピペラジニルメチル）ニコチン酸メチルを用いて
、同様にして各々Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−６−
（１−ピペラジニル）ニコチンアミド（化合物２）、Ｎ
−（２−ヒドロキシエチル）−６−（４−ジフェニルメ
チル−１−ピペラジニル）ニコチンアミド（化合物３）
、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−６−（４−エチル１
−ピペラジニル）ニコチンアミド（化合物４）、Ｎ−（
２−ヒドロキシエチル）−６−（４−シクロペンチル−
１−ピペラジニル）ニコチンアミド（化合物５）、Ｎ−
（２−ヒドロキシエチル）６−　（４−メチル−１−ホ
モピペラジニル）ニコチンアミド（化合物６）、Ｎ−（
２−ヒドロキシエチル）−２−（４−メチル−１−ピペ
ラジニル）ニコチンアミド（化合物７）、Ｎ−（２−ヒ
ドロキシエチル）−６−（４−メチル−１−ピペラジニ
ルメチル）ニコチンアミド（化合物８）、Ｎ−（２−ヒ
ドロキシエチル）−６−（４−ジフェニルメチル−１−
ピペラジニルメチル）ニコチンアミド（化合物９）を合
成した。また、上記の２−アミノエタノールの代わりに
３−アミノプロパツールを用いて同様にしてＦＪ−（３
−ヒドロキシプロピル）−６−（４−メチル−１−ピペ
ラジニル）ニコチンアミド（化合物１０）を合成した。
実施例　１１〜１２ Ｎ−（２−ニトロキシエチル）−６−（４−メチル−１
−ピペラジニル）ニコチンアミド（化合物１１）及びそ
の２塩酸塩（化合物１２）の製造実施例１で得られた化
合物１１．００ｇを塩化メチレン２０ｍ１に溶解し氷冷
する。撹拌しなから０℃以下で発煙硝酸５ｍｌを滴下し
、２時間撹拌する。これを炭酸水素ナトリウム水溶液に
あけ塩化メチレンで抽出した後、水洗（２回）飽和食塩
水洗（１回）の後無水硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮す
ることにより、Ｎ−（２−二トロキシエチル）−６−（
４−メチル−１−ピペラジニル）ニコチンアミドを得た
。これをエタノールに溶かし、水冷下塩化水素飽和エタ
ノールを加えて塩酸塩とし、エタノールから再結晶して
Ｎ−（２−ニトロキシエチル）−６−（４−メチル−１
−ピペラジニル）ニコチンアミド・２塩酸塩０．５４ｇ
　（３４％）を得た。
実施例　１３〜１Ｂ 化合物１の代わりに化合物４．　６．　８．　９を用い
て同様にしてＮ−（２−ニトロキシエチル）６−　（４
−エチル−１−ピペラジニル）ニコチンアミド・２塩酸
塩（化合物１３）、Ｎ−（２−ニトロキシエチル）−６
−（４−メチル−１−ホモピペラジニル）ニコチンアミ
ド・２塩酸塩（化合物１４）、Ｎ−（２−ニトロキシエ
チル）−６−（４−メチル−１−ピペラジニルメチル）
ニコチンアミド（化合物１５）、Ｎ−（２−ニトロキシ
エチル）−６−（４−ジフェニルメチル−１−ピペラジ
ニルメチル）ニコチンアミド（化合物１Ｂ）を合成した
。
実施例　１７〜１８ Ｎ−（２−ニトロキシエチル）−２−（４−メチル−１
−ピペラジニル）ニコチンアミド（化合物１７）及びそ
の２塩酸塩（化合物１８）の製造 実施例２〜１０で得られた化合物７　１．２７ｇをアセ
トニトリル１３ｍ１に溶解し一１０℃以下で発煙硝酸２
、Ｏｇと無水酢酸１．４ｇの混液を滴下し、４時間撹拌
する。これを炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ塩化メチ
レンで抽出した後、水洗（２回）飽和食塩水洗（１回）
の後無水硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮することにより
、Ｎ−（２−ニトロキシエチル）−２−（４−メチル−
１−ピペラジニル）ニコチンアミド（化合物１７）を得
た。これをエタノールに溶かし、水冷上塩化水素飽和エ
タノールを加えて塩酸塩とし、エタノールから再結晶し
てＮ−（２−二トロキシエチル）−２−（４−メチル−
１−ピペラジニル）ニコチンアミド・２塩酸塩（化合物
１８）　１．３２ｇ　（６８％）を得た。
実施例　１９〜２２ 上記の代わりに化合物３，１０を用いて同様にしてＮ−
（２−ニトロキシエチル）−６−（４−ジフェニルメチ
ル−１−ピペラジニル）ニコチンアミド（化合物１９）
及びその２塩酸塩（化合物２０）、Ｎ−（３−ニトロキ
シプロピル）−６−（４−メチル−１−ピペラジニル）
ニコチンアミド（化合物２１）及びその２塩酸塩（化合
物２２）を合成した。
実施例　２３ Ｎ−（４−ヒドロキシブチル）−６−（４−メチル−１
−ピペラジニル）ニコチンアミド（化合物２３）の製造 ２−アミノエタノールの代わりに４−アミノブタノール
を用いた以外には実施例１と同様な方法を繰り返してＮ
−（４−ヒドロキシブチル）６−　（４−メチル−１−
ピペラジニル）ニコチンアミドを得た。
実施例　２４ 実施例２３で得られた化合物を実施例１７と同様にして
エステル化してＮ−（４−ニトロキシブチル）−６−（
４−メチル−１−ピペラジニル）ニコチンアミド（化合
物２４）を得た。
実施例　２５ Ｎ−（５−ヒドロキシペンチル）−６−（４メチル−１
−ピペラジニル）ニコチンアミド（化合物２５）の製造 ６−クロロニコチン酸７．８８Ｋに、塩化チオニル７．
３ｍｌおよびＤＭＦ数滴を加え、この混合物を２時間加
熱還流した後過剰の塩化チオニルを留去して６−クロロ
ニコチン酸クロライドの結晶を得た。この結晶をテトラ
ヒドロフラン６０ｍ１に溶解し、この溶液をテトラヒド
ロフラン２００ｍ１中の５−アミノペンタノール１５．
４７ｉの溶液に０℃以下で滴下し、室温まで徐々に昇温
しながら一晩撹拌した。
溶媒を留去して残留物に水を加え酢酸エチルで抽出した
。次いで抽出物を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥した後溶媒を留去した。得られた
残渣を酢酸エチルより再結晶させて１１．２４＋ｒ　（
９３％）のＮ−（５−ヒドロキシペンチル）−６−クロ
ロニコチンアミドを得た。
このようにして得られたアミド４．１３ｇ、１−メチル
ビペラジン８．５１ｇおよびジイソプロピルアン１．７
２．をｐ−キシレンｌ１０ｍ１に溶解し、この溶液に触
媒量のＮａｌを加え、混合物を１２０〜１３０℃に加熱
し４時間撹拌した。この反応混合物を水に注ぎ、クロロ
ホルムで抽出した。抽出物を水および飽和食塩水で洗浄
した後無水硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮した。濃縮物
をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホル
ム：メタノール−４：１）により精製して４．８５ｇ　
（８９％）のＮ−（５−ヒドロキシペンチル）−６−（
４−メチル−１−ピペラジニル）ニコチンアミドを得た
。
実施例　２６〜２８ 実施例２５で用いた５−アミノペンタノールの代わりに
それぞれ６−アミノヘキサノール、８−アミノオクタツ
ールおよび４−ヒドロキシピペリジンを用いた以外には
実施例２５と同様にしてそれぞれＮ−（６−ヒドロキシ
ヘキシル）−６−（４−メチル−１−ピペラジニル）ニ
コチンアミド（化合物２Ｂ）、Ｎ−（８−ヒドロキンオ
クチル）６−　（４−メチル−１−ピペラジニル）ニコ
チンアミド（化合物２７）および４−ヒドロキシ−１（
６−（４−メチル−１−ピペラジニル）ニコチニルコピ
ペリジン（化合物２８）を得た。
実施例　２９〜３２ 実施例２６〜２８で得られた化合物を実施例１７と同様
にしてエステル化してそれぞれＮ−（５−ニトロキシペ
ンチル）−６−（４−メチル−１−ピペラジニル）ニコ
チンアミド（化合物２９）　、Ｎ　−（６−ニトロキシ
ヘキシル）−６−（４−メチル−１−ピペラジニル）ニ
コチンアミド（化合物３０）、Ｎ−（８−ニトロキシオ
クチル）−６−（４−メチル−１−ピペラジニル）ニコ
チンアミド（化合物３１）および１−（６−（４−メチ
ル−１−ピペラジニル）ニコチニル〕　−４−ニトロキ
ンピペリジン（化合物３２）を得た。
次の表１は上記のようにして製造した化合物１〜化合物
３２についてその化学構造、収率および諸物性を表にし
て示したものである。
本発明の代表的な化合物の血流増加作用および血圧低下
作用を、以下の方法により評価した。
（実験方法） ベンドパルビタールで麻酔をかけた大の右椎骨動脈血流
、右椎骨動脈血流、左大腿動脈血流を非観血的に電磁血
流計にてｐ１定した。大腿動脈平均血圧を圧トランスデ
ユーサにて測定した。供試化合物は生理食塩水に溶解し
て１ｍｇ／ｋｇを静脈内へ投与した。試験結果は供試化
合物投与後の変化を投与前の値に対する百分率であられ
した。
その測定結果を以下の表２に示す。
表 ＋１０ ＋１３７ ＋１５８ ＋６９ ＋５６ ＋３６ ＋１４０ ＋８０ ＋１０６ ＋９７ ＋４１ ＋５５ ＋５０ ＋１８ 十　　９ ＋　１１ ＋３０ ＋５０ ＋１１３ ＋１００ ＋８０ ＋９５ ＋２２ ＋４６ ＋２ ＋９７ １０ １６ ０ ２ １２ １７ ２５ ３７ 次に本発明の製剤例を示す。
製剤例　１　　錠　剤（１錠） Ｎ−（２−ニトロキシエチル） ６−　（４−メチル−１−ピペラジ ニル）ニコチンアミド ０ｍｇ 乳　　　糖 結晶セルロース トウモロコシデンプン ステアリン酸マグネシウム ７ｆｆ１ｇ ５ｍｇ ｍｇ ｍｇ ００ｍｇ 各成分を均一に混合し直打用粉末とする。これをロータ
リー式打錠機で直径６１！ｌｌ１１重ｆｆ１１００ｍｇ
の錠剤に成型する。
製剤例　２　　顆粒剤（１分包） Ｎ−（２−二トロキシエチル） Ａの成分を均一に混合した後、Ｂの溶液を加えて練合し
、押出造粒法で整粒し、次いで５０℃の乾燥機で乾燥す
る。乾燥上がり顆粒を粒度２９７間〜１４６０μｓにふ
るい分けたものを顆粒剤とする。１分包量を２００ｍｇ
とする。
製剤例　３ シロップ剤 Ｎ−（２−ニトロキシエチル） ６−　（４−メチル−１−ピペラジ ニル）ニコチンアミド Ｌ、０００ｇ 白　　　　　糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　
３０．０００ｇＤ−ソルビトール７０ｗ／ｖ％２５．０
００ｇバラオキシ安息香酸エチル　　　　０．０３０ｇ
バラオキシ安息香酸プロピル　　　０．０１５ｇ香　　
　味　　　料　　　　　　　　　　　　　０．２００ｇ
グ　リ　セ　リ　　ン　　　　　　　　　　　　　　　
　　　Ｏ，１５０ｇ９Ｇ％−１−９　／　−）Ｉｉ　　
　　　　　　　　　０．５００ｇ蒸　　　溜　　　水　
　　　　　　　　　　　適　　　量白糖、Ｄ−ソルビト
ール、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸
メチルおよび上記の有効成分を温水６０ｇに溶解する。
冷却後グリセリンおよびエタノールに溶解した香味料の
溶液を加える。つぎにこの混合物に水を加えて１００ｍ
１にする。
製剤例　４　　注射液 Ｎ−（２−ニトロキシエチル） ６−　（４−メチル−１−ピペラジ　　１ｍｇニル）ニ
コチンアミド 塩化ナトリウム　　　　　　　　ｌｏｍｇ蒸　　　溜　
　　水　　　　　　　　　　　　適量全量　１．０ｍｌ 塩化ナトリウムおよび有効成分を蒸溜水を加えて溶解し
、全量を１．Ｏｍｌとする。
製剤例　５　　坐　剤 Ｎ−（２−ニトロキシエチル） ６−　（４−メチル−１−ピペラジ　　　２ｇニル）ニ
コチンアミド ポリエチレングリコール４０００　　　　　２０　ｇグ
　　リ　　セ　　リ　　ン　　　　　　　　　　　　　
　　　　　７８ｇ全量ＩＱＯｇ グリセリンを有効成分に加えて溶解する。そこへ、ポリ
エチレングリコール４０００を加えて加温し溶解後、半
割型に注入して冷却固化し、１個当たり１．５ｇの串刺
を製造する。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 次の一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＿１は水素、Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルキル、Ｃ＿
    ３〜Ｃ＿６シクロアルキルまたはジフェニルメチルであ
    り、 Ｙは−ＮＨ（ＣＨ＿２）＿ｎ−Ｒ＿２または▲数式、化
    学式、表等があります▼であり、Ｒ＿２はＯＨまたは−
    ＯＮＯ＿２であり、 ｌは２または３であり、ｍは０または１であり、ｎは２
    〜８である） で表わされるピリジンカルボン酸アミド化合物およびそ
    の生理学的に許容し得る酸付加塩。
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