JPH0374231B2 - - Google Patents

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JPH0374231B2
JPH0374231B2 JP59028278A JP2827884A JPH0374231B2 JP H0374231 B2 JPH0374231 B2 JP H0374231B2 JP 59028278 A JP59028278 A JP 59028278A JP 2827884 A JP2827884 A JP 2827884A JP H0374231 B2 JPH0374231 B2 JP H0374231B2
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acid
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    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】
本発明は、優れた抗菌性化合物の中間体として
有用な化合物に関し、更に詳しくは、式で表さ
れる7−クロル−1−シクロプロピル−6−フル
オロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−
ナフチリジン−3−カルボン酸またはそのエステ
ル及びその塩に関する。 本発明化合物の製造例を反応式を示して説明す
る。 公知化合物である2,6−ジヒドロ−3−フル
オロピリジン−5−カルボン酸アミド(1)を硫酸−
酢酸で加水分解し、得られるカルボン酸(4)を単
離、精製することなく、オキシ塩化リン−五塩化
リンで処理すると、2,6−ジクロル−3−フル
オロピリジン−5−カルボン酸クロリド(5)が得ら
れる。又、酸クロリド(5)は、公知の2,6−ジク
ロル−3−フルオロピリジン−5−カルボニトリ
ル(2)を加水分解して対応するカルボン酸(3)とし、
次いでチオニルクロライドとベンゼン中で還流す
ることによつても得ることができる。酸クロリド
(5)を、マグネシウムエトキシドとマロン酸エチル
−tert−ブチルから合成したエトキシマグネシウ
ムマロン酸エチル−tert−ブチルに加え、2,6
−ジクロル−5−フルオロニコチニルマロン酸エ
チル−tert−ブチル(6)を製し、これを、触媒量の
p−トルエンスルホン酸と3〜5時間ベンゼン中
で還流すると2,6−ジクロル−5−フルオロニ
コチニル酢酸エチルエステル(7)(ケト、エノール
の混合物)が生成する。これをオルトギ酸エチル
と無水酢酸中で反応させて、3−エトキシ−2−
(2,6−ジクロル−5−フルオロニコチニル)
アクリル酸エチルエステル(8)とした後単離精製す
ることなく、ジクロルメタンに転溶し、室温下シ
クロプロプルアミンを加えると対応する3−シク
ロプロピルアミノ体(9)となる。これを無水ジオキ
サンに溶解し、水酸化ナトリウムを加えて5〜30
分還流し、シリカゲルカラムクロマトグラフイで
精製し、7−クロル−1−シクロプロピル−6−
フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,
8−ナフチリジン−3−カルボン酸エチルエステ
ル(Ia)を得ることができる。これを酸性または
アルカリ性で加水分解するとそのカルボン酸
(Ib)が得られる。 本発明化合物は、2−置換ピペラジンとジメチ
ルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ピリジ
ンの如き溶媒中で反応させると優れた抗菌活性を
有する7−置換−1,8−ナフチリジン−3−カ
ルボン酸類を導くことができる。 実施例 [1] 2,6−ジクロロ−3−フルオロピリジン
−5−カルボニトリル(2)12gを酢酸60ml、水
5.8ml、濃硫酸5.8mlの混液に加え、16時間還流
する。反応後、水200mlを加え、酢酸エチル150
mlで3回抽出し、抽出液を飽和食塩水100mlで
洗浄後、芒硝乾燥し、溶媒を留去し、2,6−
ジクロル−3−フルオロピリジン−5−カルボ
ン酸(3)6.8gを結晶性粉末として得る。 NMR(CDCl3)δppm: 8.10(1H,d,J=8.0Hz,aromatic H) 9.92(1H,d・s,−COOH) [2] このカルボン酸(3)3.9gに塩化チオニル5ml
およびベンゼン60mlを加え、1時間還流する。
冷後溶媒を留去して、得られた残渣にベンゼン
を加え撹拌した後上澄のベンゼンを除く操作を
2回繰返し、酸クロライド(5)を油状物として得
る。これをエーテル20mlに溶解し、別にマロン
酸エチル−tert−ブチル3.67gおよびマグネシ
ウムエトキシド2.2gをエーテル40ml中で1時
間還流した後室温に戻して製した溶液中に徐々
に滴下する。滴下後15分間還流し、再び室温に
戻し、水を加え、硫酸でPH<4とした後、エー
テルと分配し、さらに水層をエーテル100mlで
3回抽出する。エーテル抽出液を合わせ飽和食
塩水で洗つた後芒硝で脱水し、エーテルを留去
し、2,6−ジクロル−5−フルオロニコチオ
ニルマロン酸エチル−tert−ブチル(6)3.4gを油
状物として得る。 NMR(CDCl3)δppm: 1.48,1.58(tert−Buが2種類) 7.49(1H,d,ピリジン核 H) [3] 2,6−ジヒドロキシ−3−フルオロピリ
ジン−5−カルボン酸アミド(1)3.1g(または
2,6−ジヒドロキシ−5−フルオロニコチン
酸アミド)を酢酸10ml、水1ml、硫酸4mlの混
液に加え、一昼夜還流する。冷後溶媒を減圧留
去し、残渣に氷水10mlを加え、炭酸水素ナトリ
ウムを加えて中和し、大量のクロロホルムで抽
出する。芒硝乾燥後、溶媒を留去して得られる
残渣を単離精製することなく、オキシ塩化リン
5ml−五塩化リン1gの混合物に加え、3時間
還流し、冷後溶媒を減圧留去する。得られた残
渣にベンゼン20mlを加えて撹拌し、上澄のベン
ゼンを除く操作を3回繰返し、2,6−ジクロ
ル−3−フルオロピリジン−5−カルボン酸ク
ロライド(5)2.2gを得る。 [4] 2,6−ジクロル−5−フルオロニコチオ
ニルマロン酸エチル−tert−ブチル(6)3.4gにp
−トルエンスルホン酸150mg、脱水ベンゼン100
mlを加えて3時間還流後、溶媒を減圧留去し、
残渣をジリカゲルカラムクロマトグラフイー
(50g)を用いて精製し、ベンゼン溶出物とし
て2,6−ジクロル−5−フルオロ−ニコチニ
ル酢酸エチルエステル(7)2.3gを得る。 NMR(CDCl3)δppm: 1.35(3H,t,J=7Hz,−CH2CH 3) 4.28(2H,q,J=7Hz,−CH2CH 3) 4.08&5.80(enol体)2H(−CO−CH 2−
COOEt) 7.78(1H,d,J=8Hz,ピリジンH) [5] このβ−ケトエステル体(7)2.2gにオルトギ
酸エチル1.3g、無水酢酸40mlを加え15分加熱
還流した後、溶媒を減圧留去し、得られた粗エ
トキシメチレン体(8)を単離精製することなく、
ジクロルメタン30mlを加え、氷冷下撹拌しつつ
シクロプロピルアミン500mgのジクロルメタン
溶液5mlを滴下する。室温に戻して20分撹拌
し、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲル
20gのクロマトを用いて精製し、3%酢酸エチ
ル/ベンゼン溶出物として3−シクロプロピル
アミノ−2−(2,6−ジクロル−5−フルオ
ロニコチニル)アクリル酸エチルエステル(9)
1.3gを得る。 NMR(CDCl3)δppm: 0.8〜1.0(4H,m,
【式】) 1.06(3H,t,J=7Hz,−CH2CH 3) 3.00(1H,m,
【式】) 4.02(2H,q,J=7Hz,−CH 2CH3) 8.21(1H,d,J=13Hz,ピリジンH) [6] この化合物(9)690mgを水素化ナトリウム105
mg(50%oil dispersion)のジオキサン懸濁液
20mlに加え、10分間還流すると、反応液は赤色
に着色する。室温に戻し、氷水50ml中に注ぎ、
希塩酸酸性(PH<3)とし、クロロホルム50ml
×3で抽出、芒硝乾燥後溶媒を留去し、残渣を
シリカゲル10gのカラムで精製し、クロロホル
ム溶出物として7−クロル−1−シクロプロピ
ル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オ
キソ−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸
エチルエステル(Ia)を得、エタノールから再
結晶し無色針状晶270mgを得る。 融点175〜176.5℃ NMR(CDCl3)δppm: 0.9〜1.4(4H,m,
【式】) 1.40(3H,t,J=7Hz,−CH2CH 3) 3.64(1H,m,
【式】) 4.40(2H,q,J=7Hz,−CH 2CH3) 8.42(1H,d,J=8Hz,Aroma C5−H) 8.64(1H,s,C2−H) 元素分析値 C14H12ClFN2O3(310.71)として 計算値 C 54.12,H 3.89,N 9.01 分析値 C 54.31,H 3.87,N 9.00 [7] このエステル(Ia)350mgを酢酸−塩酸
(1:1)20mlの混液に加えて1.5時間還流す
る。反応後溶媒を減圧濃縮(5〜10ml)し、水
20mlを加えて析出晶を濾取し、水、エタノー
ル、エーテルで順次洗浄し、エタノールから再
結晶し、融点223〜224℃を示す7−クロル−1
−シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジ
ヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン−
3−カルボン酸(Ib)240gを得る。 NMR(CDCl3)δppm: 1.0〜1.4(4H,m,
【式】) 3.8〜3.95(1H,m,
【式】) 8.48(1H,d,J=8Hz、C5−H) 8.96(1H,s,C2−H) 元素分析 C12H8FC1N2O3・1/4H2O(287.16)と
して 計算値 C 50.19,H 2.98,N 9.75 分析値 C 50.13,H 3.18,N 9.50 参考例 7−クロル−1−シクロプロピル−6−フルオ
ロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナ
フチリジン−3−カルボン酸100mgに2−メチル
ピペラジン130mgおよびピリジン5mlを加え、外
温60〜70℃で30分撹拌する。溶媒を減圧留去し、
残渣にエタノール2mlを加えて結晶化させる。結
晶を濾取し、エタノール、エーテルで順次洗浄
し、乾燥して得た粗晶をエタノール10mlに懸濁さ
せ、濃アンモニア水を過剰に加えて溶解し、活性
炭処理した後濃縮し、アンモニアを除去し、透明
結晶として析出する1−シクロプロピル−6−フ
ルオロ−7−(3−メチル−1−ピペラジニル)−
1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチ
リジン−3−カルボン酸を40mgを得る。 融点 236〜239℃

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 1 式 (式中Rは低級アルキル基を意味する)で表され
    る7−クロル−1−シクロプロピル−6−フルオ
    ロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナ
    フチリジン−3−カルボン酸またはそのエステル
    及びその塩。
JP59028278A 1984-02-17 1984-02-17 1,8−ナフチリジン誘導体 Granted JPS60172981A (ja)

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DE8585400270T DE3574380D1 (en) 1984-02-17 1985-02-15 1,8-naphthyridine derivatives
EP85400270A EP0160578B1 (en) 1984-02-17 1985-02-15 1,8-naphthyridine derivatives

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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6172753A (ja) * 1984-09-18 1986-04-14 Dainippon Pharmaceut Co Ltd ピリジルケトン誘導体
DE3508816A1 (de) * 1985-01-10 1986-07-10 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 6,7-disubstituierte 1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphtyridin-3-carbonsaeuren

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6089480A (ja) * 1983-10-21 1985-05-20 Dainippon Pharmaceut Co Ltd ピリドンカルボン酸誘導体

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9555803B2 (en) 2002-05-03 2017-01-31 Magna Electronics Inc. Driver assistance system for vehicle

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