JPH037645B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明はニフエジピンを含有する固形製剤に関
する。 ニフエジピンは優れた冠血管拡張作用を有し、
所謂狭心性発作の治療剤として有用な化合物であ
る。狭心性発作はこれを予知することができない
ため、発作時自分で処置しなければならない場合
もあり、このためこの種の治療剤は服用が容易で
あることは勿論、迅速且つ確実に効果を発現し得
る製剤であることが特に望まれる。しかしなが
ら、ニフエジピンは経口投与によるときは難溶性
でバイオアベラビリテイが低いため、バイオアベ
ラビリテイに優れたニフエジピンの経口投与製剤
の開発には著しい困難を来たしている。 従来、ニフエジピンの経口投与製剤としては錠
剤、丸剤および口中放出性カプセル剤が知られて
いる（例えば西独国特許公開明細書第2400819号
及び特開昭48−28621号公報参照）。このうち錠剤
及び丸剤は吸収が非常に遅く余り有効でない旨報
告されている。特に、上記西独国特許公開明細書
に報告されている錠剤は、ニフエジピンをポリエ
チレングリコールにとかした溶液を不活性担体に
吸着させて固形状となし、これを錠剤に成形した
もので、このものは経時的に結晶の析出をきた
し、また、ニフエジピンの溶出性においても、本
発明の製剤に比べて劣るものである。他方、上記
特開昭48−28621号公報に開示されている口中放
出性カプセル剤はニフエジピン、ポリアルキレン
グリコール及びグリセリンを含有する液状組成物
を着色した遮光性ゼラチンカプセル中に封入した
もので、効果の発現が早くバイオアベラビリテイ
ーも良好であるが液体製剤であるため製剤形態が
限定され、その製造に際しても固形製剤に比べて
非常に煩雑にならざるを得ない。 そこで、本発明者等はニフエジピンの固形製剤
の研究を重ねてきた結果、今回、ニフエジピンを
特定の基剤と配合することにより上記口中放出性
カプセル製剤に比肩する効力を有する新規なニフ
エジピン固形製剤が得られることを見い出し本発
明を完成した。 しかして、本発明は、ニフエジピンと、ポリビ
ニルピロリドンからなるガラス質状又は固溶体様
の均一な組成物を含有することを特徴とするニフ
エジピン含有固形製剤を提供するものである。 上記のガラス質状又は固溶体様の均一な組成物
は、本発明によれば、ニフエジピンと、ポリビニ
ルピロリドンを有機溶媒に溶解し、次いで有機溶
媒を除去することによつて製造することができ
る。 ニフエジピンとポリビニルピロリドンとの配合
割合は、一般には、ニフエジピン１部に対し、ポ
リビニルピロリドンを１部以上、通常１〜50部、
好ましくは１〜20部、さらに好ましくは１〜10
部、そして最も好ましくは３〜10部の範囲内とす
ることができる。 上記組成物を製造する際に使用される有機溶媒
は、ニフエジピン及び該基剤を実質的に溶解し得
るものであれば特に制限はなく、その使用量も溶
解に必要な量が用いられる。通常、メチルアルコ
ール、エチルアルコール、アセトン、クロロホル
ム、ジクロルメタン、四塩化炭素などの有機溶媒
を単独または適宜混合して、ニフエジピン１重量
部に対して３部又はそれ以上の量で使用するのが
よい。 ニフエジピン及びポリビニルピロリドンを上記
の如き有機溶媒に溶解した混合物には、必要によ
り、着色剤、矯味剤、矯臭剤、増量剤（例えば乳
糖、デンプン、結晶性セルロース、低置換度ヒド
ロキシプロピルセルロース、合成ケイ酸アルミニ
ウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、リン
酸水素カルシウム、無水ケイ酸ステアリン酸マグ
ネシウム）、崩壊剤（例えば交叉結合したポリビ
ニルピロリドン）等を添加することができ、好ま
しくは結晶性セルロース及びデンプンを用いるこ
とができる。 上記の如くして調製される溶解混合物は次いで
適当な方法、例えば凍結乾燥法、常圧又は減圧下
における加熱乾燥法、スプレードライ法、流動層
造粒乾燥法などにより有機溶媒が除去される。 かくして固形状のニフエジピン含有組成物が得
られ、その性状は用いたポリビニルピロリドン配
合量等により異なるが、一般には、ニフエジピン
がポリビニルピロリドン中に溶解したガラス質状
又は固溶体様の均一な固形組成物を形成してい
る。そしてこのような固形組成物中にあつては、
ニフエジピンは分解され難く、また３年以上の長
期にわたり保存しても結晶の析出はみられないと
いう特徴がある。従つて、本発明の組成物は、錠
剤、散剤等の剤型のニフエジピンの固形経口投与
製剤を調製する上で極めて好適である。 本発明の上記固形組成物は常法により粉末、顆
粒、錠剤、丸剤等の剤型に製剤化することができ
る。そしてこのような製剤は液状の製剤に比し計
量、分包、服用等が容易であるばかりでなく、服
用量を適宜増減できる等その取扱が便利である。 つぎに、本発明の固形製剤の効果を証するた
め、該製剤を犬に経口投与した場合におけるニフ
エジピンの血漿中濃度の経時変化をその実験方法
と共に記す。 実験方法： 16時間絶食した体重約10Kgの雄性ビーグル犬に
後記実施例３で得られた固形物または、対照とし
て市販のニフエジピン液状物含有カプセル剤（商
品名：アダラート、バイエル社製）をそれぞれニ
フエジピンとして３mg／Kg経口投与した。投与は
一週間間隔のクロスオーバーで行ない、投与後
0.5、１、２、４及び７時間の血漿中のニフエジ
ピン濃度を測定した。 ニフエジピン濃度の測定はつぎのようにして行
なつた。 血漿１mlに内部標準としてニフエジピンの重水
素標識体の水溶液0.5ml（300nｇ）を加え、さら
に0.1規定塩酸水２ml及び１％亜硝酸ナトリウム
水溶液0.3mlを加えて45℃で60分間反応させニフ
エジピンをピリジン体に酸化する。しかる後２規
定水酸化ナトリウム水溶液0.5mlを加えてアルカ
リ性とし、ベンゼン４mlを加え１分間振盪し抽出
する。抽出液の有機層を減圧留去して残留物に酢
酸エチル50μを加え、その1μをガスクロマト
グラフ−マススペクトロメーターに注入し、得ら
れたピーク高の比からニフエジピンを定量する。 結果を下記第１表に示す。

【表】 註；表中の値は平均値を示す。
さらに、臨床テストとして、健常ボランテイア
に対し、本発明のニフエジピン含有固形製剤及び
市販のニフエジピン液状物含有カプセル剤（商品
名：アダラート、バイエル社製）を、ニフエジピ
ンとしてそれぞれ10mgずつ経口投与し、投与後８
時間にわたつてニフエジピンの血漿中濃度を測定
した。その結果を下記第２表に示す。

【表】 ることにより調製。
d) 固形製剤B：ニフエジピン10mg、ポリビニル
ピロリドン40mg及び微結晶性セルロース105mg含有。錠
剤。
ニフエジピン及びポリビニル
ピロリドンをジクロルメタンに溶解し、その溶液を微結
晶性セルロースと混合した後、溶媒を
除去し、得られる顆粒状の固形
組成物に、ニフエジピン1重量部あたりデンプン4重量部
、ステアリン酸マグネシウム0.04重量
部及び交叉結合した不溶性ポリ
ビニルピロリドン2.46重量部を加えて打錠することによ
り調製。
上記表に示す結果から明らかなとおり、本発明
の固形製剤は対照のアダラートと吸収パターン及
び血漿中濃度曲線下面積がほぼ同じである。 以下実施例を挙げて本発明の固形組成物の製造
方法をさらに具体的に説明する。 実施例 １ ニフエジピン１ｇ及びポリビニルピロリドン10
ｇにメタノール50ｇを加えて溶解後、これを常圧
で加熱し溶媒を留去して固形物を得る。 実施例 ２ ニフエジピン１ｇ及びポリビニルピロリドン５
ｇにメチルアルコール−四塩化炭素（重量比２：
８）混液20ｇを加えて溶解後、これをスプレード
ライ法で有機溶媒を留去して粉末状物質を得る。 実施例 ３ ニフエジピン１ｇ及びポリビニルピロリドン20
ｇにメチルアルコール100ｇを加えて溶解後、こ
れを凍結乾燥法で有機溶媒を除き固形物を得る。 実施例 ４ ニフエジピン１ｇおよびポリビニルピロリドン
４ｇにジクロルメタン60ｇを加えて溶解し、しか
る後有機溶媒を減圧下（最大0.3気圧）に除去し
て固形のの共沈物を得る。 実施例 ５ ニフエジピン１ｇおよびポリビニルピロリドン
５ｇにアセトン80ｇを加えて溶解し、しかる後実
施例４と同様にして有機溶媒を除去して固体生成
物を得る。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ (a)ニフエジピンと、 (b)ポリビニルピロリドン とからなるニフエジピンを実質的に非結晶状態で
   含むガラス質状または固溶体様の均一な組成物を
   含有することを特徴とするニフエジピン含有固形
   製剤。 ２ ガラス質状又は固溶体様の均一な組成物が、 (a)ニフエジピンと (b)ポリビニルピロリドン を有機溶媒に溶解し、次いで有機溶媒を除去する
   ことによつて製造される特許請求の範囲第１項記
   載の製剤。 ３ ガラス質状又は固溶体様の均一な組成物が、 (a)ニフエジピン１重量部と、 (b)ポリビニルピロリドン１〜20重量部 とからなる特許請求の範囲第１項又は第２項記載
   の製剤。 ４ ガラス質状又は固溶体様の均一な組成物が、 (a)ニフエジピン１重量部と、 (b)ポリビニルピロリドン１〜10重量部 とからなる特許請求の範囲第１項又は第２項記載
   の製剤。 ５ 有機溶媒がメチルアルコール、エチルアルコ
   ール、クロロホルム、ジクロルメタン、四塩化炭
   素又はこれらの混合物である特許請求の範囲第２
   項記載の製剤。