JPH037669B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

この発明は酢酸誘導体およびその塩に関する。 この発明の目的とする酢酸誘導体およびその塩は
新規化合物であり、次の一般式で示すことがで
きる。 ［式中、R¹はアミノまたは保護されたアミノ
基、 ＸはＮまたはCH、 R⁵はシクロ（低級）アルキル、シクロ（低級）
アルケニルまたは低級アルキルチオ（低級）アル
キルを意味する］で示される酢酸誘導体およびそ
の塩。 この発明の目的化合物は、下記反応式に従つ
て製造することができる。 ［式中、R¹、R⁵およびＸは前と同じ意味］ この発明の目的化合物は、例えば一般式： ［式中、R¹，R⁵およびＸは前と同じ意味、 Ｙは水素原子、アミノまたは保護されたアミノ基
を意味する］で示される抗菌剤として有用である
セフエム化合物またはその塩を合成するための原
料として有用である。このセフエム化合物は、
以下の方法で製造することができる。 (1) 製造方法１： (2) 製造法２： ［式中、R¹，R⁵、ＹおよびＸはそれぞれ前記
定義のとおりであり、 R¹ _aは保護されたアミノ基を意味する］ この発明において、化合物，−１，−２
およびに関しては、これらの化合物にはシン異
性体、アンチ異性体およびそれらの混合物が含ま
れると解するものとする。目的化合物について
は、そのシン異性体は、次式 ［式中、R¹、R⁵およびＸはそれぞれ前記定義
のとおり］で表わされる基を有する一つの幾何異
性体を意味し、アンチ異性体は、式 ［式中、R¹、R⁵およびＸはそれぞれ前記定義
のとおり］で示される基を有する他の異性体を意
味する。 さらにその他の化合物についても、それらのシ
ン異性体およびアンチ異性体は、それぞれ化合物
の場合と同じ幾何学的立体配置で表わされる。 目的化合物の適当な塩は通常の無毒の塩であ
り、このような塩としては、無機塩基との塩、例
えばアルカリ金属塩（例えばナトリウム塩、カリ
ウム塩など）、アルカリ土類金属塩（例えばカル
シウム塩、マグネシウム塩など）、アンモニウム
塩；有機塩基との塩、例えば有機アミン塩（例え
ばトリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン
塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン
塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，N′−ジベ
ンジルエチレンジアミン塩など）など：無機酸付
加塩（例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リ
ン酸塩など）；有機カルボン酸付加塩または有機
スルホン酸付加塩（例えば蟻酸塩、酢酸塩、三フ
ツ化酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンス
ルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエ
ンスルホン酸塩など）；アミノ酸（例えばアスパ
ルギン酸、グルタミン酸）との塩などの塩基との
塩または酸付加塩がふくまれる。 この発明の前述の記載および以下の記載におい
て、、この発明の範囲内に包含される種々の定義
の適切な例および説明を以下詳細に述べる。 この明細書の中の“低級”という語は特別な指
示のない限り、炭素数１〜６を有する基を意味す
るものとする。 “保護されたアミノ基”の“アミノ保護基”に
はペニシリン化合物やセフアロスポリン化合物の
通常のアミノ保護基、例えば後に述べるアシル、
モノ〜トリエニル（低級）アルキル（例えばベン
ジル、フエネチル、ベンズヒドリル、トリチルな
ど）、低級アルコキシカルボニル（低級）アルキ
ルデンまたはそのエナミン型互変異性体（例えば
１−メトキシカルボニル−１−プロペン−２−イ
ルなど）、ジ−（低級）アルキルアミノメチレン
（例えばジメチルアミノメチレンなど）などが含
まれる。 適当な“アシル”には脂肪族アシル、芳香族ア
シル、複素環アシルおよび芳香族基または複素環
基で置換された脂肪族アシルが含まれる。 脂肪族アシルは、低級アルカノイル（例えばホ
ルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イ
ソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイ
ル、ヘキサノイルなど）低級アルカンスルホニル
（例えばメシル、エタンスルホニル、プロパンス
ルホニルなど）、低級アルコキシカルボニル（例
えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、
プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ｔ
−ブトキシカルボニルなど）、低級アルケノイル，
例えばアクロイル、メタクリロイル、クロトノイ
ルなど）、（C₃〜C₇）−シクロアルカンカルボニル
（例えばシクロヘキサンカルボニルなど）などの
ような、飽和または不飽和の脂肪族または環状ア
シルなどが含まれる。 芳香族アシルには、、アロイル（例えばベンゾ
イル、トルオイル、キシロイルなど）、アレーン
スルホニル（例えばベンゼンスルホニル、トシル
など）などが含まれる。 複数環アシルとしては、複数環カルボニル（例
えばフロイル、テノイル、、ニコチノイル、イソ
ニコチノイル、チアゾリルカルボニル、チアジア
ゾリルカルボニル、、テトラゾリルカルボニルな
ど）などが挙げられる。 芳香族基で置換された脂肪族アシルは、フエニ
ル（低級）アルカノイル（例えばフエニルアセチ
ル、フエニルプロピオニル、フエニルヘキサノイ
ルなど）フエニル（低級）アルコキシカルボニル
（例えばベンジルオキシカルボニル、フエネチル
オキシカルボニルな）、フエノキシ（低級）アル
カノイル（例えばフエノキシアセチル、フエノキ
シプロピオニルなど）などが挙げられる。 複数環基で置換された脂肪族アシルとしては、
チエニルアセチル、イミダゾリルアセチル、フリ
ルアセチル、テトラゾリルアセチル、、チアゾリ
ルアセチル、チアジアゾリルアセチル、チエニル
プロピオニル、チアジアゾリルプロピオニルなど
が挙げられる。 これらのアミル基はさらにまた一つまたはそれ
以上の適当な置換基、例えば低級アルキル（例え
ばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブ
チル、ペンチル、ヘキシルなど）、ハロゲン（例
えば塩素、臭素、沃素、フツ素）、低級アルコキ
シ（例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イ
ソプロポキシ、、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘ
キシルオキシなど）、低級アルキルチオ（例えば
メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプ
ロピルチオ、ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシ
ルチオなど）、、ニトロなどで置換されていてもよ
く、このような置換基を有する好ましいアシルと
しては、モノ（またはジまたはトリ）ハロ（低
級）アルカノイル（例えばクロロアセチル、ブロ
モアセチル、ジクロロアセチル、三フツ化アセチ
ルなど）、モノ（またはジまたはトリ）ハロ（低
級）アルコキシカルボニル（例えばクロロメトキ
シカルボニル、ジクロロメトキシカルボニル、
２，２，２−トリクロロエトキシカルボニルな
ど）、ニトロ（またはハロまたは低級アルコキシ）
フエニル（低級）アルコキシカルボニル（例えば
ニトロベンジルオキシカルボニル、クロロベンジ
ルオキシカルボニル、トキシベンジルオキシカル
ボニルなど）などが挙げられる。 “低級アルキルチオ（低級）アルキル”という
語における適当な、“低級アルキル部分”として
は、、直鎖状または分岐状の低級アルキル、例え
ばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブ
チル、イソブチル、ペンチル、イソペンチル、ネ
オペンチル、ヘキシル、などが挙げられるが、好
ましい例はC₁〜C₄のアルキルである。 適当な“シクロ（低級）アルキル”としては、
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチ
ル、シクロヘキシルなどが挙げられる。 適当な“シクロ（低級）アルケニル”には、シ
クロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテ
ニル、、シクロヘキセニルなどが挙げられる。 次にセフエム化合物の製造法１および２につ
いて以下詳細に説明する。 (1) 製造方１： 化合物またはその塩は、化合物またはアミ
ノ基におけるその反応性誘導体またはその塩を、、
化合物またはカルボキシ基におけるその反応性
誘導体またはその塩と反応せることによつて製造
することができる。 出発化合物の適当な塩としては、化合物に
ついて示した例と同じ酸付加塩が挙げられる。 化合物の適当な塩類としては、化合物につ
いて示した例と同じ塩類が挙げられる。 化合物のアミノ基における適当な反応性誘導
体としては通常の反応性誘導体、例えば化合物
とビス（トリメチルシリル）アセトアミド、トリ
メチルシリルアセトアミドなどのようなシリル化
合物との反応によつて生成したシリル誘導体；イ
ソシアネート；イソチオシアネート；アミノ基と
アルデヒド化合物（例えばアセトアルデヒド、イ
ソペントアルデヒド、ベンズアルデヒド、サリチ
ルアルデヒド、フエニルアセトアルデヒド、ｐ−
ニトロベンズアルデヒド、ｍ−クロロベンズアル
デヒド、Ｐ−クロロベンズアルデヒド、ヒドロキ
シナフトアルデヒド、フルフラール、、チオフエ
ンカルボアルデヒドなど）またはケトン化合物
（例えばアセトン、メチルエチルケトン、メチル
イソブチルケトン、アセチルアセトン、アセト酢
酸エチルなど）のようなカルボニル化合物との反
応によつて生成したシツフ塩基またはそのエナミ
ン型互変異性体などが挙げられる。 化合物のカルボキシ基における反応性誘導体
としては、例えば酸ハロゲン化物、酸無水物、活
生化されたアミド、活生化されたエステルなどが
挙げられるが、好ましい例としては酸塩化物、酸
臭化物、置換されたリン酸（例えばジアルキルリ
ン酸、フエニルリン酸、ジフエニルリン酸、ジベ
ンジルリン酸、ハロゲン化リン酸など）、ジアル
キル亜リン酸、亜硫酸、チオ硫酸、硫酸、炭酸、
アルキル（例えば炭酸メチル、炭酸エチル、炭酸
プロピルなど）、脂肪族カルボン酸（例えばピバ
リン酸、ペンタノイツク酸、イソペンタノイツク
酸、２−エチル酪酸、トリクロール酢酸など）、
芳香族カルボン酸（例えば安息香酸など）などの
ような酸との混合酸無水物；対称酸無水物；イミ
ダゾール、４−置換イミダゾール、ジメチルピラ
ゾール、トリアゾールまたはテトラゾールのよう
なイミノ官能基を含む複素環化合物との活性化さ
れた酸アミド；活性化されたエステル［例えばｐ
−ニトロフエニルエステル、２，４−ジニトロフ
エニルエステル、トリクロロフエニルエステル、
ペンタクロロアエニルエステル、メシルフエニル
エステル、フエニルアゾフエニルエステル、フエ
ニルチオエステル、ｐ−ニトロフエニルチオエス
テル、ｐ−クレジルチオエステル、カルボキシメ
チルチオエステル、ピリジルエステル、ピペリジ
ニルエステル、８−キノリルエステル、または
Ｎ，Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミン、１−ヒド
ロキシ−２−（1H）−ピリドン、Ｎ−ヒドロキシ
サクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシフタールイミ
ド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、１−ヒ
ドロキシ−６−クロロベンゾトリアゾールなどの
ようなＮ−ヒドロキシ化合物とのエステルなど］
などを使用することができる。 適当な反応性誘導体は、実際に使する化合物
およびの種類に従つて前述の例から任意に選択
することができる。 この反応は有機塩基または無機塩基、例えばア
ルカリ金属（例えばリチウム、ナトリウム、カリ
ウムなど）、アルカリ土類金属（例えばカルシウ
ムなど）、アルカリ金属水素化物（例えば水素化
カルシウムなど、アルカリ金属水酸化物（例えば
水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど）、アル
カリ金属炭酸塩（例えば炭酸ナトリウム、炭酸カ
リウムなど）、アルカリ金属炭酸水素塩（例えば
炭素水素ナトリウム、炭素水素カリウムなど）、
アルカリ金属アルコキサイド（例えばナトリウム
メトキサイド、ナトリウムエトキサイド、カリウ
ムｔ−ブトキサイドなど）、トリアルキルアミン
（例えばトリエチルアミンなど）、ピリジン化合物
（例えばピリジン、ルチジン、ピコリンなど）、キ
ノリンなどの存在下に行なうことができる。 この反応で化合物を遊離酸の形または塩の形
で使用する場合には、反応を縮合剤、例えばカル
ボジイミド化合物［例えばＮ，N′−ジシクロヘ
キシルカルボジイミド、Ｎ−シクロヘキシルー
N′−（４−ジエチルアミノシクロヘキシル）カル
ボジイミド、Ｎ，N′−ジエチルカルボジイミド、
Ｎ，N′ジイソプロピルカルボジイミド、Ｎ−エ
チル−N′−（３−ジメチルアミノプロピル）カル
ボジイミドなど］、ケテンイミン化合物［例えば
Ｎ，N′−カルボニルビス（２−メチルイミダゾ
ール）、ペンタメチレンケテン−Ｎ−シクロヘキ
シルイミン、ジフエニルケテン−Ｎ−シクロヘキ
シルイミンなど］、オレフイン性またはアセチレ
ン性エーテル化合物（例えばエトキシアセチレ
ン、β−クロロビニルエチルエーテル）、Ｎ−ヒ
ドロキシベンゾトリアゾールのスルホン酸エステ
ル［例えば１−（４−クロロベンゼンスルホニル
オキシ）−６−クロロ−1H−ベンゾトリアゾール
など］、亜リン酸トリアルキルまたはトリフエニ
ルフオスフインと四塩化炭素、二硫化炭素または
ジアゼンジカルボキシレート（例えばジエチルジ
アゼンジカルボキシレートなど）との組み合せ、
リン化合物（例えばポリリン酸エチル、ポリリン
酸イソプロピル、塩化ホスフオリル、三塩化リン
など）塩化チオニル、塩化オキサリル、Ｎ−エチ
ルベンズイソキサゾリウム塩、Ｎ−エチル−５−
フエニルイソキサゾリウム−３−スルホネート、
ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルホルムアミド
などのようなアミド化合物と塩化チオニル、オキ
シ塩化リン、ホスゲンなどのようなハロゲン化合
物との反応によつて生成した試薬（いわゆるビル
スマイヤー試薬）などの存在下に行なうことが望
ましい。 反応は通常、反応に悪影響を及ぼさない普通の
溶媒、例えば水、アセトン、ジオキサン、アセト
ニトリル、クロロホルム、ベンゼン、塩化メチレ
ン、塩化エチレン、テトラヒドロフラン、酢酸エ
チル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピリジ
ン、ヘキサメチルホスホラミド、などまたはこれ
らの混合物中で行なわれる。 これらの溶媒のうち、新水性溶媒は水と混合し
て用いてもよい。 反応温度はとくに限定されず、通常は冷却下な
いしは加温下に反応を行なう。 (2) 製造法２： 化合物−２またはその塩は、化合物−１ま
たはその塩をR¹ _aにおけるアミノ保護基の脱離反
応に付すことによつて製造することができる。 適当なこの脱離反応としては、加水分解、還元
反応、イミノハロゲン化に次いでイミノエーテル
化を行ない、必要に応じて引続き加水分解を行な
う方法を組合わせる方法などが挙げられる。 加水分解 加水分解は酸の存在下に行なうことが望まし
い。 適当な酸としては、無機酸（例えば塩酸、臭化
水素酸、硫酸など）、有機酸（例えば蟻酸、酢酸、
三フツ化酢酸、プロピオン酸、ベンゼンスルホン
酸、ｐ−トルエンスルホン酸など）、酸性イオン
交換樹脂などを使用することができる。この反応
で三フツ化酢酸およびｐ−トルエンスルホン酸の
ような有機酸を使用する場合には、腸イオン捕集
剤（例えばアニソールなど）の存在下に反応を行
なうことが望ましい。 加水分解に適した酸は脱離すべき保護基の種類
によつて選ばれ、例えばこの加水分解は好ましく
は置換されているかまたは置換されていない低級
アルコキシカルボニル、置換されているかまたは
置換されていない低級アルカノイルのようなR¹ _a
のアミノ保護基に対して行なわれる。 加水分解は通常、反応に悪影響を及ぼさない普
通の溶媒、例えば水、メタノール、エタノール、
プロパノール、tert−ブチルアルコール、テトラ
ヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、
ジオキサンまたはこれらの混合物中で行なわれる
が、さらに前記の酸が液体である場合にはこれら
の酸を溶媒として使用することもできる。 この加水分解の反応温度はとくに限定されない
が、通常は冷却下または若干高い温度で反応を行
なう。 (ii) 還元 還元反応は化学的還元および接触還元による通
常の方法で行なう。 化学的還元に使用される適当な還元剤は、金属
（例えばスズ、亜鉛、鉄など）または金属化合物
（例えば塩化クローム、酢酸クロームなど）と有
機酸または無機酸（例えば蟻酸、酢酸、ピロオン
酸、三フツ化酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩
酸、臭化水素酸など）との組合わせである。 接触還元に使用される適当な触媒は、例えば白
金触媒（例えば白金板、白金海綿、白金黒、コロ
イド白金、酸化白金、白金線など）、パラジウム
触媒（例えばパラジウム海綿、パラジウム黒、パ
ラジウム−炭素、コロイドパラジウム、パラジウ
ム−炭素バリウム、パラジウム−炭素バリウム、
ニツケル触媒（例えば還元ニツケル、酸化ニツケ
ル、ラネーニツケルなど）コバルト触媒（例えば
還元コバルト、ラネーコバルトなど）、鉄触媒
（例えば還元鉄、ラネー鉄など）、銅触媒（例えば
還元銅、ラネー銅、ウルマン銅など）などのよう
な通常の接触還元触媒である。 還元方法は脱離すべき保護基の種類によつて選
ばれ、例えば化学的還元はハロ（低級）アルコキ
シカルボニルなどのようなR¹ _aのアミノ保護基に
対して行なうことが望ましく、接触還元は置換さ
れているかまたは置換されていないアル（低級）
アルコキシカルボニルなどのようなR¹ _aのアミノ
保護基に対して行なうことが望ましい。 還元は通常、反応に悪影響を及ぼさない普通の
溶媒、例えば水、メタノール、エタノール、プロ
パノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたは
それらの混合物中で行なわれる。 さらに化学的還元に用いる前記の酸が液体であ
る場合には、これらを溶媒として用いることもで
きる。さらにまた接触還元に使用すべき溶媒は前
記の溶媒であつてもよく、またジエチルエーテ
ル、ジオキサン、テトラヒドフランなどのような
その他の普通の溶媒またはそれらの混合物であつ
てもよい。 この還元反応の温度はとくに限定されず、反応
は通常冷却下ないし加温下に行なわれる。 (iii) イミノハロゲン化（第１段階）およびイミノ
エーテル化（第２段階）ならびに必要な場合に
引続いて行なう加水分解（最終段階） この反応の第１段階と第２段階とは無水溶媒中
で行なうことが望ましい。第１段階の反応（すな
わちイミノハロゲン化）に適した溶媒は塩化メチ
レン、クロロホルム、ジエチルエーテル、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサンなどのような中性溶媒
であり、第２段階の反応（すなわちイミノエーテ
ル化）の場合も第１段階と同じ溶媒が通常は適当
である。これらの２段階の反応は通常冷却下ない
し常温で行なわれる。これらの２段階の反応およ
び終段階（すなわち加水分解）はとくに好ましく
はーバツチシステムで行なわれる。 適当なイミノハロゲン化剤としてはハロゲン化
リン化合物（例えば三塩化リン、五塩化リン、三
臭化リン、五臭化リン、オキシ塩化リンなど）、
塩化チオニル、ホスゲンなどのようなハロゲン化
剤が用いられる。 適当なイミノエーテル化剤としては、アルカノ
ール（例えばメタノール、エタノール、プロパノ
ール、イソプロパノール、ブタノールなど）また
はアルコキシを有する前記のようなアルカノール
（例えば２−メトキシエタノール、２−エトキシ
エタノールなど）のようなアルコール、およびア
ルカリ金属、アルカリ土類金属のアルコキサイド
（例えばナトリウムメトキサイド、カリウムエト
キサイド、マグネシウムエトキサイド、リチウム
メトキサイドなど）などが挙げられる。 このようにして得られた反応生成物は、必要な
場合には常法により加水分解する。 加水分解は好ましくは常温ないしは冷却下に行
なわれ、反応混合物を、酸または塩基を必要に応
じて加えた水または水を含んだアルコール（例え
ばメタノール、エタノールなど）のような親水性
溶媒に注ぐだけで進行する。 適当な酸とは(i)の項で述べた加水分解の説明に
おける酸との同様な酸を意味し、滴当な塩基とは
製造法１の説明における塩基と同様な塩基を意味
する。 ここに述べた方法は、脱離すべき保護基の種類
によつて滴切に選択される。 次に目的化合物の製造方法について以下に説
明する。 目的化合物の製造法 化合物またはその塩は、化合物またはそ
の塩を化合物またはその塩と反応させること
によつて製造することができる。 化合物の適当な塩には、化合物について
例示された酸付加塩が挙げられる。 化合物の適当な塩としては、化合物につ
いて例示した塩と同じ塩が挙げられる。 化合物がその塩の形で使用される場合に
は、製造法１で例示した塩基の存在下に反応を行
なうことが望ましい。 この反応は通常、反応に悪影響を及ぼさない普
通の溶媒、例えば水、メタノール、エタノール、
プロパノール、ジオキサン、テトラヒドロフラン
など、またはこれらの混合溶媒中で行なうことが
望ましい。 反応温度は限定されず、反応は通常冷却下ない
し加温下の範囲で行なわれる。 セフエム化合物およびその塩は新規であり、
グラム陽性菌およびグラム陰性菌を含む広汎な病
原性微生物の生育を阻止する高抗菌活性を示し、
抗菌剤として有用である。 以下化合物の有用性を示すために、代表的化
合物数例の抗菌活性試験管内試験結果を次に示
す。 試験；試験管内抗菌活性 試験化合物 No.1.7−［２−シクロペンチルオキシイミノ−２−
（４−アミノピリミジン−２−イル）アセトアミ
ド］−３−（１−ピリジニオメチル）−３−セフエ
ム−４−カルボキシレート（シン異性体）（以下
化合物Ａと呼称） No.2.7［２−メチルチオメトキシイミノ−２−（４
−アミノピリミジン−２−イル）アセトアミド］
−３−（１−ピリジニオメチル）−３−セフエム−
４−カルボキシレート（シン異性体）（以下化合
物Ｂと呼称） 試験方法 試験管内抗菌活性を下記の寒天平板希釈法によ
つて決定した。 各試験菌をトリプテイケースーソイブロス中で
ー夜培養し、そのー白金耳（生菌数約10⁸／ml）
を、、各濃度段階の抗菌物質を含むハートインフ
ユージヨン寒天（HI寒天）に接種し、37℃で20
時間培養した後最小発育阻止濃度MICを測定し、
Kg／mlで表わした。

【表】 以下、実施例及び参考例によりこの発明をさら
に説明する。 実施例 １ （４−ホルムアミドピリミジン−２−イル）チ
オグリオキシル酸Ｓ−メチルエステル2.25gの水
25ml懸濁液に、1N水酸化ナトリウム水溶液９ml
を加えた後、室温で25分間撹拌して、（４−ホル
ムアミドピリミジン−２−イル）グリオキシル酸
ナトリウムを含有する溶液を形成した。 一方、エタノール14ml中のＮ＋シクロペンチル
オキシフタルイミド2.77gとヒドラジン１水和物
0.57gとの混合物を５分間還流加熱した後、氷浴
で冷却した。析出した沈澱を濾取し、エタノール
で洗浄した。濾液と洗液を合わせて、Ｏ−シクロ
ペンチルヒドロキシルアミンのエタノール溶液を
調製した。 この溶液を、上で調製した水溶液を加え、混合
物を6N塩酸でpH3〜４に調整した後、室温で1.5
時間撹拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウム
水溶液で中和し、最初の半量に減圧濃縮した後、
酢酸エチルで洗浄した。得られた水溶液を6N塩
酸で酸性化し、次に酢酸エチルで抽出した。抽出
液を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固した。
残渣をジイソプロピルエーテルと共に摩砕して、
２−シクロペンチルオキシイミノ−２−（４−ホ
ルムアミドピリミジン−２−イル）酢酸（シン異
性体）0.99gを得た。離点145〜147℃（分解）。 IR（ヌジヨール）：3100，1740，1680，1570，
1530，1440，1000，860，800，720，660cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：1.4−2.1（8H，ｍ），
4.7−5.0（1H，ｍ），7.2−7.8（1H，ｍ），8.6−9.2
（1H，ｍ），8.70（1H，ｄ，Ｊ＝６Hz），11.3（1H，
ｄ，Ｊ＝６Hz） 実施例 ２ 実施例１と同様に処理することにより、（６−
ホルムアミドピリジン−２−イル）チオグリオキ
シル酸Ｓ−メチルエステル（6.72g）とＯ−シク
ロペンチルヒドロキシルアミン［Ｎ−シクロペン
チルオキシフタルイミド（6.94g）とヒドラジン
１水和物（1.43ｇ）から調製したもの］とから２
−シクロペンチルオキシイミノ−２−（６−ホル
ムアミドピリジン−２−イル）酢酸（シン異性
体）（5.2g）を得た。離点138〜146℃（分解）。 IR（ヌジヨール）：3230，2500，1725，1650，
1608，1575，1300，1265，1250，1240，1160，
1010，810cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：1.7（8H，ｍ），4.87
（1H，ｍ），6.8−8.6（3H，ｍ），9.20（1H，ブロー
ドｓ），10.75（1H，ｄ，Ｊ＝７Hz） 実施例 ３ （４−ホルムアミドピリミジン−２−イル）チ
オグリオキシル酸Ｓ−メチルエステル（11.3g）
の水120ml懸濁液に、1N水酸化ナトリウム水溶液
45mlを加えた後、室温で20分間撹拌して、（４−
ホルムアミドピリミジン−２−イル）グリオキシ
ル酸ナトリウムを含有する溶液を形成した。 一方、エタノール70ml中のＮ−（２−シクロペ
ンテン−１−イルオキシ）フタルイミド13.7gと
ヒドラジン１水和物2.85gとの混合物を５分間加
熱還流した後、氷浴で冷却した。析出した沈澱を
濾取し、エタノールで洗浄した。濾液と洗液を合
わせて、Ｏ−（２−シクロペンテン−１−イル）
ヒドロキシルアミンのエタノール溶液を調製し
た。 この溶液を、上で調製した水溶液に加え、混合
物を塩酸でpH3〜４に調整した後、室温で1.5時
間撹拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウム水
溶液で中和し、最初の半量に減圧濃縮した後、酢
酸エチルで洗浄した。得られた水溶液を6N塩酸
で酸性化し、次に酢酸エチルで抽出した。抽出液
を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固した。残
渣をジイソプロピルエーテルと共に摩砕して、２
−（２−シクロペンテン−１−イルオキシイミノ
−２−（４−ホルムアミドピリミジン−２−イル）
酢酸（シン異性体）5.97gを得た。 離点141〜143℃分解。 IR（ヌジヨール）：3200，3100，2550，2450，
1730，1570，1530，1440，1310，1250，1000，
985，870，850，670cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：1.5−2.5（4H，ｍ），5.2
−5.7（1H，ｍ），5.8−6.1（1H，ｍ），6.1−6.4
（1H，ｍ），7.1−8.0（1Hm），7.33（1H，ｄ，Ｊ＝
６Hz），8.7−9.2（1H，ｍ），11.2（1H，ｄ，Ｊ＝
６Hz） 実施例 ４ 実施例３と同様に処理することにより、（６−
ホルムアミドピリジン−２−イル）チオグリオキ
シル酸Ｓ−メチルエステル（6.72g）とＯ−（２−
シクロペンテン−１−イル）ヒドロキシルアミン
［Ｎ−（２−シクロペンテン−１−イルオキシ）フ
タルイミド（6.88g）とヒドラジン１水和性
（1.43g）から調製したもの］とから２−（２−シ
クロペンテン−１−イルオキシイミノ）−２−（６
−ホルムアミドピリジン−２−イル）酢酸（シン
異性体）（4.8g）を得た。離点143〜147℃分解。 IR（ヌジヨール）：3280，2500，1725，1655，
1608，1570，1300，1265，1240，1200，1160，
1000，810，740cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：1.5−2.8（4H，ｍ），
5.1−5.7（1H，ｍ），5.8−6.3（2H，ｍ），6.7−8.7
（3H，ｍ），9.3（1H，ブロードＳ），10.70（1H，
ｄ，Ｊ＝７Hz） 実施例 ５ （４−ホルムアミドピリミジン−２−イル）チ
オグリオキシル酸Ｓ−メチルエステル（5.0g）を
水（45ml）中に懸濁して水酸化ナトリウム1N水
溶液（21ml）を加え、混合物を室温で30分間撹拌
し、（４−ホルムアミドピリミジン−２−イル）
グリオキシル酸ナトリウムを含む溶液を得た。 一方、Ｎ−メチルチオメトキシフタルイミド
（5.0g）とヒドラジン水和物（1.0g）とをエタノ
ール（25ml）中で混合し、５分間還流した後、氷
浴中で冷却した。析出した沈殿を濾取してエタノ
ールで洗浄した。濾液と洗液とを合わせてＯ−メ
チルチオメチルヒドロキシルアミンのエタノール
溶液を得た。この溶液を前記水溶液に加え、混合
液を1N塩酸でpH4に調整し、室温で１時間撹拌
した。この溶液を炭酸水素ナトリウム水溶液で中
和し、減圧下に容積が半分になるまで濃縮し、
1N塩酸でpH4に調整した後、酢酸エチルで洗浄
した。水溶液を1N塩酸でpH1に調整し、塩化ナ
トリウムで飽和させた後、酢酸エチルで抽出し
た。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾
固した。残渣をｎ−ヘキサン中で粉砕して２−メ
チルチオメトキシイミノ−２−（４−ホルムアミ
ドピリミジン−２−イル）酢酸（シン異性体）
（3.25g）を得た。離点80−85℃。 IR（ヌジヨール）：3450，3200，1710，1620，
1565，1510cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：2.23（3H，Ｓ），5.40
（2H，ｓ），7.3−7.8（1H，ｍ），8.72（1H，ｄ，Ｊ
＝６Hz），8.8−9.1（1H，ｍ），11.22（1H，ｄ，Ｊ
＝６Hz） 参考例 １ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（2.6ml）とオ
キシ塩化リン（2.58g）との混合物を30分間加温
した。冷却後、塩化メチレン（36ml）をこれに加
えた。これに、−25℃で２−シクロペンチルオキ
シイミノ−２−（４−ホルムアミドピリミジン−
２−イル）酢酸（シン異性体）（3.34g）を加え、
混合物を−20〜−15℃で30分間撹拌して、活性酸
溶液を調製した。 一方、塩化メチレン（36ml）中の１−［（７−ア
ミノ−４−カルボキシ−３−セフエム−３−イ
ル）メチル］ピリジニウムクロリド１塩酸塩［こ
れは７−アミノ−３−（１−ピリジニオメチル）−
３−セフエム−４−カルボキシレート２塩酸塩と
も命名できる］（3.64g）とトリメチルシリルアセ
トアミド（20.0ｇ）との混合物を室温で20分間撹
拌した後、−15℃に冷却した。 この溶液を上で調製した活性酸溶液に加え、混
合物を−20〜−12℃で45分間、さらに室温で１時
間撹拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウム
（8.47g）の水溶液（100ml）に投入した。７−［２
−シクロペンチルオキシイミノー２−（４−ホル
ムアミドピリミジン−２−イル）アセトアミド］
−３−（１−ピリジニオメチル）−３−セフエム−
４−カルボキシレート（シン異性体）を含有する
水層を分取し、6N塩酸でpH1に調整してから、
酢酸エチルで洗浄し、５℃で15時間静置した。こ
の水溶液を非イオン性の吸着樹脂「ダイヤイオン
HP−20」（商標、三菱化成工業製）（100ml）で
のカラムクロマトグラフイーに付した。 カラムの水洗後、7.5％イソプロピルアルコー
ル水溶液で溶離を行なつた。目的化合物を含有す
る溶出液を集め、減圧蒸発によりイソプロピルア
ルコールを除去した。得られた溶液を凍結乾燥し
て、淡黄色粉末状の７−［シクロペンチルオキシ
イミノ−２−（４−アミノピリミジン−２−イル）
アセトアミド］−３−（１−ピリジニオメチル）−
３−セフエム−４−カルボキシレート（シン異性
体）（1.67g）を得た。離点165−180℃（分解）。 IR（ヌジヨール）：3300，3200，1770，1670，
1620，1580，1340，990，770，680cm^-1 NMR（D₂O，δ）：1.2−2.0（8H，ｍ），3.03，
3.60（2H，ABq，Ｊ＝18Hz），4.8（1H，ｍ），5.08
（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz），5.70（1H，ｄ，Ｊ＝５
Hz），5.1−5.9（2H，ｍ），6.47（1H，ｄ，Ｊ＝６
Hz），８，10（1H，ｄ，Ｊ＝６Hz），8.2（2H，
ｍ），8.6（1H，ｍ），9.4（2H，ｍ） 参考例 ２ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（2.6ml）とオ
キシ塩化リン（2.58g）との混合物を30分間加温
した。冷却後、塩化メチレン（36ml）をこれに加
えた。これに、−25℃で２−（２−シクロペンテン
−１−イルオキシイミノ）−２−（４−ホルムアミ
ドピリミジン−２−イル）酢酸（シン異性体）
（3.31g）を加え、混合物を−20〜−13℃で30分間
撹拌して、活性酸溶液を調製した。 一方、塩化メチレン（36ml）中の１−［（７−ア
ミノ−４−カルボキシ−３−セフエム−３−イ
ル）メチル］ピリジニウムクロリド１塩酸塩
（3.64g）とトリメチルシリルアセトアミド
（20.0g）との混合物を室温で20分間撹拌した後、
−20℃に冷却した。 この溶液を上で調製した活性酸溶液に加え、混
合物を−19〜10℃で30分間、さらに室温で30分間
撹拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウム
（8.47g）の水溶液（100ml）に投入した。７−［２
−（２−シクロペンテン−１−イルオキシイミノ）
−２−（４−ホルムアミドピリミジン−２−イル）
アセトアミド］−３−（１−ピリジニオメチル）−
３−セフエム−４−カルボキシレート（シン異性
体）を含有する水層を分取し、6N塩酸でpH1に
調整してから、酢酸エチルで洗浄し、５℃で15時
間静置した。この水溶液を非イオン性の吸着樹脂
「ダイヤイオンHP−20」（200ml）でのカラムク
ロマトグラフイーに付した。カラムの水洗後、、
10％イソプロピルアルコール水溶液で溶離を行な
つた。目的化合物を含有する溶出液を集め、減圧
蒸発によりイソプロピルアルコールを除去した。
得られた溶液を凍結乾燥して、黄白色粉末状の７
−［２−（２シクロペンテン−１−イルオキシイミ
ノ）−２−（４−アミノピリミジン−２−イル）ア
セトアミド］−３−（１−ピリジニオメチル）−３
−セフエム−４−カルボキシレート（シン異性
体）（1.97g）を得た。離点160−175℃（分解）。 IR（ヌジヨール）：3300，3200，1770，1660，
1620，1580，1540，1360，1150，1100，980，
770，680cm^-1 NMR（D₂O，δ）：1.5−2.5（4H，ｍ），3.10，
3.63（2H，ABq，Ｊ＝18Hz），5.13（1H，ｄ，Ｊ＝
５Hz），5.2−6.3（5H，ｍ），5.80（1H，ｄ，Ｊ＝
５Hz），6.53（1H，ｄ，Ｊ＝６Hz），8.17（1H，ｄ，
Ｊ＝９Hz），8.2（2H，ｍ），8.6（1H，ｍ），9.3
（2H，ｍ） 参考例 ３ 参考例１および２と同様にして、１−［（７−ア
ミノ−４−カルボキシ−３−セフエム−３−イ
ル）メチル］ピリジニウムクロリド１塩酸塩２水
和物（3.0g）を２−シクロペンチルオキシイミノ
−２−（６−ホルムアミドピリジン−２−イル）
酢酸（シン異性体）（2.50g）と反応させ、得られ
た７−［２−シクロペンチルオキシイミノ−２−
（６−ホルムアミドピリジン−２−イル）アセト
アミド］−３−（１−ピリジニオメチル）−３−セ
フエム−４−カルボキシレート（シン異性体）に
6N塩酸を作用させることにより、７−［２−シク
ロペンチルオキシイミノ−２−（６−アミノピリ
ミジン−２−イル）アセトアミド］−３−（１−ピ
リジニオメチル）−３−セフエム−４−カルボキ
シレート（シン異性体）（1.5g）を得た。離点137
−145℃（分解）。 IR（ヌジヨール）：3330，3180，1775，1660，
1610cm^-1 NMR（DMSO−d₆＋D₂O，δ）：1.7（8H，ｍ），
3.13，3.62（2H，ABq，Ｊ＝18Hz），4.80（1H，ブ
ロードｓ），5.18（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz），5.2−5.8
（2H，ｍ），5.83（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz），6.60（1H，
ｄ，Ｊ＝8.5Hz），6.93（1H，ｄ，Ｊ＝７Hz），7.51
（1H，dd，Ｊ＝７Hz，8.5Hz），7.9−8.3（2H，
ｍ），8.3−8.8（1H，ｍ），9.23（2H，ｍ） 参考例 ４ 参考例１および２と同様にして、１−［７−ア
ミノ−４−カルボキシ−３−セフエム−３−イ
ル）メチル］ピリジニウムクロリド１塩酸塩２水
和物（3.0g）を２−（２−シクロペンテン−１−
イルオキシイミノ）−２−（６−ホルムアミドピリ
ジン−２−イル）酢酸（シン異性体）（2.5g）と
反応させ、得られた７−［２−（２−シクロペンテ
ン−１−イルオキシイミノ）−２−（６−ホルムア
ミドピリジン−２−イル）アセトアミド］−３−
（１−ピリジニオメチル）−３−セフエム−４−カ
ルボキシレート（シン異性体）に6N塩酸を作用
させることにより、７−［２−（２−シクロペンテ
ン−１−イルオキシイミノ）−２−（６−アミノピ
リミジン−２−イル）アセトアミド］−３−（１−
ピリジニオメチル）−３−セフエム−４−カルボ
キシレート（シン異性体）（2.0g）を得た。融点
139−145℃（分解）。 IR（ヌジヨール）：3330，3180，1770，1660，
1610cm^-1 NMR（DMSO−d₆＋D₂O，δ）：1.7−2.6（4H，
ｍ），3.17，3.67（2H，ABq，Ｊ＝18Hz），5.18
（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz），5.82（1H，ｄ，Ｊ＝５
Hz），5.0−5.7（3H，ｍ），5.9−6.3（2H，ｍ），
6.62（1H，ｄ，Ｊ＝8.5Hz），6.97（1H，ｄ，Ｊ＝
7.8Hz），7.56（1H，dd，Ｊ＝7.8Hz，8.5Hz），7.9−
8.4（2H，ｍ），8.4−8.8（1H，ｍ），9.21（2H，ｍ） 参考例 ５ ２−エトキシイミノ−２−（４−アミノピリミ
ジン−２−イル）酢酸（シン異性体）（750mg）の
塩化メチレン（10ml）懸濁液に、オキシ塩化リン
（1.64g）の塩化メチレン（５ml）溶液を撹拌しな
がら０〜５℃で滴下し、滴下終了後さらに30分間
撹拌した。この混合物を−16℃に冷却してＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド（３ml）を撹拌しながら
滴下し、−10℃で30分間撹拌した。 一方別に、１−［（７−アミノ−４−カルボキシ
−３−セフエム−３−イル）メチル］ピリジニウ
ムクロリド１塩酸塩２水和物（1.43g）とトリメ
チルシリルアセトアミド（7g）との混合物を塩
化メチレン（35ml）中で加温して溶液とし、次い
で−15℃に冷却した。この冷溶液に前記溶液を加
えて混合液を−10℃で30分間撹拌した。反応混合
物に炭酸水素ナトリウムの５％水溶液を加え、混
合物を室温で30分間撹拌した。水層を分離して取
り、6N塩酸でpH2に調整し、酢酸エチルで洗浄
した。水溶液を非イオン性吸着樹脂「ダイヤイオ
ンHP−20」（100ml）を用いるカラムクロマトグ
ラフイーに付した。カラムを水で洗浄した後、30
％水性メタノールで溶出した。溶出液（300ml）
を減圧蒸留してメタノールを除去し、凍結乾燥し
て、７−［２−エトキシイミノ−２−（４−アミノ
ピリミジン−２−イル）アセトアミド］−３−（１
−ピリジニオメチル）−３−セフエム−４−カル
ボキシレート（シン異性体）（1.07g）を得た。離
点155−160℃（分解）。 IR（ヌジヨール）：3320，3190，1770，1660，
1610，1580，1540cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：1.20（3H，ｔ，Ｊ＝
７Hz），3.08および3.47（2H，ABq，Ｊ＝17Hz），
4.13（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz），5.03（1H，ｄ，Ｊ＝５
Hz），5.20および5.63（2H，ABq，Ｊ＝14Hz），
5.67（1H，dd，Ｊ＝５および８Hz），6.38（1H，
ｄ，Ｊ＝６Hz），6.97（2H，ブロードｓ），8.02
（1H，ｄ，Ｊ＝６Hz），7.93−8.30（2H，ｍ），
8.33−8.70（1H，ｍ），9.23（1H，ｄ，Ｊ＝８Hz），
9.27−9.53（2H，ｍ） 参考例 ６ 参考例５と同様な方法によつて下記の化合物を
得た。 (1) ７−［２−シクロペンチルオキシイミノ−２
−（４−アミノピリミジン−２−イル）アセト
アミド］−３−（１−ピリジニオメチル）−３−
セフエム−４−カルボキシレート（シン異性
体）融点165−180℃（分解）。 IR（ヌジヨール）：3300，3200，1770，1670，
1620，1580，1340，990，770，680cm^-1 (2) ７−［２−（２−シクロペンテン−１−イルオ
キシイミノ）−２−（４−アミノピリミジン−２
−イル）アセトアミド］−３−（１−ピリジニオ
メチル）−３−セフエム−４−カルボキシレー
ト（シン異性体）融点160−175℃（分解）。 IR（ヌジヨール）：3300，3200，1770，1660，
1620，1580，1540，1360，1150，1100，980，
770，680cm^-1 (3) ７−［（２−シクロペンチルオキシイミノ−２
−（６−アミノピリミジン−２−イル）アセト
アミド］−３−（１−ピリジニオメチル）−３−
セフエム−４−カルボキシレート（シン異性
体）融点137−145℃（分解）。 IR（ヌジヨール）：3300，3180，1775，1660，
1610cm^-1 (4) ７−［２−（２−シクロペンテン−１−イルオ
キシイミノ）−２−（６−アミノピリジン−２−
イル）アセトアミド］−３−（１−ピリジニオメ
チル）−３−セフエム−４−カルボキシレート
（シン異性体）融点139−145℃（分解）。 IR（ヌジヨール）：3330，3180，1770，1660，
1610cm^-1 (5) ７−［２−メチルチオメトキシイミノ−２−
（４−ホルムアミドピリミジン−２−イル）ア
セトアミド］−３−（１−ピリジニオメチル）−
３ーセフエム−４−カルボキシレート（シン異
性体）融点150−155℃（分解）。 IR（ヌジヨール）：3200，1775，1680，1605，
1565，1480cm^-1 NMR（D₂O，δ）：2.25（3H，ｓ）3.30および
3.67（2H，ABq，Ｊ＝18Hz），5.33（1H，ｄ，Ｊ＝
５Hz），5.42（2H，ｓ），5.42および5.62（2H，
ABq，Ｊ＝14Hz），5.97（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz），
7.17−7.60（1H，ｍ），8.0−8.35（2H，ｍ），8.47
−8.82（2H，ｍ），8.90−9.37（3H，ｍ） (6)７−［２−メチルチオメトキシイミノ−２−（４
−アミノピリミジン−２−イル）アセトアミド］
−３−（１−ピリジニオメチル）−３−セフエム−
４−カルボキシレート（シン異性体）融点170−
175℃（分解）。 IR（ヌジヨール）：3320，3180，1770，1660，
1630，1610，1580，1535，cm^-1 参考例 ７ ７−［２−メチルチオメトキシイミノ−２−（４
−ホルムアミドピリミジン−２−イル）アセトア
ミド］−３−（１−ピリジニオメチル）−３−セフ
エム−４−カルボキシレート（シン異性体）
（1.9g）濃塩酸（0.7ml）及びメタノール（19ml）
との混合物を室温で1.5時間撹拌した。 混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液でpH4に調
製し、減圧下に蒸発乾固した。残渣を水（200ml）
に溶解し、非イオン性吸着樹脂「ダイヤイオン
HP−20」（300ml）を用いるカラムクロマトグラ
フイーに付した。カラムを水洗した後、25％水性
メタノールで溶出した。溶出液を減圧蒸留してメ
タノールを除去した後凍結乾燥して７−［２−メ
チルチオメトキシイミノ−２−（４−アミノピリ
ミジン−２−イル）アセトアミド］−３−（１−ピ
リジニオメチル）−３−セフエム−４−カルボキ
シレート（シン異性体）（1.13g）を得た。融点
170−175℃（分解）。 IR（ヌジヨール）：3320，3180，1770，1660，
1630，1610，1580，1535cm^-1 NMR（D₂O，δ）：2.20（3H，ｓ），3.27および
3.63（2H，ABq，Ｊ＝18Hz），5.28（1H，ｄ，Ｊ＝
５Hz），5.37（2H，ｓ），5.37および5.60（2H，
ABq，Ｊ＝14Hz），5.92（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz），
6.60（1H，ｄ，Ｊ＝６Hz），7.90−8.27（3H，ｍ），
8.40−8.77（1H，ｍ），8.87−9.10（2H，ｍ）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ［式中、R¹はアミノまたは保護されたアミノ
   基 ＸはＮまたはCH、 R⁵はシクロ（低級）アルキル、シクロ（低級）
   アルケニルまたは低級アルキルチオ（低級）アル
   キルを意味する］で示される酢酸誘導体およびそ
   の塩。