JPS6237638B2

JPS6237638B2 -

Info

Publication number: JPS6237638B2
Application number: JP7117878A
Authority: JP
Inventors: Yoshiaki Tanaka; Kazunori Suzuki; Yoshio Sato
Original assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1978-06-13
Filing date: 1978-06-13
Publication date: 1987-08-13
Also published as: JPS54163598A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は式（式中ＹはＯまたはＳを、Ｚは−CH₂−または
−CO−を、R¹は水素または低級アルキル基を意
味する。）で表わされる２，３−ジヒドロまたは
２，３，10，11−テトラヒドロ−７−オキソ−
1H，7H−フロまたはチエノ〔２，３−ｇ〕ピリ
ド〔３，２，１−ｉ，ｊ〕キノリン−６−カルボ
ン酸誘導体またはそのアルカリ金属もしくはアル
カリ土類金属塩に関するものである。本発明の化合物の製造方法の例を反応式を示し
て説明する。式中R¹および水素または低級アルキル基をR³
およびR⁴はそれぞれ低級アルキル基を意味しＹ
はＯまたはＳを、Ｚは−CH₂−または−CO−を
意味する。すなわち、５−アミノベンゾフランまたは５−
アミノベンゾチオフエン（）とアクリル酸誘導
体（）を無溶媒下またはエタノール、酢酸、ジ
メチルホルムアミド等の極性溶媒中室温乃至還流
温度で縮合させて化合物（）を製し、これをポ
リリン酸またはポリリン酸エステル類中80゜乃至
200℃に加熱するか、あるいはR²が水素の場合は
ｐ−トルエンスルホン酸クロリド等によりアミノ
基を保護したのち、塩化チオニル、五塩化燐等の
ハロゲン化剤を作用させて酸ハロゲニドへ誘導
し、ついでフリーデルクラフツ反応を行ない式
（）の化合物を製する。この化合物にアルコキ
シメチレンマロン酸エステル（）を反応させる
か、またはそのオキソ基をジエチルエーテル、テ
トラヒドロフラン等の非極性溶媒中水素化リチウ
ムアルミニウム等の水素化金属還元剤を作用させ
ることにより還元した化合物にアルコキシメチレ
ンマロン酸エステル（）を反応させると式
（）の化合物のＺがＣ＝Ｏであるもの、または
CH₂であるものがそれぞれ得られる。反応は無溶
媒またはエタノール等の極性溶媒中50゜乃至150
℃に加熱して行なうのが適当である。これをポリ
リン酸またはポリリン酸エステル類中80゜乃至
200℃に加熱することにより閉環させて２，３−
ジヒドロ−７−オキソ−1H，7H−フロまたはチ
エノ〔２，３−ｇ〕ピリド〔３，２，１−ｉ，
ｊ〕キノリン−６−カルボン酸エステル誘導体
（）となし、これを酸または塩基で加水分解す
ると目的物（Ia）が得られる。また上記の化合物
（）をメタノール、エタノール等の極性溶媒中
パラジウム炭等の金属を触媒として接触還元して
２，３，10，11−テトラヒドロ体（）を製し、
これを上記と同様に加水分解するとテトラヒドロ
体の目的物（Ib）が得られる。これらの目的物は
常法により適宜そのアルカリ金属塩またはアルカ
リ土類金属塩に導いて用いることもできる。本発明の化合物は、グラム陰性菌およびグラム
陽性菌に対して優れた抗菌作用を示す有用な化合
物である。次に試験管内抗菌試験データおよび合
成実験例を示す。最小発育阻止濃度（MIC，μｇ／ml）日本化学療法学会標準法：平板希釈法（ハートインフユージヨン寒天
培地）接種菌量 10⁶／ml 培養条件 37℃、18時間

【表】実施例１５−アミノベンゾフラン10.0ｇおよびアクリル
酸メチル6.8ｇに酢酸0.1mlを加えて20時間還流す
る。減圧下に溶媒を留去し、残渣にｐ−トルエン
スルホン酸クロリド17ｇおよびピリジン100mlを
加えて80〜90℃に１時間加熱する。冷後水200ml
を加え、エーテルで生成物を抽出する。抽出液は
稀塩酸、稀水酸化カリ、水の順序で洗い、芒硝で
乾燥したのちエーテルを留去する。残渣を80％含
水メタノール100mlにとかし、室温で10％水酸化
カリ40mlを滴下する。更に１時間撹拌し、水200
mlを加えて塩酸で中和したのちクロロホルムで抽
出する。抽出液よりＮ−（５−ベンゾフリル）−Ｎ
−（ｐ−トルエンスルホニル）−β−アラニン4.8
ｇを得る。融点129〜130℃。元素分析値 C₁₈H₁₇NO₅Sとして理論値 C60.15、H4.76、N3.89 実験値 C59.84、H4.82、N3.92 上記化合物5.4ｇをベンゼン30mlにとかし氷冷
下に五塩化燐３ｇを加える。徐々に加熱し100℃
で30分撹拌する。冷却し、塩化アルミニウム2.5
ｇを加えて室温で３時間撹拌する。10％塩酸50ml
を加えてベンゼン層を分離し水層はクロロホルム
で抽出する。有機溶媒を合せて水洗し、乾燥した
のち溶媒を留去する。残渣をクロロホルムにとか
してシリカゲルクロマトで分離精製し、クロロホ
ルム溶出分より６，７，８，９−テトラヒドロ−
９−オキソフロ〔３，２−ｆ〕キノリン1.5ｇ
（Ｖ，Ｙ＝Ｓ，R¹＝Ｈ）を得る。融点130〜134
℃、無色針状晶。元素分析値 C₁₁H₉NO₂として理論値 C70.57、H4.84、N7.47 実験値 C70.54、H4.87、N7.38 上記化合物0.5ｇをエトキシメチレンマロン酸
ジエチル0.6ｇに加え、130〜150℃に２時間加熱
する。冷後固型物をエーテルで処理し濾取する。
エタノールより再結晶すれば無色針状晶として融
点98〜99℃の６−〔２，２−ビス（エトキシカル
ボニル）エテニル〕−６，７，８，９−テトラヒ
ドロ−９−オキソフロ〔３，２−ｆ〕キノリン
0.72ｇが得られる。元素分析値 C₁₉H₁₉NO₆として理論値 C63.86、H5.35、N3.91 実験値 C63.64、H5.42、N3.90 上記化合物2.5ｇをポリリン酸エチル20ｇに加
え、120℃に20分間加熱する。冷後水100mlを加え
て析出晶を濾取し、エタノールから再結晶して淡
黄色プリズム晶として融点276〜278℃の２，３−
ジヒドロ−１，７−ジオキソ−1H，7H−フロ
〔２，３−ｇ〕ピリド〔３，２，１−ｉ，ｊ〕キ
ノリン−６−カルボン酸エチル1.3ｇを得る。元素分析値 C₁₇H₁₃NO₅として理論値 C65.59、H4.20、N4.49 実験値 C65.46、H4.34、N4.48 上記化合物0.8ｇを1N塩酸−90％酢酸10mlに加
え、120℃に２時間加熱する。析出晶を濾取し、
ジメチルホルムアミドから再結晶して淡黄色針状
晶として融点300℃以上の１，２，３−トリヒド
ロ−１，６−ジオキソ−6H−フロ〔２，３−
ｇ〕ピリド〔３，２，１−ｉ，ｊ〕キノリン−５
−カルボン酸0.4ｇを得る。元素分析値 C₁₅H₉NO₅として理論値 C63.60、H3.20、N4.94 実験値 C63.52、H3.52、N5.15 実施例２６，７，８，９−テトラヒドロ−９−オキソフ
ロ〔３，２−ｆ〕キノリン1.0ｇをエーテル100ml
にとかし、水素化リチウムアルミニウム0.4ｇを
加えて１時間還流する。水を加えてエーテル層を
分離し、芒硝で乾燥したのち、エーテルを留去す
る。残渣をクロロホルムにとかし、シリカゲルク
ロマトで分離精製し、クロロホルム溶出分より油
状の６，７，８，９−テトラヒドロフロ〔３，２
−ｆ〕キノリン0.8ｇを得る。これにエトキシメ
チレンマロン酸ジエチル1.1ｇを加えて120〜125
℃に1.5時間加熱する。放冷後、エーテルを加え
て不溶分を濾取し、石油エーテルより再結晶して
無色板状晶として融点83〜84℃の６−〔２，２−
ビス（エトキシカルボニル）−エテニル〕−６，
７，８，９−テトラヒドロ〔３，２−ｆ〕キノリ
ン1.0ｇを得る。元素分析値 C₁₉H₂₁NO₅として理論値 C66.45、H6.16、N4.07 実験値 C66.44、H6.19、N4.14 上記化合物5.0ｇにポリリン酸エチル45ｇを加
え、120℃に20分間加熱する。冷後、水を加えて
クロロホルムで生成物を抽出する。抽出物をエタ
ノールから再結晶して無色針状晶として融転256
〜259℃の２，３−ジヒドロ−７−オキソ−1H，
7H−フロ〔２，３−ｇ〕ピリド〔３，２，１−
ｉ，ｊ〕キノリン−６−カルボン酸エチル3.4ｇ
を得る。元素分析値 C₁₇H₁₅NO₄として理論値 C68.67、H5.08、N4.70 実験値 C68.57、H5.21、N5.19 上記化合物0.8ｇを10％水酸化ナトリウム液50
mlに加え、100℃で１時間加熱する。放冷後、塩
酸々性として析出晶を濾取し、ジメチルホルムア
ミドから再結晶して無色針状晶として融点300℃
以上の２，３−ジヒドロ−７−オキソ−1H，7H
−フロ〔２，３−ｇ〕ピリド〔３，２，１−ｉ，
ｊ〕キノリン−６−カルボン酸0.3ｇを得る。元素分析値 C₁₅H₁₁NO₄として理論値 C66.91、H4.11、N5.20 実験値 C66.65、H4.26、N5.39 実施例３実施例１で用いたアクリル酸メチルの代りにク
ロトン酸エチルを用いて全く同様の反応を実施
し、次の中間体及び目的物を得た。７−ムメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ
−９−オキソフロ〔３，２−ｆ〕キノリン融点
108〜110℃ 元素分析値 C₁₂H₁₁NO₂として理論値 C71.63、H5.50、N6.95 実験値 C71.42、H5.63、N6.79 ２，３−ジヒドロ−３−メチル−７−オキソ−
1H，7H−フロ〔２，３−ｇ〕ピリド〔３，２，
１−ｉ，ｊ〕キノリン−６−カルボン酸エチル融点260〜262℃（エタノールより再結晶無色針状
晶）元素分析値 C₁₈H₁₇NO₄として理論値 C69.44、H5.50、N4.49 実験値 C69.78、H5.60、N4.64 ２，３−ジヒドロ−３−メチル−７−オキソ−
1H，7H−フロ〔２，３−ｇ〕ピリド〔３，２，
１−ｉ，ｊ〕キノリン−６−カルボン酸融点253〜255℃（エタノールより再結晶無色針状
晶）元素分析値 C₁₆H₁₃NO₄として理論値 C67.84、H4.62、N4.94 実験値 C67.35、H4.95、N4.85 実施例４２，３−ジヒドロ−７−オキソ−1H，7H−フ
ロ〔２，３−ｇ〕ピリド〔３，２，１−ｉ，ｊ〕
キノリン−６−カルボン酸エチル0.7ｇをメタノ
ール200mlにとかし、10％パラジウム炭0.2ｇを加
えて常温常圧下に接触還元を行う。パラジウム炭
を濾去してメタノールを留去し、残渣をエタノー
ルから再結晶して融点213〜214℃の無色針状晶と
して２，３，10，11−テトラヒドロ−７−オキソ
−1H，7H−フロ〔２，３−ｇ〕ピリド〔３，
２，１−ｉ，ｊ〕キノリン−６−カルボン酸エチ
ル0.5ｇを得る。元素分析値 C₁₇H₁₇NO₄として理論値 C68.21、H5.72、N4.67 実験値 C68.19、H5.53、N4.62 上記化合物0.5ｇを10％水酸化ナトリウム液８
mlに加えて30分間還流する。冷後、塩酸々性と
し、析出晶を濾取してジメチルホルムアミドから
再結晶して融点300℃以上の無色針状晶として
２，３，10，11−テトラヒドロ−７−オキソ−
1H，7H−フロ〔２，３−ｇ〕ピリド〔３，２，
１−ｉ，ｊ〕キノリン−６−カルボン酸0.2ｇを
得る。元素分析値 C₁₅H₁₃NO₄として理論値 C66.41、H4.82、N5.16 実験値 C66.36、H4.90、N5.25 実施例５２，３−ジヒドロ−３−メチル−７−オキソ−
1H，7H−フロ〔２，３−ｇ〕ピリド〔３，２，
１−ｉ，ｊ〕キノリン−６−カルボン酸エチル
1.25ｇをメタノール200mlにとかし、10％パラジ
ウム炭0.3ｇを加えて常温常圧下に接触還元を行
う。触媒を濾去してメタノールを留去し、残渣を
エタノールから再結晶して融点214〜216℃の無色
針状晶として２，３，10，11−テトラヒドロ−３
−メチル−７−オキソ−1H，7H−フロ〔２，３
−ｇ〕ピリド〔３，２，１−ｉ，ｊ〕キノリン−
６−カルボン酸エチル0.88ｇを得る。元素分析値 C₁₈H₁₉NO₄として理論値 C68.99、H6.11、N4.46 実験値 C69.21、H6.07、N4.57 上記化合物0.63ｇを10％水酸化ナトリウム液10
mlに加えて１時間還流する。冷後、塩酸々性と
し、析出晶を濾取してジメチルホルムアミドから
再結晶すると融点285〜290℃の無色針状晶として
２，３，10，11−テトラヒドロ−３−メチル−７
−オキソ−1H，7H−フロ〔２，３−ｇ〕ピリド
〔３，２，１−ｉ，ｊ〕キノリン−６−カルボン
酸0.32ｇを得る。元素分析値 C₁₆H₁₅NO₄として理論値 C67.35、H5.30、N4.90 実験値 C67.10、H5.28、N4.91 実施例６５−アミノベンゾチオフエン22.4ｇおよびアク
リル酸メチル13.0ｇに酢酸0.5mlを加えて15時間
還流する。エーテルを加えて水洗し無水炭酸カリ
で乾燥して溶媒を留去する。残渣にピリジン200
mlおよびｐ−トルエンスルホン酸クロリド32.5ｇ
を加えて30分間環流する。冷後、水を加えてエー
テルで抽出し、抽出液は10％塩酸、次いで水で洗
い、乾燥後、溶媒を留去する。残渣にメタノール
200mlおよび10％水酸化カリ80mlを加えて２時間
還流する。メタノールを留去し、塩酸々性として
エーテルで抽出する。抽出液は水洗し、乾燥した
のち、溶媒を留去する。残渣をベンゼンから再結
晶して融点82〜83℃のＮ−（５−ベンゾチエニ
ル）−Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニル）−β−アラ
ニン39.5ｇを得る。元素分析値 C₁₈H₁₇NO₄S₂として理論値 C57.58、H4.57、N3.73 実験値 C57.32、H4.69、N3.54 上記化合物37.5ｇをベンゼン200mlに加え、五
塩化燐21ｇを少しづつ加え、30分間還流する。冷
却し、塩化第ニスズ18ml、ベンゼン80mlの溶媒を
滴下する。室温で５時間撹拌したのち、氷水にあ
け水層はエーテルで抽出する。有機溶媒層を合せ
て水洗し、乾燥したのち溶媒を留去する。残渣に
酢酸100ml、濃塩酸100mlおよび水40mlを加えて３
時間還流する。冷後、水を加えて20％水酸化カリ
でアルカリ性とし、エーテルで抽出する。抽出液
は水洗し、乾燥したのち溶媒を留去する。残渣を
エタノールから再結晶して融点141〜143℃の６，
７，８，９−テトラヒドロ−９−オキソチエノ
〔３，２−ｆ〕キノリン14.0ｇを得る。元素分析値 C₁₁H₉NOSとして理論値 C65.00、H4.46、N6.89 実験値 C65.12、H4.64、N6.71 上記化合物6.1ｇをテトラヒドロフラン160mlに
とかし、これに水素化リチウムアルミニウム2.3
ｇを加えて１時間還流する。水およびエーテルを
加えて有機溶媒層を分取し、水洗、乾燥したのち
溶媒を留去する。残渣にエトキシメチレンマロン
酸ジエチル6.2ｇを加えて120℃に１時間加熱す
る。冷後、イソプロピルエーテルで処理し、６−
〔２，２−ビス（エトキシカルボニル）エテニ
ル〕−６，７，８，９−テトラヒドロチエフ
〔３，２−ｆ〕キノリン3.5ｇを得る。上記化合物2.0ｇとポリリン酸エチル15ｇの混
合物を115〜125℃に30分間加熱する。冷後、氷水
を加えてクロロホルムで抽出する。抽出液は水洗
し、乾燥したのちクロロホルムを留去する。残渣
をエタノールから再結晶して融点208〜209℃の
２，３−ジヒドロ−７−オキソ−1H，7H−チエ
ノ〔２，３−ｇ〕ピリド〔３，２，１−ｉ，ｊ〕
キノリン−６−カルボン酸エチル1.3ｇを得る。元素分析値 C₁₇H₁₅NO₃Sとして理論値 C65.15、H4.82、N4.47 実験値 C65.02、H4.86、N4.39 上記化合物1.1ｇを10％水酸化ナトリウム50ml
に加え、100℃で１時間加熱する。塩酸々性とし
て析出晶を濾取し、ジメチルホルムアミドから再
結晶して融点295〜298℃(d)の結晶として２，３−
ジヒドロ−７−オキソ−1H，7H−チエノ〔２，
３−ｇ〕ピリド〔３，２，１−ｉ，ｊ〕キノリン
−６−カルボン酸0.35ｇを得る。元素分析値 C₁₅H₁₁NO₃Sとして理論値 C63.14、H3.89、N4.91 実験値 C62.98、H4.01、N4.86

Claims

【特許請求の範囲】１式（式中ＹはＯまたはＳを、Ｚは−CH₂−または
−CO−を、R¹は水素または低級アルキル基を示
す。）で表わされる２，３−ジヒドロまたは２，
３，10，11−テトラヒドロ−７−オキソ−1H，
7H−フロまたはチエノ〔２，３−ｇ〕ピリド
〔３，２，１−ｉ，ｊ〕キノリン−６−カルボン
酸誘導体またはその塩。２２，３−ジヒドロ−７−オキソ−1H，7H−
フロ〔２，３−ｇ〕ピリド〔３，２，１−ｉ，
ｊ〕キノリン−６−カルボン酸またはそのアルカ
リ金属もしくはアルカリ土類金属塩である特許請
求の範囲第１項の化合物。３２，３−ジヒドロ−３−メチル−７−オキソ
−1H，7H−フロ〔２，３−ｇ〕ピリド〔３，
２，１−ｉ，ｊ〕キノリン−６−カルボン酸また
はそのアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属塩
である特許請求の範囲第１項の化合物。４２，３−ジヒドロ−１，７−ジオキソ−
1H，7H−フロ〔２，３−ｇ〕ピリド〔３，２，
１−ｉ，ｊ〕キノリン−６−カルボン酸またはそ
のアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属塩であ
る特許請求の範囲第１項の化合物。５２，３，10，11−テトラヒドロ−７−オキソ
−1H，7H−フロ〔２，３−ｇ〕ピリド〔３，
２，１−ｉ，ｊ〕キノリン−６−カルボン酸また
はそのアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属塩
である特許請求の範囲第１項の化合物。６２，３，10，11−テトラヒドロ−３−メチル
−７−オキソ−1H，7H−フロ〔２，３−ｇ〕ピ
リド〔３，２，１−ｉ，ｊ〕キノリン−６−カル
ボン酸またはそのアルカリ金属もしくはアルカリ
土類金属塩である特許請求の範囲第１項の化合
物。７２，３−ジヒドロ−７−オキソ−1H，7H−
チエノ〔２，３−ｇ〕ピリド〔３，２，１−ｉ，
ｊ〕キノリン−６−カルボン酸またはそのアルカ
リ金属もしくはアルカリ土類金属塩である特許請
求の範囲第１項の化合物。