JPH02178280A

JPH02178280A - 新規の１―アザビシクロアルカン誘導体、それらの製造方法及びそれらの薬剤としての使用

Info

Publication number: JPH02178280A
Application number: JP1277350A
Authority: JP
Inventors: Giulio Galliani; ジュリオ・ガルリアニ; Fernando Barzaghi; フェルナンド・バルツァギ; Carla Bonetti; カルラ・ボネッティ; Emilio Toja; エミリオ・トヤ
Original assignee: Roussel Uclaf SA
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 1988-10-28
Filing date: 1989-10-26
Publication date: 1990-07-11
Also published as: IT8822452A0; IT1227436B; US5015655A; EP0366561A3; EP0366561A2; CA2001686A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】この発明の主題は、次の一般式（Ｉ）：（式中、ｎ及び
Ｒ１は特許請求の範囲第１項記載の意味を持つ）の化合物に次の一般式（■）：Ｒｓ　０ＮＩ（ｔ　　　　　　　　　　（ｍ　）（式中
、ｎは１．２又は３を表わし、Ｒ＋及びＲ３は同一であっても異なっていてもよく、水
素原子又は６個までの炭素原子を有する直鎖状、分枝鎖
状若しくは環状のアルキル基、アルケニル基若しくはア
ルキニル基を表わし、Ｒ３及びＲ，は随意にヒドロキシル基、６個までの炭素
原子を有するアルコキシ基、１４個までの炭素原子を有
するアルアルキル基、基ＣＯＯａｌｋ＋　（ここで、ａ
ｌｋ＋は６個までの炭素原子を有するアルキル基を表わ
す）又は基−ＣＯＮ　（ａｌｋｔ）ｘ　　（ここで、ａ
ｌｋｇは６個までの炭素原子を有するアルキル基を表わ
す）で置換されていてよく、基−Ｃ（Ｒ１）＝ＮＯＲｔは２．３又は４位置にある）の全ての可能な異性体の形又はそれらの混合物の形にあ
る化合物並びにそれらの有機又は無機酸付加塩にある。

酸付加塩の中では、塩酸、臭化水素酸、硫酸若しくは燐
酸のような無機酸又は蟻酸、酢酸、プロピオン酸、安息
香酸、マレイン酸、フマル酸、琥珀酸、酒石酸、拘構酸
、蓚酸、グリオキシル酸、アスパラギン酸、アルカンス
ルホン酸（例えばメタンスルホン酸又はエタンスルホン
酸）若しくはアリールスルホン酸（例えばベンゼンスル
ホン酸又はｐ−トルエンスルホン酸）のような有機酸と
共に形成されたものを挙げることができる。

Ｒ５又はＲ８が直鎖状又は分枝鎖状の飽和アルキル基で
ある場合、これはメチル、エチル、ｎ　−プロピル、イ
ソプロピル、ｎ−ブチル、５ｅＣ−ブチル、イソブチル
、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｔ−ペンチル、ネオペン
チル又はｎ−ヘキシル基のうちの一種であるのが好まし
い。

Ｒ８又はＲ８が環状アルキル基である場合、これはシク
ロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘ
キシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、
シクロペンチルメチル又はシクロヘキシルメチル基のう
ちの一種であるのが好ましい。

Ｒ８又はＲ２がアルケニル又はアルキニル基である場合
、これは例えばビニル、アリル、１．１−ジメチルアリ
ル若しくは２−ブテニル基のようなエチレン系の基又は
例えばエチニル若しくはプロピニル基のようなアセチレ
ン系の基であるのが好ましい。

アルコキシ基とは、好ましくはメトキシ、エトキシ又は
直鎖状若しくは分枝鎖状のプロポキシ若しくはブトキシ
基を意味する。

アルアルキル基は好ましくはベンジル又はフェネチル基
である。

基ａｌｋ＋及びａｌｋｇは好ましくはメチル又はエチル
基を表わす。

本発明の好ましい化合物の中では、Ｒオが６個までの炭
素原子を有するアルキル、アルケニル又はアルキニル基
である化合物並びにそれらの有機又は無機酸付加塩を挙
げることができる。

より特定的には、本発明の主題は、基 −Ｃ（Ｒ，）＝ＮＯＲ１が３位置にある化合物並びにそ
れらの有機又は無機酸付加塩にある。

特に、本発明の主題は、ｎが１である化合物及びｎが２
である化合物並びにそれらの有機又は無機酸付加塩にあ
る。

本発明の好ましい化合物の中では、全く特定的には、Ｒ
１が水素原子である化合物及びそれらの有機又は無機酸
付加塩、ｎが２である場合にＲ＋及びＲ１がそれぞれ水
素原子ではない化合物、Ｒ８が４個までの炭素原子を有
する直鎖状、分枝鎖状又は環状アルキル基、例えばメチ
ル基である化合物及びそれらの有機又は無機酸付加塩を
挙げることができる。

全く特定的には、本発明の主題は、・ｌ−アザビシクロ−［２，２，２］−オクタン−３−
カルボキサアルデヒド０−メチルオキシム及びその有機
又は無機酸付加塩（１−アザビシクロ−［２，２，２］−オクタン−３−
イル−エタノン０−メチルオキシム及びその有機又は無
機酸付加塩、特にその塩酸塩並びに・１−アザビシクロ−［２，２，１］−ヘプタン−３−
カルボキサアルデヒド０−メチルオキシム及びその有機
又は無機酸付加塩、特にそのセスキ蓚酸塩にある。

本発明の化合物は非常に顕著な中枢コリン刺激活性を長
い作用期間で有する。

従って、本発明の主題は、特にアルツハイマー病の治療
、老人性痴呆症の治療及び記憶障害の治療に有用な薬剤
としての式（Ｉ）の化合物及びそれらの製薬上許容でき
る有機又は無機酸付加塩にある。

本発明の主題は、より特定的には、薬剤としての例１の
化合物及び例４の化合物である。

通常の薬量は、対象とする症状、治療すべき患者及び投
与経路に応じて変化するが、１日につき１ｍｇ〜１００
ｍｇの間、例えば下記の例１の化合物を経口投与する場
合には１〜１５ｍｇ／日の服用量で１回で又はそれ以上
に分けて投与することができる。

また、本発明の主題は、式（Ｉ）の少なくとも１種の化
合物又はその製薬上許容できる有機若しくは無機酸付加
塩を活性成分として含有する製薬組成物にもある。

本発明の製薬組成物は固体状であっても液体状であって
もよく、ヒトの薬剤に通常用いられる製薬上の形、例え
ば無味錠剤、糖衣錠剤、ゼラチンカプセル、顆粒、座薬
又は注射用製剤であってよい。これらは、慣用の方法に
従って製造される。

活性成分は、これら製薬組成物に一般に用いられる賦形
剤、例えばタルク、アラビアゴム、ラクトース、澱粉、
ステアリン酸マグネシウム、ココアバター、水性又は非
水性ビヒクル、動物性又は植物性の脂肪物質、パラフィ
ン誘導体、グリコール類、各種の湿潤剤、分散剤及び乳
化剤並びに保存剤と共に配合することができる。

また、本発明の主題は、一般式（１）の化合物の製造方
法であって、次の一般式（■）：（式中、ｎ及びＲ＋は
前記の意味を持つ）の化合物に次の一般式（■）：Ｒａ　ＯＮＨ！　　　　　　　　　　　　　　（ｎｌ　
）（式中、Ｒ，は前記の意味を持つ）の化合物を作用させて式（Ｉ）の対応する化合物を得て
、所望ならばこれを塩形成させることを特徴とする前記
製造方法にも関する。

本発明の好ましい具体例において、式（ＩＩりの化合物
は塩酸塩の形で用いられる。

式（ＩＩ）においてＲ３が水素原子又はアルキル基であ
る化合物は一般的に周知であり、これについては以下を
参照されたい：　ｒＺｈｕｒｎａｌ　Ｏｂｓｈｃｈｅｉ
ＫｈｉｍｉｉＪ　、第２７巻、第７２頁（１９５７年）
；ｒＨｅｌｖｅｔｉｃａ　Ｃｈｉｍｉｃａ　ＡｃｔａＪ
　、第４６巻、第２６５８頁（１９６３年）　；　ｒＨ
ｅｌｖｅｔｉｃａ　Ｃｈｉｍｉｃａ　ＡｃｔａＪ　、第
５５巻、第２４３９頁（１９７２年）　　；　　ｒＨｅ
ｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓＪ、第２４巻、第９７１頁（１９
８６年）　；　ｒ　ＨｅｌｖｅｔｉｃａＣｈｉｍｉｃａ
　ＡｃｔａＪ　、第５７巻、第２３３２頁（１９７４年
）。

式（ＩＩ）においてＲ１が水素原子である化合物は、下
記の反応式に従って製造することができ又は（ここで、Ｈａｌは好ましくは塩素又は臭素原子であり
、加水分解剤は好ましくは過塩素酸である）。

［実施例］以下の実施例は、本発明を例示するためのものであり、
その範囲を何ら限定しない。

ムクロロホルム４ｅｃｒｒｒ中に３−メトキシメチリデン
キヌクリジン（ｒＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓＪ　、２４
４．４−る：９７１　　（１９８６年））４．６ｇを含有させた溶液
に７０％過塩素酸水溶液１１ｃｒｒｒを周囲温度におい
て添加した。１時間の接触の後に、水１０ｃｒｄ及びメ
タノール１０ｃｎ（中のメトキシルアミン塩酸塩２．５
ｇを添加し、この反応媒体を一晩放置し、次いで濃縮し
、２Ｎ水酸化ナトリウムでアルカリ性にし、酢酸エチル
で抽出した。溶媒を蒸発させ、残渣をエチルエーテル中
に取り出し、濾過した。

炉液を０．０８ミリバールの圧力下で１５０℃において
蒸留して、所期の化合物３．２ｇが得られた。

立逝：　　Ｃ，Ｈ，、Ｎ、ＯＣ（％）　　　Ｈ（％）　　Ｎ（％）計算値：　　６４．２５；　　９．５９．　１６．６５
実測値：　　６４．１５．　９．５４．　１６．４８△ クロロホルム２Ｏｃｒｒｒ中に３−メトキシメチリデン
キヌクリジン２ｇを含有させた溶液に７０％過塩素酸水
溶液４．８　Ｃ％を周囲温度において添加した。１時間
撹拌した後に、メタノール２．５　ｃ　ｒｒｒ及び水２
．５　ｃ　ｒｒｒ中の０−エチルヒドロキシアミン塩酸
塩１．４ｇを添加し、この反応媒体を一晩放置した。濃
縮し、水酸化ナトリウムでアルカリ性にし、酢酸エチル
で抽出し、０．０５ミリバールの圧力下で１３５℃にお
いて蒸留した後に、所期の化合物２．０５ｇが得られた
。

水量：Ｃ１゜ＨｒｓＮ＊　ＯＣ（％）　　　Ｈ（％）　　Ｎ（％）計算値：　　６５．９０．　９．８６．　１５．３７実
測値：　　６５．８９．　９．７８．　１５．２３ルオ
キシム３−メトキシメチリデンキヌクリジン１．７５ｇ、過塩
素酸３．８　ｃ　ｇ及び０−２−プロピオニルヒドロキ
シルアミン塩酸塩（米国特許第３．３９８゜１８０号（
１９６８年））１．２２ｇを用いて、例】におけるよう
に操作を実施した。エチルエーテルを蒸発させた後に、
残渣をシリカを用いたクロマトグラフィー（溶出液はク
ロロホルムとメタノールとの比７：３の混合物）にかけ
、次いで０．０５ミリバールの圧力下で１９０℃におい
て蒸留して、所期の化合物１．３５ｇが得られた。

■：　　ＣＩＩＨ４Ｎ□ＯＣ（％）　　　Ｈ（％）　　Ｎ（％）計算値：　　６８．７２．　８．３９；　　１４．５７
実測値：　　６Ｂ、３５；　　８．４０；　　１４．４
９■ ３−アセチルキヌクリジン塩酸塩（ｒＨｅｌｖｅｔｉｃ
ａＣｈｉｍｉｃａ　ＡｃｔａＪ　、第４６巻、第２６５
８頁（１９６３年））２．３ｇ及びＯ−メチルヒドロキ
シルアミン塩酸塩１．０２ｇをメタノール３０ｃｒｒｒ
中で２０分間加熱還流した。溶媒を蒸発させ、残渣をシ
リカを用いたクロマトグラフィー（溶出液はクロロホル
ムとメタノールとの比７：３の混合物）にかけた、エタ
ノールから及びエーテルから結晶化させた後に、所期の
化合物１，８ｇが得られた。融点１８６〜１８８℃。

水量：Ｃ１゜ＨｌａＮｘ　Ｏ・ＨＣｌ２゜Ｃ（％）　　
　　　Ｈ（％）　　　Ｎ（％）計算値：　　５３．８０
．　　ｓ、ｓｏ；　　１２．５５実測値：　　５３．５
９．　８．９４；　　１２．５０キシム３−アセチルキヌクリジン塩酸塩１．８ｇ及び０−２−
プロピニルヒドロキシルアミン塩酸塩１．０２ｇをメタ
ノール３０ｃｒｒｒ中で２０分間加熱還流した。蒸発乾
固させた後に、残渣をシリカを用いたクロマトグラフィ
ー（溶出液はメタノールとエチルエーテルとの混合物）
にかけた。炭酸カリウムの水溶液を添加し、酢酸エチル
で抽出を実施した。抽出液を乾燥させ、０．２ミリバー
ルの圧力下で１７０℃において蒸留した。冷却後に、所
期の化合物１．１ｇが得られた。融点５６〜５８℃。

ｆＬｇｆＬ：Ｃ１□Ｈ１ａＮ＊０Ｃ（％）　　　　　Ｈ（％）　　　Ｎ（％）計算値：　
　６９．８７；　　８．８０；　　１３．５８実測値：
　　６９．２６．　８．６９．　１３．４３３−アセチ
ルキヌクリジン塩酸塩１．９ｇ及び〇−エチルヒドロキ
シルアミン塩酸塩０．９８　ｇをメタノール３０ｃｒｒ
ｒ中で２０分間加熱還流し、次いで濃縮乾固させ、アル
ミナを用いたクロマトグラフィー（溶出液は塩化メチレ
ンとメタノールとの比９：１の混合物）によって精製し
た。この反応媒体を塩化水素ガスを用いて酸性にし、次
いで蒸発乾固させた。エタノールから結晶化させ、濾過
し、エーテルで洗浄した後に、所期の化合物１．３ｇが
回収された。融点１９８〜２００℃。

注量：　　Ｃ，、Ｈ□Ｎｅ。

Ｃ（％）　　　Ｈ（％）　　Ｎ（％）計算値：　　５６．７６；　　９．１０．　１２．０４
実測値：　　５５．８５；　　９．０２．　１１．９２
医ユニ　１−ア　ビシクロ−２，２，２−オフ　ンー堪３−アセチルキヌクリジン塩酸塩２．２ｇ及びヒドロキ
シルアミン塩酸塩０．８１ｇをメタノール３０ｃｒｄ中
で加熱還流した。生成物を濃縮乾固させ、アルミナを用
いたクロマトグラフィー（溶出液は塩化メチレンとメタ
ノールとの比９：１の混合物）によって精製した。塩基
０．２ｇが回収された。これを塩化水素ガスによって酸
性にし、蒸発乾固させた。エタノールから結晶化させ、
濾過し、エーテルで洗浄した後に、所期の化合物１．４
５ｇが塩酸塩の形で回収された。

注量：　（塩基について実施）　　Ｃ，Ｈ，Ｎ、　ＯＣ
（％）　　　Ｈ（％）　　Ｎ（％）計算値：　　６４．２５．　９．５９；　　１６．６５
実測値：　　６４．３３．　９．６１．　１６．６４塩
基の融点は９６〜９８℃だった。

適宜な化合物を用いて出発して例１又は例４におけるよ
うに操作して、下記の化合物を製造した：塩化オキサリル１．０９ｃｒｒｒと塩化メチレン３０ｃ
ｒｒｆとの一５０℃〜−６０℃に冷却された混合物にジ
メチルスルホキシド１．６　ｃ　ｒｄを滴下し、１５分
間撹拌した後に、塩化メチレン５０ｃｒｒｒ中の４−ヒ
ドロキシメチルキヌクリジン（ｒ　Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ
Ｃｈｉｍｉｃａ　ＡｃｔａＪ　、第５７巻（８）、第２
３３２頁（１９７４年））１．６ｇを添加し、この媒体
を一５０℃〜−６０℃において２時間撹拌した０次いで
トリエチルアミン７．８９ｃｎｆを滴下した。この混合
物を室温まで温め、メタノール３０ｃ＋ｙｒ中に〇−メ
ヂルヒドロキシルアミン塩酸塩０．９５　ｇを含有させ
た溶液を添加し、この反応媒体を室温に１６時間保持し
た。溶媒を蒸発乾固させ、残渣をジクロルメタンで取り
出し、２Ｎ水酸化ナトリウムでアルカリ性にし、デカン
テーションした後に次いで水相をジクロルメタンで抽出
した。有機抽出液を蒸発乾固させた。残渣をエチルエー
テル中に溶解させ、塩化水素ガスを用いて塩酸塩が得ら
れた。この固形分を濾過し、エタノールとエチルエーテ
ルとの混合物中で結晶化させて、所期の化合物・０．９
１ｇが得られた。融点２７１〜２７１．５℃（分解）。

注量：　　Ｃ（％）　　　Ｈ（％）　　Ｎ（％）計算値
：　　５２．８１；　　ｓ、：３７；　　１３．６９実
測値：　　５２．９．　　８．３６．　１３．５５Ｏ−
プロパルギルヒドロキシルアミンを用いて例１０におけ
るように操作して、所期の化合物が得られた。融点１６
２℃（分解）。

匠■：ｌ−ア　ビシクロ−２，２，２−オクタン−４−
カルボキサアルデヒド〇−エチルオキシＡ適宜な化合物を用いて上記のように操作して、所期の化
合物が得られた。

立置：計算値：実測値：Ｃ３゜Ｈ１ａＮ２ｏ−ＨＣＩ２Ｃ（％）　　　　　Ｈ（％）５４．９１；　　　８．７６；５４．８７．　　８．７゜Ｎ　（％）１２．８１１２．５３メタノール２０ｃｒＴ１′中の４−アセチルキヌクリジ
ン（ｒ　Ｈｅ１ｖｅｔｉｃａ　ＣｈｉＩＩ＋Ｌｃａ　Ａ
ｃｔａＪ　、第５５巻（７）、第２４３９頁（１９７２
年））０．６５ｇ及びＯ−メチルヒドロキシルアミン塩
酸塩０．２９　ｇを含有させた溶液を周囲温度において
３時間撹拌し、次いで蒸発乾固させた。残渣を２Ｎ水酸
化ナトリウムで取り出し、クロロホルムで抽出し、乾燥
させた有機層を蒸発乾固させた。残渣をエタノール中に
取り出し、２０％エタノール性塩酸溶液によって酸性に
し、エチルエーテルで沈殿させた。濾過した後に、生成
物をエタノールとエチルエーテルとの混合物中で再結晶
して、所期の化合物０．７ｇが得られた。融点３００℃
以上。

ム適宜な化合物を用いて例１３におけるように操作して、
所期の化合物が得られた。

１：　１−アザビシクロ−［２，２，１１−ヘプタン−
３−メトキシメチリデン無水エーテル２０ｃｒｒｆ中に塩化（メトキシメチル）
トリフェニルホスホニウム３．８６ｇを含有させた懸濁
液に１．６　Ｍ濃度のブチルリチウム溶液７ｃｒｒｆを
減圧下で添加した。この混合物を周囲温度において１５
分間撹拌し、次いで一３５℃に冷却し、エーテル中の１
−アザビシクロ−［２，２，１１−ヘプタン−３−オン
（「ジャーナル・オン・オルガニック・ケミストリー（
Ｊｏｕｒｎａｌ、　ｏｆ　ＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓ
ｔｒｙ）　Ｊ　、第３４巻、第３６７４頁（１９６９年
））１．２５ｇを一３５℃の温度を維持しながら滴下し
た。この反応媒体を周囲温度に温め、１６時間放置した
。ン濾過後、エーテルを蒸発させ、残渣を減圧下で蒸留
し、１５　＋＋＋ａ＋ｔ（ｇの圧力下において１００℃
までの生成物を回収した。所期の化合物０．５ｇが得ら
れた。

二里１：１−アザビシクロ−［２，２，１１−ヘプタン
−３−カルボキサアルデヒド０−メチルオキシム及びそ
のセスキ蓚酸塩上記工程Ａにおいて得られた生成物０．５ｇをクロロホ
ルム５ｃｒｒｒ中に含有させた溶液に７０％過塩素酸水
溶液１ｃｒｒｆを１０分間で添加した。周囲温度におい
て２時間攪拌した後に、水１ｃｒｄ及びメタノール３ｃ
ｎ（中の溶液状のＯ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩
０．３ｇを添加した。この混合物を周囲温度において２
４時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮乾固させた。残渣を
２Ｎ水酸化ナトリウムによってアルカリ性にし、酢酸エ
チルで抽出し、蒸発乾固させた。残渣を酢酸エチル中に
取り出し、同じ溶媒中の蓚酸二水物の等モル溶液で処理
した。蓚酸塩をイソプロピルアルコール中で再結晶して
、所期の化合物０．４ｇが得られた。融点９５〜９７℃
。

立置：　　Ｃｏ　Ｈ，４Ｎ、　０・１．５Ｃ＊　Ｈｚ　
ｏ。

”　Ｃ＋＋Ｈ＋７Ｎｚ　Ｏｔ　　（２８９，２６７）Ｃ
（％）　　　Ｈ（％）　　Ｎ（％）計算値：　　４５．６７、　５．９２；　　９．６８実
測値：　　４５．９５；　　５．９８．　９．８５また
、次の物質も製造された：九Ｅ：下記の処方に対応する錠剤を製造した。

・例１の化合物　　　　５０ｍｇ・賦形剤　　　　　　３００ｍｇ／１錠にするのに充分
な量（賦形剤の詳細：ラクトース、クルク、小麦澱粉、処理
澱粉、米澱粉、ステアリン酸マグネシウム）ｆＬＬ！：下記の処方に対応するゼラチンカプセルを製造した。

・例１の化合物　　　　６０ｍｇ・賦形剤　　　　　　３００　ｍ　ｇ　／　ｌカプセル
にするのに充分な量（賦形剤の詳細：エーロゾル、タルク、ステアリン酸マ
グネシウム）この試験は、体重２２〜２４ｇの、１６時間食物を与え
ていない雄マウス（ＣＯ＋チャールズ・リバ一種）につ
いて実施した。化合物を１０００゜５００．２５０．１
２５．６２．３１及び１６ｍ　ｇ　／　ｋ　ｇの薬量で
経口投与した。処理後７日間の間の死亡率を記録した。

斬首によって殺したモルモットから、回腸片を取り出し
た。切り取った回腸な３７℃のタイロード液１０ｃｒｒ
ｒ中に入れ、酸素９５％と二酸化炭素５％との混合物を
通じた。ポリグラフに接続した検出機を用いて、化合物
による収縮を記録した。

被検化合物はｌＸｌ０−”モル／β〜ｌＸｌ０−”モル
／ｊ２の範囲の濃度で添加した。

収縮作用を示す化合物を、その活性がムスカリンタイプ
のものか又はニコチンタイプのものかを立証するために
、アトロビン及びヘキサメソニウムと比較して試験した
。

作動剤活性をｐＤ＊（最大効果の５０％をもたらす薬量
の対数の負の値）で表わす。

この試験は、体重２５〜３０ｇの、６時間食物を与えて
いない雄マウス（ＣＤ、チャールズ・リバ一種）につい
て実施した。メタノール中に５％の濃度で溶解させた化
合物を食道探針によって経口投与した。

ｍ対照用の動物群には賦形剤のみを与えた（２０ｍβ／
　ｋ　ｇ　）　＠処理後に、底部を吸取紙で被覆された檻の中に動物群を
別々に入れ、３０．６０．１２０及び１８０分間観察し
た。

吸取紙の吸収シートは、各観察後に交換した。

ランダール（Ｒａｎｄａｌｌ）及びバルース（ｂａｒｕ
ｔｈ）の方法（ｒＡｒｃｈ、　Ｉｎｔ、　Ｐｈａｒｍａ
ｃｏｄｙｎ、Ｊ、第２２０巻、第９４頁（１９７６年）
）に従って、そして下記の評価尺度に従って糞の粘稠度
を評価した：０：堅固な稠度１：僅かに柔らかく、吸取紙上に湿分の外縁のあるかな
いかという程度の糞２：僅かに柔らかく且つ吸取紙上に明確な湿分の外縁を
有する糞３：柔らか（且つ吸取紙上に大きな湿分の外縁を有する
糞４：稠度がなく、吸取紙上に非常に大きな湿分の外縁を
有する糞。

ミラー（Ｍｉｌｌｅｒ）及びティンター（Ｔａｉｎｔｅ
ｒ）の方法（ｒＰｒｏｃ、　Ｓａｃ、εｘｐ、　Ｂｉｏ
ｌ、　Ｍｅｄ、Ｊ　、第５７巻、第２６１頁（１９４４
年））に従って、動物群の５０％に下痢を起こさせる薬
量（ＥＤ、。）を、各化合物について記録した。

この試験は１体重２５〜３０ｇの、６時間食物を与えて
いない雄マウス（ＣＤ、チャールズ・リバ一種）につい
て実施した。

電気温度記録計に接続し、直腸内に約１．５ｃｍ挿入し
た熱電対を用いて、体温を記録した。

化合物を経口又は皮下経路で投与し、処理後の時間０並
びに３０分、１時間、２時間及び２時間率後において体
温を記録した。

体温低下度を処理済動物群と対照用動物群との間の差と
してを評価し、体温を１℃下げるのに必要な薬量を測定
した。

１〜１．２℃体温を下げ得る薬量を用いて、化合物の作
用期間を評価した。

０発イタリア国ミラノ、ビア・ブレツツオ、８０

Claims

【特許請求の範囲】

（１）次の一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中、ｎは１、２又は３を表わし、Ｒ＿１及びＲ＿２は同一であっても異なっていてもよく
、水素原子又は６個までの炭素原子を有する直鎖状、分
枝鎖状若しくは環状のアルキル基、アルケニル基若しく
はアルキニル基を表わし、Ｒ＿１及びＲ＿２は随意にヒドロキシル基、６個までの
炭素原子を有するアルコキシ基、１４個までの炭素原子
を有するアルアルキル基、基ＣＯＯａｌｋ＿１（ここで
、ａｌｋ＿１は６個までの炭素原子を有するアルキル基
を表わす）又は基−ＣＯＮ（ａｌｋ＿２）＿２（ここで
、ａｌｋ＿２は６個までの炭素原子を有するアルキル基
を表わす）で置換されていてよく、基−Ｃ（Ｒ＿１）＝ＮＯＲ＿２は２、３又は４位置にあ
る）の全ての可能な異性体の形又はそれらの混合物の形にあ
る化合物並びにそれらの有機又は無機酸付加塩。
（２）Ｒ＿２が６個までの炭素原子を有するアルキル、
アルケニル又はアルキニル基であることを特徴とする特
許請求の範囲第１項記載の式（ I ）の化合物並びにそ
れらの有機又は無機酸付加塩。
（３）基−Ｃ（Ｒ＿１）＝ＮＯＲ＿２が３位置にあるこ
とを特徴とする特許請求の範囲第１又は２項記載の式（
I ）の化合物並びにそれらの有機又は無機酸付加塩。
（４）ｎが１であることを特徴とする特許請求の範囲第
１〜３項のいずれかに記載の式（ I ）の化合物並びに
それらの有機又は無機酸付加塩。
（５）ｎが２であることを特徴とする特許請求の範囲第
１〜４項のいずれかに記載の式（ I ）の化合物並びに
それらの有機又は無機酸付加塩。
（６）Ｒ＿１が水素原子であることを特徴とする特許請
求の範囲第１〜５項のいずれかに記載の式（ I ）の化
合物並びにそれらの有機又は無機酸付加塩。
（７）Ｒ＿１がメチル基であることを特徴とする特許請
求の範囲第１〜５項のいずれかに記載の式（ I ）の化
合物並びにそれらの有機又は無機酸付加塩。
（８）ｎが２であり且つＲ＿１及びＲ＿２がそれぞれ水
素原子ではないことを特徴とすることを特徴とする特許
請求の範囲第１〜３及び５〜７項のいずれかに記載の式
（ I ）の化合物並びにそれらの有機又は無機酸付加塩
。
（９）Ｒ＿２が４個までの炭素原子を有する直鎖状、分
枝鎖状又は環状のアルキル基であることを特徴とする特
許請求の範囲第１〜８項のいずれかに記載の式（ I ）
の化合物並びにそれらの有機又は無機酸付加塩。
（１０）Ｒ＿２がメチル基であることを特徴とする特許
請求の範囲第１〜９項のいずれかに記載の式（ I ）の
化合物並びにそれらの有機又は無機酸付加塩。
（１１）次の名称：・１−アザビシクロ−［２，２，２］−オクタン−３−
カルボキサアルデヒド０−メチルオキシム及びその有機
又は無機酸付加塩・（１−アザビシクロ−［２，２，２］−オクタン−３
−イル）−エタノン０−メチルオキシム及びその有機又
は無機酸付加塩、特にその塩酸塩、・１−アザビシクロ−［２，２，１］−ヘプタン−３−
カルボキサアルデヒド０−メチルオキシム及びその有機
又は無機酸付加塩、特にそのセスキ蓚酸塩を有する特許請求の範囲第１項記載の式（ I ）の化合
物。
（１２）特許請求の範囲第１〜１０項のいずれかに記載
の化合物並びにその有機又は無機酸付加塩から成る薬剤
。
（１３）特許請求の範囲第１１項記載の化合物から成る
薬剤。
（１４）活性成分として特許請求の範囲第１２又は１３
項記載の少なくとも１種の薬剤を含有する製薬組成物。
（１５）特許請求の範囲第１〜１１項のいずれかに記載
の式（ I ）の化合物の製造方法であって、次の一般式
（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II）（式中、ｎ及びＲ＿１は特許請求の範囲第１項記載の意
味を持つ）の化合物に次の一般式（III）： ▲数式、化学式、表等があります▼（III）（式中、Ｒ＿２は特許請求の範囲第１項記載の意味を持
つ）の化合物を作用させて式（ I ）の対応する化合物を得
て、所望ならばこれを塩形成させることを特徴とする前
記製造方法。