JPH02229162A - ニコチン酸またはそのエステル誘導体 - Google Patents

ニコチン酸またはそのエステル誘導体

Info

Publication number
JPH02229162A
JPH02229162A JP1046647A JP4664789A JPH02229162A JP H02229162 A JPH02229162 A JP H02229162A JP 1046647 A JP1046647 A JP 1046647A JP 4664789 A JP4664789 A JP 4664789A JP H02229162 A JPH02229162 A JP H02229162A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
compound
methyl
piperazinyl
nicotinate
acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP1046647A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2664238B2 (ja
Inventor
Katsutoshi Miura
三浦　勝利
Hiroyasu Koyama
裕康 小山
Toshihisa Sugai
菅井　利寿
Hiroaki Yamada
博章 山田
Einosuke Sakurai
櫻井　英之助
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Nisshin Seifun Group Inc
Original Assignee
Nisshin Seifun Group Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nisshin Seifun Group Inc filed Critical Nisshin Seifun Group Inc
Priority to JP1046647A priority Critical patent/JP2664238B2/ja
Priority to US07/484,130 priority patent/US5025012A/en
Priority to DE69015842T priority patent/DE69015842T2/de
Priority to EP90103704A priority patent/EP0385351B1/en
Priority to KR1019900002604A priority patent/KR900014361A/ko
Priority to CA002011144A priority patent/CA2011144C/en
Publication of JPH02229162A publication Critical patent/JPH02229162A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP2664238B2 publication Critical patent/JP2664238B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、新規なニコチン酸またはそのエステル誘導体
、その製造方法およびそれら化合物を有効成分として含
有する医薬組成物に関する。
本発明によって提供されるニコチン酸またはそのエステ
ル誘導体、およびその生理学的に許容し得る塩は、血流
量を増加させて治療すべき脳循環障害、末梢循環障害お
よび虚血性心疾患の治療および予防に有効である。
〔従来の技術〕
従来抗炎症効果を有する化合物としてピリジン環上にピ
ペラジン環を結合した形のニコチン酸誘導体か特開昭５
１−１２５０８３号公報に記載されており、また循環器
疾患治療剤としてニコチン酸アミド誘導体が特開昭８２
−２８Ｅｉ９Ｂ８号公報に開示されている。
〔発明が解決しようとする課題〕
上記したピリジン環上にピペラジン環を結合したニコチ
ン酸誘導体には抗炎症効果しか知られておらず、また上
記したニコチン酸アミド誘導体にあってはその循環器疾
患治療剤としての薬効において必ずしも満足すべきもの
とはなし難いところから、新規でかつ薬効においてすぐ
れた化合物か求められている。
〔課題を解決するための手段〕
そこで本発明者らは薬理効果が高くしかも工業的にも充
分満足できる化合物を開発すべく研究を重ねた結果次に
述べる新規化合物を見出し、本発明を完成したのである
。
すなわち、本発明によれば、 次の一般式（Ｉ） （以下余白） （式中、Ｒ１は水素または低級アルキルであり、アルキ
ル、低級アルケニル、シクロアルキル、フェニル環が低
級アルコキシでモノもしくはジ置換されていてもよいフ
ェニル、芳香環が低級アルコキシでモノもしくはジ置換
されていてもよいアラルキル、ジフェニルメチル、カル
ボアルコキシ、またはカルボニルもしくはカルボニルメ
チレンを介して窒素原子と結合するＯもしくはＮ複素環
基を表わし、ｍは２または３であり、ｎは０または１を
表わす）で表わされるニコチン酸またはそのエステル化
合物、およびその生理学的に許容しうる酸付加塩が提供
される。
本発明の化合物は、次の一般式（ＩＩ）（式中、Ｒ１は
水素または低級アルキルであり、Ｘはハロゲンであり、
ｎはＯまたは１を表わす）で表わされる化合物を、次の
一般式（ｍ）ラルキル、ジフェニルメチル、カルボアル
コキシ、またはカルボニルもしくはカルボニルメチレン
を介して窒素原子と結合するＯもしくはＮ複素環基を表
わし、ｍは２または３を表わす） で表わされる化合物と酸結合剤の存在下に反応させて、
次の一般式（Ｉ） アルキル、低級アルケニル、シクロアルキル、フェニル
環が低級アルコキシでモノもしくはジ置換されていても
よいフェニル、芳香環が低級アルコキシでモノもしくは
ジ置換されていてもよいア（式中、Ｒ１ 味を有する） Ｙｌｍおよびｎは上述の通りの意 の化合物を得るか、または上記式（ＩＩＩ）の化合物／ でＹがＨＮ　　　の場合に、得られた一般式（Ｉ）＼ の化合物に、次の一般式（ＩＶ） Ｒ２Ｘ　　　　　　　　　　　’　（ＩＶ）（式中、Ｒ
２およびＸは上述の通りの意味を有する） の化合物を酸結合剤の存在下に反応させるか、もしくは
ホルムアルデヒドと蟻酸との混合物を反応させて上記一
般式（Ｉ）（但し式中、Ｙはして必要により、このよう
にして得られた化合物を生理学的に許容しつる酸付加塩
に変換することにより製造することができる。
一般式（Ｉ）の化合物におけるＲ１の具体例としては、
水素、またはメチル、エチル、ｎ−プロピル、１−プロ
ピルなとの低級アルキルが挙げられる。
一般式（Ｉ）の化合物におけるＲ２の具体例としては、
メチル、エチル、０−プロピル、ｉ−プロピル、プロペ
ニルなどの低級アルキルまたは低級アルケニル；シクロ
ペンチル、シクロヘキシルなどのシクロアルキル・フェ
ニル環が低級アルコキシ例えばメトキシ、エトキシでモ
ノまたはジ置換されていてもよいフェニル；ベンジル、
フェニルエチルなどのアラルキルであって、そのフェニ
ル環か低級アルコキシ例えばメトキン、エトキシでモノ
またはジ置換されていてもよいものニジフェニルメチル
・メトキンカルボニル、エトキシカルボニルなどのカル
ボアルコキシ；２−フランカルボニル、１−ピロリジニ
ルカルボニルメチルなどのカルボニルもしくはカルボニ
ルメチレンを介して窒素原子と結合するＯ−もしくはＮ
−複素環基が挙げられる。
本発明の化合物を合成するための一般式（ＩＩ）で表わ
される化合物と一般式（ＩＩＩ）で表わされる化合物と
の縮合反応、および得られた一般式（Ｉ）ての一般式（
Ｉ）の化合物と一般式（ＩＶ）で表わされる化合物との
縮合反応は、酸結合剤の存在下に有機溶媒中で室温〜溶
媒の還流温度で数分間〜数十時間にわたる反応により行
なうことかできる。
ここで使用されうる酸結合剤としては、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、アンモニア、炭酸ナトリウム、炭
酸カリウムなどの無機の塩基性物質、およびジイソプロ
ピルアミンのような第２アミン、トリエチルアミン、メ
チルモルホリン、ピリジンのような第３アミンなどの有
機の塩基性物質、および過剰量の一般式（ｍ）の化合物
を挙げることができる。
反応溶媒としては、メタノール、エタノール等のアルコ
ール、ｎ−ヘキサン、石油エーテルなどの脂肪族炭化水
素、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水
素、シクロヘキザンなどの脂環式化合物、四塩化炭素、
クロロホルム、ジクロロエタン、トリクロロエタンなど
のノ＼ロゲン化炭化水素、テトラヒドロフラン、ジオキ
サンなどの環状エーテル、酢酸エチル、酢酸ブチルなど
の脂肪族エステル、アセトン、メチルエチルケトンなど
の脂肪族ケトン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメ
チルスルホキシドなどを用いるこ、とができる。
このようにして得られた目的化合物の単離は常法により
行ないうる。すなわち反応終了後溶媒を留去し、残留物
を水に注ぎ、有機溶媒例えばジエチルエーテル、酢酸エ
チル、ジクロロメタンなどで抽出し抽出液から抽出溶媒
を留去し、残留物を再結晶操作に付すかまたはクロマト
グラフィーに付して精製された目的の縮合生成物を得る
。
但し、一般式（Ｉ）の化合物がカルボン酸（Ｒ，＝Ｈ）
である場合、冷却後折用する結晶を濾過し、過剰の水酸
化ナトリウム水溶液に溶かしトルエンなどの有機溶媒で
洗浄した後濃塩酸なとにより中和する。析出する結晶を
水洗、乾燥して目的の縮合生成物を得る。
また一般式（Ｔ）の化合物がカルボン酸（Ｒ１＝Ｈ）で
ある場合には、この化合物はまたＲ１が低級アルキルで
ある化合物をはじめに調製し、次いでこのエステル基を
加水分解することによっても得られる。
物と、ホルムアルデヒドと蟻酸の混合物との反応は、既
知のＥｓｃｈｗｅｊｆａｒ−Ｃｌａｒｋｅ反応の反応条
件、例えばＯｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓｅｓ　ｖｏ
ｌ、　３．７２３−７２５頁に記載の反応条件下に進め
ることができる。
このようにして得られた一般式（Ｉ）の化合物は常法に
よりその酸付加塩に変換することかできる。この酸付加
塩としては、塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸、硝酸な
どの無機酸との酸付加塩、酢酸、プロピオン酸、コハク
酸、酪酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、酒石酸など
の有機酸との酸付加塩を挙げることができる。
本発明の一般式（Ｉ）で表わされる化合物は、以下に示
される薬理試験結果からも明らかなように、温血動物に
対して著しい血流増加作用を有し、循環器疾患の治療お
よび予防のために使用されうる。この循環器疾患には例
えば脳循環障害、末梢循環障害、虚血性心疾患などがあ
る。
従って本発明はさらに上記疾患の治療および予防のため
に使用される一般式（Ｉ）の化合物またはその生理学的
に許容しうる酸付加塩を活性成分として含有する医薬組
成物にも関する。
本発明の医薬組成物は、通常薬学的製剤の形態で経口的
または非経口的に投与されうる。薬学的製剤の形態とし
ては、錠剤、カプセル剤、半割、トローチ剤、シロップ
剤、クリーム剤、軟膏剤、貼付剤、パップ剤、顆粒剤、
散剤、注射剤、感温剤等がある。また他の薬剤とともに
二重層錠、多層錠とすることができる。さらに錠剤は、
必要に応じて通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、
腸溶被錠、フィルムコート錠とすることもできる。
固体製剤とする場合は、例えば、乳糖、白糖、結晶セル
ロース、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソ
ルビトール、グリシン、カルボキシメチルセルロース、
アラビアゴム、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロ
ピルセルロース、グリセリン、ポリエチレングリコール
、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、タルク等
を添加剤として用いうる。
半固体製剤とする場合は、植物性または合成ロウまたは
脂肪等が用いられる。
液体製剤とする場合は、例えば、塩化ナトリウム水溶液
、ソルビトール、グリセリン、オリブ油、アーモンド油
、プロピレングリコール、エチルアルコール等を添加剤
として用いうる。
これらの製剤の成分の量は製剤の０．１〜１００重二％
であり、適当には経口投与のための製剤の場合には１〜
５０重量％であり、そして注射用製剤の場合には０，１
〜１０重量％である。
本発明の薬剤の投与方法および投与量にはとくに制限は
なく、各種製剤形態、患者の年齢、性別、疾患の程度な
どにより適宜選択されるか、有効成分の１日あたりの投
与量は１〜１１０００ＩＩ１である。
本発明の化合物の代表的な例をあげれば次のとおりであ
る。
１）６−（４−エトキシカルボニル−１−ピペラジニル
）ニコチン酸 ２）６−（４−メチル−１−ピペラジニル）ニコチン酸 ３）６−（４−ジフェニルメチル−１−ピペラジニル）
ニコチン酸 ４）６−（Ｉ−ピペラジニル）ニコチン酸５）６−（４
−メチル−１−ピペラジニル）ニコチン酸メチル ６）６−（Ｉ−ピペラジニル）ニコチン酸メチル７）６
−（４−エチル−１−ピペラジニル）ニコチン酸メチル ８）６−（４−フェニル−１−ピペラジニル）ニコチン
酸メチル ９）６−（４−ベンジル−１−ピペラジニル）ニコチン
酸メチル ｔｏ）６−（４−ｏ−メトキシフェニル−１−ピペラジ
ニル）ニコチン酸メチル １１）　６−　　［４−（３，４−ジメトキシベンジル
）１−ピペラジニル〕ニコチン酸メチル １２）６−　　［４−（Ｉ−ピロリジニルカルボニルメ
チル）−１−ピペラジニル〕ニコチン酸メチル１３）６
−ホモピペラジニルニコチン酸メチル１４）６−（Ｉ−
ピペラジニル）ニコチン酸エチル１５）　６−　　（４
−メチル−１−ピペラジニル）ニコチン酸エチル Ｌｉ５）６−（４−メチル−１−ピペラジニル）ニコチ
ン酸イソプロピル １７）６−（４−メチル−１−ピペラジニルメチル）ニ
コチン酸メチル １８）６−（４−ジフェニルメチル−１−ピペラジニル
メチル）ニコチン酸メチル １９）６−ピペリジノニコチン酸メチル２０）６−モル
ホリノニコチン酸メチル２１）６−（４−ピペリンノビ
ペリジノ）ニコチン酸メチル ２２）６−（４−シクロペンチル−１−ピペラジニル）
ニコチン酸メチル ２３）　６−　　（４−イソブチル−１−ピペラジニル
）ニコチン酸メチル ２４）６−（４−シクロへキシル−１−ピペラジニル）
ニコチン酸メチル ２５）６−（４−プロペニル−１−ピペラジニル）ニコ
チン酸メチル ２Ｂ）６−（４−ジフェニルメチル−１−ピペラジニル
）ニコチン酸メチル ２７）６−　Ｃ４−（２−フランカルボニル）−１ピペ
ラジニル〕ニコチン酸メチル ２８）６−（４−ジフェニルメチル−１−ピペラジニル
）ニコチン酸エチル ２９）　６−　　Ｃ４−（２−フランカルボニル）−１
ピペラジニル〕ニコチン酸エチル ３０）６−（４−メチル−１−ホモピペラジニル）ニコ
チン酸メチル 以下に本発明を実施例によりさらに説明するが、本発明
はこれらに限定されるものではない。
実施例　１〜３ ６−　（４−エトキシカルボニル−１−ピペラジニル）
ニコチン酸（化合物１）の製造 １−ピペラジンカルボン酸エチルエステル１０．１ｇ１
６−クロロニコチン酸５．Ｏｇ及びキシレン１５ｍ］の
混合物を１４０〜１５０℃で３時間撹拌する。冷却後結
晶を濾過し、これに水酸化ナトリウム２，６ｇを水３０
ｍ１に溶かした溶液を加えトルエンで抽出する。水層に
濃塩酸を加え、析出する結晶を濾過し、水洗後乾燥して
６−　（４−エトキシカルボニル−１−ピペラジニル）
ニコチン酸７．１ｇ　（８０％）を得た。
また、１−ピペラジンカルボン酸エチルエステルの代わ
りに１−メチルピペラジン及び１−ジフェニルメチルピ
ペラジンを用いて同様にして、それぞれ６−　（４−メ
チル−１−ピペラジニル）ニコチン酸（化合物２）及び
６−　（４−ジフェニルメチル−１−ピペラジニル）ニ
コチン酸（化合物３）を合成した。
実施例　４ ６−　（Ｉ−ピペラジニル）ニコチン酸（化合物４）の
製造 実施例１で得られた６−（４−エトキシカルボニル−１
−ピペラジニル）ニコチン酸２．８ｇ及び水酸化カリウ
ム２ｇを水２０ｍ１に溶かし、２時間加熱還流する。冷
却後濃塩酸で中和し、析出する結晶を濾過し、水洗後乾
燥して６−　（Ｉ−ピペラジニル）ニコチン酸１．７ｇ
　（８２％）を得た。
実施例　５〜２１ ６−　（４−メチル−１−ピペラジニル）ニコチン酸メ
チル（化合物５）の製造 ６−クロロニコチン酸メチル５．１５ｇ５１−メチルピ
ペラジン３．１５ｇ及びジイソプロピルアミン３１８ｇ
をＤ　Ｍ　Ｆ　５０ｍ１に溶解し、触媒量のＮａｌを加
え、１２０〜１３０°Ｃに加熱し、４時間撹拌する。
この混合物を２５０ｍ１の水にあけ酢酸エチルで抽出す
る。水洗（２回）飽和食塩水洗（Ｉ回）の後無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し濃縮する。カラムクロマトグラフィ
ー（シリカゲル・クロロホルム：メタノール＝３　：　
１）により精製し、６−（４メチル−１−ピペラジニル
）ニコチン酸メチル５．３９ｇ　（７７％）を得た。
上記の１−メチルピペラジンを、ピペラジン及び種々の
１−置換ピペラジン（Ｉ−エチルピペラジン、１−フェ
ニルピペラジン、１−ベンジルピペラジン、１−（２−
メトキシフェニル）ピペラジン、１−　　（３，４−ジ
メトキンベンジル）ピペラジン、１−（］　−ピロリジ
ニルカルボニルメチル）ピペラジン）並びにホモピペラ
ジンに代えて上記の方法と同様にしてつぎの化合物、６
−（Ｉピペラジニル）ニコチン酸メチル（化合物６）、
６−　（４−エチル−１−ピペラジニル）ニコチン酸メ
チル（化合物７）　、６−　（４−フェニル１−ピペラ
ジニル）ニコチン酸メチル（化合物８）、６−（４−ベ
ンジル−１−ピペラジニル）ニコチン酸メチル（化合物
９）、６−（４（２−メトキンフェニル）−１−ピペラ
ジニル）ニコチン酸メチル（化合物１０）　、６−　（
４（３，４−ジメトキシベンジル）−１−ピペラジニル
）ニコチン酸メチル（化合物ＩＬ）、６−（４−（Ｉ−
ピロリジニルカルボニルメチル）−１ピペラジニル）ニ
コチン酸メチル（化合物１２）、６−　（Ｉ−ホモピペ
ラジニル）ニコチン酸メチル（化合物１３）を合成した
。また、６−クロロニコチン酸メチルの代りに、相当す
るエチルエステル、イソプロピルエステルを用いて同様
にして、６−（Ｉ−ピペラジニル）ニコチン酸エチル（
化合物１４）、６−（４−メチル−１−ピペラジニル）
ニコチン酸エチル（化合物１５）　、’６−　（４−メ
チル−１−ピペラジニル）ニコチン酸イソプロピル（化
合物１６）を合成した。さらに、６−クロロニコチン酸
メチルを６−クロロメチルニコチン酸メチルに代えて、
同様にして６−　（４−メチル１−ピペラジニルメチル
）ニコチン酸メチル（化合物１７）　、６−　（４−ジ
フェニルメチル−１−ピペラジニルメチル）ニコチン酸
メチル（化合物１８）を合成した。また、６−クロロニ
コチン酸メチルとピペリジン、モルホリン、４−ピペリ
ジノピペリジノとを同様に反応させて、６−ピペリジノ
ニコチン酸メチル（化合物１９）　、　６−モルホリノ
ニコチン酸メチル（化合物２０）、６−（４−ピペリジ
ノピペリジノ）ニコチン酸メチル（化合物２１）を合成
した。
なお、上記した化合物６〜化合物２１の合成に際しては
、次の表１に要約される反応条件を採用した。
（以下余白） 実施例　２２〜２９ ６−　（４−シクロペンチル−１−ピペラジニル）ニコ
チン酸メチル（化合物２２）の製造６−ピペラジニルニ
コチン酸メチル（化合物６）２．２１ｇ、炭酸ナトリウ
ム３．１８ｇ及びシクロペンチルブロマイド１．６４［
をＤ　Ｍ　Ｆ　５０ｍ１に溶解し、触媒量のＮａ）を加
え、１２０〜１３０°Ｃに加熱し、４時間撹拌する。こ
の混合物を１５０ｍ１の水にあけ、酢酸エチルで抽出す
る。水洗（２回）、飽和食塩水洗（Ｉ回）の後無水硫酸
マグネシウムで乾燥し濃縮する。カラムクロマトグラフ
ィー（シリカゲル酢酸エチル）により精製し、６−　（
４−シクロペンチル−１−ピペラジニル）ニコチン酸メ
チル１．７３ｇ　（６０％）を得た。
上記のシクロペンチルブロマイドを、イソブチルブロマ
イド、シクロヘキシルブロマイド、２プロペニルブロマ
イド、ジフェニルメチルブロマイド、２−フロイルクロ
ライドに代えて上記の方法と同様にしてつぎの化合物６
−　（４−イソブチルーコーピペラジニル）ニコチン酸
メチル（化合物２３）、６−（４−シクロヘキシル−１
−ピペラジニル）ニコチン酸メチル（化合物２４）　、
６（４−プロペニル−１−ピペラジニル）ニコチン酸メ
チル（化合物２５）、６−（４−ジフェニルメチル−１
−ピペラジニル）ニコチン酸メチル（化合物２Ｅｉ）　
、６−　　Ｃ４−（’２−フランカルボニル）−１−ピ
ペラジニル〕ニコチン酸メチル（化合物２７）を合成し
た。
また上記の６−ピペラジニルニコチン酸メチル（化合物
６）を６−ピペラジニルニコチン酸エチル（化合物＋４
）に代え、シクロペンチルブロマイドをジフェニルメチ
ルブロマイド、２−フロイルクロライドに代えて上記の
方法と同様にして６（４−ジフェニルメチル−１−ピペ
ラジニル）ニコチン酸エチル（化合物２８）　、６−　
　Ｃ４−（２フランカルボニル）−１−ピペラジニル〕
ニコチン酸エチル（化合物２９）を合成した。
なお、上記した化合物２３〜化合物２９の合成に際して
は、次の表２に要約される反応条件を採用した。
９つ 実施例　３０ ６−　（４−メチル−１−ホモピペラジニル）ニコチン
酸メチル（化合物３０）の製造 ６−ホモピペラジニルニコチン酸メチル（化合物１３）
　１．５０ｇと３５％ホルムアルデヒド０．［１１８ｇ
、蟻酸１．２ｇの混合物を７０〜８０℃で２時間撹拌す
る。
これを１２０ｍ１の水にあけ、酢酸エチルで抽出し、水
洗（２回）、飽和食塩水洗（Ｉ回）の後無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し濃縮する。カラムクロマトグラフィー（
シリカゲル　酢酸エチル：メタノール＝１：２）により
精製し、６−　（４−メチル−１−ホモピペラジニル）
ニコチン酸メチル１．３５ｇ　（８５％）を得た。
次の表３は上記のように製造した化合物１〜化合物３０
について、その化学構造、収率および諸物性を表にして
示したものである。表中、ＮＭＲはＴＭＳを規準にして
測定した値である。但し化合物４についてはＮａ塩にし
てＮＭＲを測定した。
（以下余白） 実施例　３１ 本発明の代表的な化合物の血流増加作用を、以下の方法
により評価した。
（実験方法） ベンドパルビタールで麻酔をかけた大の右椎骨動脈血流
、右縁頚動脈血流、左大腿動脈血流、左冠状動脈回旋技
血流を非観血的に電磁血流計にて測定した。供試化合物
は生理食塩水に溶解して１　ｍｇ　／　ｋｇを静脈内へ
投与した。試験結果は供試化合物の投与後の変化を投与
前の値に対する百分率であられした。
そのホリ定結果を以下の表４に示す。
表　　　４ 製剤例　１　　錠　剤（Ｉ錠） ６−　（４−メチル−１−ピペラ ジェル）ニコチン酸メチル　　１０ｍｇ乳　　　糖　　
　　　　　　　　　　　　　　６７ｍｇ結晶セルロース
　　　　　１５ｍｇ トウモロコシデンプン　　　　７ｍｇ ステアリン酸マグネシウム　　　　　ｌｔｎｇ００ｍｇ 各成分を均一に混合し直打用粉末とする。これをロータ
リー弐打錠機で直径６■、重量１０［１１ｍｇの錠剤に
成型する。
製剤例　２　　顆粒剤（Ｉ分包） ６−　（４−メチル−１−ピペラ ６　　　　＋　７３ ７＋４５ １４　　　　　＋５９ １５　　　　　＋４０ １６　　　＋５０ ３０　　　　　＋９２ ＋１７　　　　　＋０１ ＋１６ ＋３２ →−６５ Ａの成分を均一に混合した後、Ｂの溶液を加えた練合し
、押出造粒法で整粒し、次いて５０°Ｃの乾燥機で乾燥
する。乾燥上がり顆粒を粒度２９７μｍ〜１４６０μｍ
にふるい分けたものを顆粒剤とする。１分包量を２００
ｍｇとする。
製剤例　３　　シロップ剤 ６−　（４−メチル−１−ピペラ ジェル）ニコチン酸メチル　　１．０００ｇ白　　　　
糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　３０．
０００ｇＤ−ソルビトール７［）ｗ／ｖ％　　　　２５
．０００ｇパラオキシ安息香酸エチル　　　　０．０３
０ｇパラオキシ安息香酸プロピル　　　０．０１５ｇ香
　　　味　　　料　　　　　　　　　　　　０　、２０
０　ｇグ　　リ　　セ　　リ　　ン　　　　　　　　　
　　　　　　　０．１５０ｇ９６％エタノール　　　　
　　　　０．５００ｇ蒸　　　溜　　　水　　　　　　
　　　　　適　　　量全量　１００ｍ１ 白糖、Ｄ−ソルビト−ル、パラオキシ安息香酸メチル、
パラオキシ安息香酸プロピルおよび上記の有効成分を温
水［ｉｏｇに溶解する。冷却後グリセリンおよびエタノ
ールに溶解した香味料の溶液を加える。次にこの混合物
に水を加えて１００ｍ１にする。
製剤例　４　　注射液 ６−　（４−メチル−１−ピペラ ジェル）ニコチン酸メチル　　　１ｍｇ塩化ナトリウム
　　　　　　　　１０ｍｇ蒸　　　溜　　　水　　　　
　　　　　　　　適量全量　１．ｏｍｌ 塩化ナトリウムおよび有効成分を蒸溜水を加えた溶解し
、全量を１．ｏｍｌとする。
製剤例　５　　坐　剤 ６−　（４−メチル−１−ピペラ ジェル）ニコチン酸メチル　　　２ｇ ポリエチレングリコール４０００　　　　２０　ｇグ　
　リ　　セ　　リ　　ン　　　　　　　　　　　　　　
　　　７８ｇ全量１００ｇ グリセリンを有効成分に加えて溶解する。そこＢ へ、ポリエチレングリコール４０００を加えて加温し溶
解後、 半割型に注入して冷却固化し１個当たり■ ｇの半割を特徴する

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 　次の一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＿１は水素または低級アルキルであり、Ｙは
    −ＣＨ＿２−、−Ｏ−、▲数式、化学式、表等がありま
    す▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
    式、表等があります▼であり、Ｒ＿２は低級 アルキル、低級アルケニル、シクロアルキル、フェニル
    環が低級アルコキシでモノもしくはジ置換されていても
    よいフェニル、芳香環が低級アルコキシでモノもしくは
    ジ置換されていてもよいアラルキル、ジフェニルメチル
    、カルボアルコキシ、またはカルボニルもしくはカルボ
    ニルメチレンを介して窒素原子と結合するＯもしくはＮ
    複素環基を表わし、ｍは２または３であり、ｎは０また
    は１を表わす）で表わされるニコチン酸またはそのエス
    テル化合物、およびその生理学的に許容しうる酸付加塩
    。
JP1046647A 1989-03-01 1989-03-01 ニコチン酸またはそのエステル誘導体 Expired - Fee Related JP2664238B2 (ja)

Priority Applications (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP1046647A JP2664238B2 (ja) 1989-03-01 1989-03-01 ニコチン酸またはそのエステル誘導体
US07/484,130 US5025012A (en) 1989-03-01 1990-02-22 Nicotinic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
DE69015842T DE69015842T2 (de) 1989-03-01 1990-02-26 Nicotinsäurederivate und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.
EP90103704A EP0385351B1 (en) 1989-03-01 1990-02-26 Nicotinic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
KR1019900002604A KR900014361A (ko) 1989-03-01 1990-02-28 니코틴산 유도체 및 이를 함유하는 약제학적 조성물
CA002011144A CA2011144C (en) 1989-03-01 1990-02-28 Nicotinic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising same

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP1046647A JP2664238B2 (ja) 1989-03-01 1989-03-01 ニコチン酸またはそのエステル誘導体

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPH02229162A true JPH02229162A (ja) 1990-09-11
JP2664238B2 JP2664238B2 (ja) 1997-10-15

Family

ID=12753105

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP1046647A Expired - Fee Related JP2664238B2 (ja) 1989-03-01 1989-03-01 ニコチン酸またはそのエステル誘導体

Country Status (6)

Country Link
US (1) US5025012A (ja)
EP (1) EP0385351B1 (ja)
JP (1) JP2664238B2 (ja)
KR (1) KR900014361A (ja)
CA (1) CA2011144C (ja)
DE (1) DE69015842T2 (ja)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002051836A1 (en) * 2000-12-27 2002-07-04 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Dipeptidyl peptidase iv inhibitor
JP2005289942A (ja) * 2004-04-05 2005-10-20 Takeda Chem Ind Ltd 末梢循環改善薬製剤
JP2006516281A (ja) * 2003-01-02 2006-06-29 アーデント ファーマスーティカルズ，インコーポレイテッド 心臓保護的デルタオピオイド受容体アゴニストおよびその使用法
JP5841529B2 (ja) * 2010-05-27 2016-01-13 あすか製薬株式会社 複素環化合物及びｈ１受容体拮抗剤

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0473027B1 (en) * 1990-08-31 1995-07-26 Nisshin Flour Milling Co., Ltd. Pyridinecarboxylic acid amide derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
SE9201956D0 (sv) * 1992-06-25 1992-06-25 Kabi Pharmacia Ab Novel nicotinicacid esters
US6080428A (en) 1993-09-20 2000-06-27 Bova; David J. Nicotinic acid compositions for treating hyperlipidemia and related methods therefor
US6676967B1 (en) 1993-09-20 2004-01-13 Kos Pharmaceuticals, Inc. Methods for reducing flushing in individuals being treated with nicotinic acid for hyperlipidemia
US6129930A (en) 1993-09-20 2000-10-10 Bova; David J. Methods and sustained release nicotinic acid compositions for treating hyperlipidemia at night
US6746691B2 (en) 1993-09-20 2004-06-08 Kos Pharmaceuticals, Inc. Intermediate release nicotinic acid compositions for treating hyperlipidemia having unique biopharmaceutical characteristics
US6818229B1 (en) 1993-09-20 2004-11-16 Kos Pharmaceuticals, Inc. Intermediate release nicotinic acid compositions for treating hyperlipidemia
US5834466A (en) * 1994-12-22 1998-11-10 The Regents Of The University Of California Method for protecting of heart by limiting metabolic and ionic abnormalities developed during ischemia, following ischemia or resulting from ischemia
AU2446297A (en) * 1996-04-30 1997-11-19 Warner-Lambert Company Substituted piperazines and piperidines as central nervous system agents
DE69712874T2 (de) * 1996-11-19 2002-10-10 Nisshin Seifun Group Inc., Tokio/Tokyo Pyridincarboxamidderivate
US5859246A (en) * 1997-01-30 1999-01-12 Neurogen Corporation 1-phenyl-4-benzylpiperazines: dopamine receptor subtype specific ligands
EP1307444B1 (en) 2000-07-27 2007-10-03 Eli Lilly And Company Substituted heterocyclic amides
EP1456175A1 (en) 2001-12-07 2004-09-15 Eli Lilly And Company Substituted heterocyclic carboxamides with antithrombotic activity
DE10208955A1 (de) 2002-02-28 2003-09-11 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von 2-Halogenalkylnicotinsäuren
US7446109B2 (en) 2002-03-13 2008-11-04 Janssen Pharmaceutica N.V. Carbonylamino-derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase
US7592450B2 (en) * 2002-03-13 2009-09-22 Janssen Pharmaceutica N.V. Piperazinyl-, piperidinyl- and morpholinyl-derivatives as inhibitors of histone deacetylase
JP4725945B2 (ja) 2002-03-13 2011-07-13 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ヒストンデアセチラーゼの新規な阻害剤としてのスルホニルアミノ誘導体
KR20040090979A (ko) 2002-03-13 2004-10-27 얀센 파마슈티카 엔.브이. 히스톤 데아세틸레이즈의 신규한 억제제
KR100469085B1 (ko) * 2002-05-23 2005-01-29 (주) 비엔씨바이오팜 3,4,5-트리플루오로피리딘 유도체, 그의 제조방법 및 이를포함하는 항바이러스용 약학적 조성물
JP2008505127A (ja) * 2004-07-09 2008-02-21 メディキュア インターナショナル インク． ニコチン酸誘導体或いはフィブリン酸誘導体を用いた併用療法
EP1781639B1 (en) 2004-07-28 2012-01-25 Janssen Pharmaceutica NV Substituted indolyl alkyl amino derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase
ME01058B (me) * 2004-07-28 2012-10-20 Janssen Pharmaceutica Nv Supstituisani derivati propenil piperazina kao novi inhibitori histonske deacetilaze
CA2605272C (en) 2005-05-18 2013-12-10 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted aminopropenyl piperidine or morpholine derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase
US7834025B2 (en) * 2006-01-19 2010-11-16 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted indolyl-alkyl-amino-derivatives as inhibitors of histone deacetylase
WO2007082878A1 (en) * 2006-01-19 2007-07-26 Janssen Pharmaceutica N.V. Aminophenyl derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase
CN101370789B (zh) * 2006-01-19 2012-05-30 詹森药业有限公司 作为组蛋白脱乙酰酶抑制剂的吡啶和嘧啶衍生物
JP5247470B2 (ja) * 2006-01-19 2013-07-24 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ヒストンデアセチラーゼのインヒビターとしてのピリジン及びピリミジン誘導体
TW200815426A (en) * 2006-06-28 2008-04-01 Astrazeneca Ab New pyridine analogues II 333

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1368948A (en) * 1970-11-11 1974-10-02 Manuf Prod Pharma Pyridine derivatives
IT1191845B (it) * 1986-01-20 1988-03-23 Dompe Farmaceutici Spa Alchiloli derivati farmacologicamente attivi
JPS62286968A (ja) * 1986-06-04 1987-12-12 Chugai Pharmaceut Co Ltd 新規ニコチン酸アミド誘導体
SE8701375D0 (sv) * 1987-04-02 1987-04-02 Leo Ab Novel pyridyl- and pyrimidyl derivatives

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002051836A1 (en) * 2000-12-27 2002-07-04 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Dipeptidyl peptidase iv inhibitor
JP2006516281A (ja) * 2003-01-02 2006-06-29 アーデント ファーマスーティカルズ，インコーポレイテッド 心臓保護的デルタオピオイド受容体アゴニストおよびその使用法
JP2005289942A (ja) * 2004-04-05 2005-10-20 Takeda Chem Ind Ltd 末梢循環改善薬製剤
JP5841529B2 (ja) * 2010-05-27 2016-01-13 あすか製薬株式会社 複素環化合物及びｈ１受容体拮抗剤

Also Published As

Publication number Publication date
DE69015842D1 (de) 1995-02-23
EP0385351A1 (en) 1990-09-05
US5025012A (en) 1991-06-18
CA2011144C (en) 1999-08-10
EP0385351B1 (en) 1995-01-11
JP2664238B2 (ja) 1997-10-15
KR900014361A (ko) 1990-10-23
CA2011144A1 (en) 1990-09-01
DE69015842T2 (de) 1995-05-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPH02229162A (ja) ニコチン酸またはそのエステル誘導体
US4994456A (en) Pyridinecarboxylic acid amide derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
JP3148253B2 (ja) ベンゾフリル誘導体類及びそれらの用途
JPH05508660A (ja) ジアリールメチルピペリジンまたはピペラジンのピリジンおよびピリジンｎ−オキシド誘導体、並びにそれらの組成物および使用方法
EP0194548A2 (de) Neue Sulfonylaminoäthylverbindungen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
JPH0784462B2 (ja) ベンゾイミダゾ−ル誘導体
KR19980703047A (ko) 인다졸카르복스아미드
DE3629929A1 (de) Neue sulfonamido-aethylverbindungen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
HU181608B (en) Process for producing imidazo-thieno-pyrimidine derivatives
JP2843632B2 (ja) ピリジンカルボン酸アミド誘導体
JP2815126B2 (ja) ピリジンカルボン酸アミド誘導体
DE60304327T2 (de) 3-HETEROARYL-3,5-DIHYDRO-4-OXO-4H-PYRIDAZINOi4,5-BöINDOLACETAMIDDERIVATE, VERFAHREN ZU IHRER HERSTELLUNG UND IHRE THERAPEUTISCHE VERWENDUNG
JPS58167587A (ja) 二環式フエノ−ルエ−テル、その製造法及びこれを含有しアレルギ−性疾患を撲滅する薬剤
EP0473027B1 (en) Pyridinecarboxylic acid amide derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
JPS63139124A (ja) 腎炎治療剤
JPH0481992B2 (ja)
JPS59141565A (ja) 向精神性活性を有するピリダジン誘導体，その製造方法および該誘導体を含有する薬剤
DE3541854A1 (de) Neue sulfonylaminoaethylverbindungen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
JPH03390B2 (ja)
JPS62277320A (ja) 肝疾患治療剤
JPS6193171A (ja) ホモピペラジン誘導体およびこれを含有する血管拡張剤
CN107540672A (zh) 一种治疗肝硬化的药物及其合成方法
JPS62175475A (ja) ピペラジン誘導体およびこれを含有する血管拡張剤
JPS624270A (ja) イソキノリン誘導体およびそれを有効成分として含有する治療用組成物
JPH0331271A (ja) 水酸化された１―フェニル―４―［３―（ナフト―１―イル―オキシ）―２―ヒドロキシ―プロピル］―ピペラジン，その製造法及び該化合物を含有する医薬

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Cancellation because of no payment of annual fees