JPH037679B2 - - Google Patents

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JPH037679B2
JPH037679B2 JP62162522A JP16252287A JPH037679B2 JP H037679 B2 JPH037679 B2 JP H037679B2 JP 62162522 A JP62162522 A JP 62162522A JP 16252287 A JP16252287 A JP 16252287A JP H037679 B2 JPH037679 B2 JP H037679B2
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JP
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chloro
methylpregna
dione
diene
trihydroxy
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JP62162522A
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Emeriko Uiratsukusu Juan
Hegii Uiriamu
Ronarudo Peeji Fuiritsupu
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HOBION INTAA Ltd
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Publication of JPH037679B2 publication Critical patent/JPH037679B2/ja
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
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    • C07J5/0076—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by a saturated or unsaturated hydrocarbon group by an alkyl group
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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Description

【発明の詳細な説明】
産業上の利用分野 本発明は新規9α−クロル−16α−メチル−コル
チコステロイドエステル類及びかゝるコルチコス
テロイドエステルを有効成分とする医薬に関する
ものである。 従来の技術及び問題点 コルチコステロイド類が抗炎症活性を有するこ
とは古くから知られている。この抗炎症活性はコ
ルチコステロイドの17−位及び21−位にエステル
官能基を導入することによつて著しく増大され得
ることも同様に知られている。 従来技術に従うかゝるエステル化されたコルチ
コステロイドの製造法は三つの主要な群に分ける
ことができる。 第一の方法は11−位を保護することなくエステ
ル化することによる方法である。この方法は英国
特許第737291号明細書に例示されている。この方
法は11−置換基がヒドロキシル基である場合には
所要の17，21−ジアシル化生成物について特異性
を欠くという難点がある。 第二の一般的方法はエステル化に先立つて11−
ヒドロキシル基を保護する方法である。トリハロ
アセチル基、トリメチルシリルエーテル基、テト
ラヒドロピラン−2′−イル基及び硝酸エステルに
よる保護法はそれぞれ英国特許第1097165号、同
第1227992号及び同第1082573号及び米国特許第
4024131号明細書に提案されている。それに続く
エステル化は種々の方法によつて達成することが
できる。最良のエステル化法は欧州特許第72200
号明細書に記載されている。これらの方法はいず
れも11位保護基の導入及びその後の該保護基の脱
離を必要とするために幾分工程が長くなるという
難点がある。 最後の一般的方法は11位を保護することなく製
造し得る17，21−オルトエステルの酸化水分解及
びそれに続く21位のアシル化によるものである。
しかしながら、これに必要なトリアルキルオルト
エステル反応剤は製造が困難でありかつ通常商業
的に入手し得ないものであり、しかもこの酸加水
分解はしばしば17−モノエステル及び21−モノエ
ステルと一定しない量の17，21−ジヒドロキシ出
発物質との混合物を与える。この方法は英国特許
第996079号、同第996080号、同第1043347号、同
第1047518号及び同第1047519号明細書に記載され
ている。 問題点を解決するための手段、作用及び効果 今般、本発明者らは、かゝるエステル類を対応
する、９，11−エポキシドから出発し、それを塩
化水素又はフツ化水素と反応させることによつて
製造する方法を開発し、それによつて文献未収載
でかつ他の既知のコルチコステロイドエステルと
比較して顕著に優れた抗炎症活性をもつステロイ
ドエステルを製造し得ることを見出した。 したがつて本発明は、式： （式中、R1及びR2は炭素数２〜６個のアシル
基又はベンゾイル基を表わしかつR1及びR2は同
一分子中で同一でも異なつてもよいものとする
が、ただしR1及びR2がともにアセチル基である
場合、プロピオニル基である場合、ブチリル基で
ある場合及びバレリル基である場合、並びにR1
がアセチル基でR2がプロピオニル基である場合、
R1がアセチル基でR2がバレリル基である場合、
R1がベンゾイル基でR2がプロピオニル基である
場合及びR1がベンゾイル基でR2がバレリル基で
ある場合を除く）で表わされる新規9α−クロル
−16α−メチル−コルチコステロイドエステルを
提供するものである。 式（）で表わされるこれらの新規化合物は、 式： （式中、R1及びR2は前記の意義を有する）の
化合物を塩化水素と反応させることによつて製造
することができる。 式（）で表わされる出発物質は既知の方法に
従つて製造し得る。たとえば対称型ジエステルを
製造しようとする場合には式： の化合物をジエステル化することができる。非対
称型17，21−ジエステルを製造しようとする場合
には、式（）の化合物の21−アシレートを出発
物質として使用し得る。別法として、17，21−オ
ルトエステルを製造し、ついで酸加水分解により
17−モノエステルを製造し、ついでそれを21−位
でアシル化するという方法も採用し得る。この方
法によれば対称型及び非対称型17，21−ジエステ
ルの両方を製造することができる。 さらに別法として、式： の化合物を上記した方法のいずれかによつてジア
シル化し、ついでその場で次亜臭素酸を生成し得
る試薬（たとえば過塩素酸の存在におけるＮ−ブ
ロム−アセトアミド）と反応させて9α−ブロム
−11β−ヒドロキシ化合物を生成させ、ついでた
とえば酢酸カリウムを使用するエポキシ化からな
る方法を用いることもできる。 式（）の本発明の化合物の製造についてより
詳細に説明すれば、まず式（）の出発物質を有
機溶剤又は有機溶剤の混合物に溶解する。こゝで
使用される溶剤はジメチルホルムアミド、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン、アセトンのようなケ
トン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素
及び炭素数１〜３個の低級アルコールを包含す
る。この溶液についで−60℃〜０℃の範囲、好ま
しくは−30℃〜５℃の範囲の温度に冷却する。 塩化水素は式（）のステロイド出発物質の溶
解に使用した溶剤と同一でも異なつてもよい有機
溶剤中に又は水に溶解する。濃度は約35〜約75重
量／重量％の範囲が好ましい。 冷却後、この酸溶液をステロイド溶液に温度が
選定された反応温度以上に高くならないようにゆ
つくり添加する。添加後、反応混合物を−60℃〜
＋20℃の範囲、好ましくは−20℃〜＋10℃の範囲
の制御された温度において撹拌する。 反応完結後、反応混合物を該反応混合物とは混
和性であるが所要の生成物を溶解しない冷たい非
溶剤で処理する。好ましい非溶剤の一例は水及び
氷の混合物である。さらに、この非溶剤は反応混
合物への添加前に塩基と混合することができる。
有用な塩基の一群は炭酸ナトリウム、炭酸水素ナ
トリウム、アンモニア溶液及びトリエチルアミン
のような有機アミンを包含する。塩基の量は沈澱
後の混合物のPHが３〜７の範囲であるように計算
される。PHが７以上では遊離塩基が存在して17−
位及び又は21−位エステル官能基の加水分解又は
加溶媒分解を惹起するおそれがある。 別法として、塩基は所要の生成物の沈澱後に添
加することもできる。 いずれの場合にも、沈澱の温度は酸試薬の中和
工程中に認め得るほど上昇しないように制御すべ
きである。この温度は好ましくは実際の沈澱工程
の間０℃以下又は約０℃に保持すべきである。生
成物はついで慣用の手段、たとえば濾過及びそれ
に続く乾燥によつて回収することができる。 かくして、式（）の化合物は良好な収率及び
純度で、しかもエステル官能基の加水分解を惹起
しないという利点を伴つて製造することができ
る。 本発明の新規化合物は驚くほど高い抗炎症活性
をもつことが認められた。たとえば、ラツトの足
の水腫試験において、本発明の化合物の大部分は
ベタメタゾン 17−バレレートの水準と同等又は
より良好な活性を示すことが認められた。より具
体的に例示すれば、9α−クロル−11β，17α，21
−トリヒドロキシ−16α−メチルプレグナ−１，
４−ジエン−３，20−ジオンの17−プロピオネー
ト21−ブチレートはベタメタゾン 17−バレレー
トの水準よりも数倍高い活性を示した。同様に、
アーカイブス オブ ダーマトロジー（Arch.
Derm.），86，608−610（1962）にエイ．ダブリ
ユ．マツケンジー（A.W.Mckenzie）及びアー
ル．ビー．ストウフトン（R.B.Stoughton）によ
つて最初に述べられた血管収縮試験において、本
発明の新規化合物の数種、特に前述した9α−ク
ロル−11β，17α，21−トリヒドロキシ−16α−メ
チルプレグナ−１，４−ジエン−３，20−ジオン
17−プロピオネート 21−ブチレートはベタメ
タゾン 17−バレレートの水準よりも高い活性を
もつことが示された。健康な成人について実施し
た血管収縮活性試験を後記試験例に示す。 本発明に従う式（）の化合物の代表的な例
は、9α−クロル−11β，17α，21−トリヒドロキ
シ−16α−メチルプレグナ−１，４−ジエン−
３，20−ジオンのつぎに示す17，21−ジアシレー
ト： 17−アセテート 21−プロピオネート 17−アセテート 21−ブチレート 17−アセテート 21−バレレート 17−アセテート 21−ベンゾエート 17−プロピオネート 21−ブチレート 17−プロピオネート 21−バレレート 17−ブチレート 21−アセテート 17−ブチレート 21−プロピオネート 17−ブチレート 21−バレレート 17−ブチレート 21−ベンゾエート 17−バレレート 21−プロピオネート 17−バレレート 21−ブチレート を包含する。 本発明の化合物は当業者に周知である薬学的に
許容し得る賦形剤及び稀釈剤と混合する際、局部
施用される局所製剤において活性である。したが
つて本発明はさらに本発明に従う式（）の新規
化合物及び不活性な薬学的に許容し得る担体を含
有してなる医薬組成物、特に抗炎症剤を提供する
ものである。 抗炎症剤の代表的な剤型はクリーム、ローシヨ
ン、軟膏、点眼薬及び経口吸入用スプレーであ
る。活性成分の含量は具体的な製剤に応じて左右
されるが、一般に0.001w／ｗ％〜0.5w／ｗ％、
より好ましくは0.01〜0.25w／ｗ％の範囲である。 本発明の化合物を用いて調製される製剤はコル
チコステロイドに感応性の皮膚病の局所処理に使
用することができ、かゝる皮膚病は乾癬、湿疹、
神経皮膚炎、脂漏性皮膚炎、接触皮膚炎、アトピ
ー性皮膚炎及び間擦疹を包含し得る。 実施例 つぎに本発明を実施例によつて説明するが、本
発明は何等これらの実施例によつて限定されるも
のではない。実施例中に示す紫外線吸収値（U.
V.で示す）はすべてＥ１％ １cmによるものである。 参考例 9α−クロル−11β，17α，21−トリヒド
ロキシ−16α−メチルプレグナ−１，４−
ジエン−３，20−ジオン 17−プロピオネ
ート 21−ベンゾエートの製造 9β，11β−エポキシ−17α，21−ヒドロキシ−
16α−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，20
−ジオン 17−プロピオネート 21−ベンゾエー
ト（400mg；0.785ミリモル）を予め−５℃に冷
却、保持されたジメチルホルムアミド中の塩化水
素の溶液（50％；４ml）に撹拌下にゆつくり添加
した。反応混合物を−５℃〜０℃で２時間30分間
撹拌し、ついでアンモニア溶液（25％；３ml）を
含む氷／水（40ml）中で沈澱させた。得られた混
合物をついで中和し、固形物を濾過し、水洗しそ
して35℃で乾燥した。収量は410mg（理論収率の
96％）であつた。 m.p.＝245−６℃ 〔α〕25 D＝＋61.5゜（ジオキサン） U.V.＝468〔234nm〕（メタノール） 実施例 １ 実施例１の方法を用いて9α−クロル−11β，
17α，21−トリヒドロキシ−16α−メチルプレグ
ナ−１，４−ジエン−３，20−ジオンのつぎの
17，21−ジアシレートを製造した。 17−アセテート 21−プロピオネート m.p.＝222−３℃ 〔α〕25 D＝＋55.5゜（ジオキサン） U.V.＝303〔239−240nm〕（メタノール） 17−アセテート 21−ブチレート m.p.＝200−１℃ 〔α〕25 D＝＋53.6゜（ジオキサン） U.V.＝298〔240nm〕（メタノール） 17−アセテート 21−バレレート m.p.＝215−６℃ 〔α〕25 D＝＋53.9゜（ジオキサン） U.V.＝291〔239−240nm〕（メタノール） 17−アセテート 21−ベンゾエート m.p.＝243−４℃（分解） 〔α〕25 D＝＋61.7゜（ジオキサン） U.V.＝483〔233nm〕（メタノール） 17−プロピオネート 21−ブチレート m.p.＝231−２℃ 〔α〕25 D＝＋54.2゜（ジオキサン） U.V.＝288〔240nm〕（メタノール） 17−プロピオネート 21−バレレート m.p.＝227−８℃ 〔α〕25 D＝＋55.0゜（ジオキサン） U.V.＝280〔238−9nm〕（メタノール） 17−ブチレート 21−アセテート m.p.＝212−３℃ 〔α〕25 D＝＋52.5゜（ジオキサン） U.V.＝294〔239−240nm〕（メタノール） 17−ブチレート 21−プロピオネート m.p.＝220−１℃ 〔α〕25 D＝＋55.5゜（ジオキサン） U.V.＝287〔239−240nm〕（メタノール） 17−ブチレート 21−バレレート m.p.＝193−４℃ 〔α〕25 D＝＋54.4゜（ジオキサン） U.V.＝274〔238−9nm〕（メタノール） 17−ブチレート 21−ベンゾエート m.p.＝219−220℃ 〔α〕25 D＝＋59.0゜（ジオキサン） U.V.＝456〔233−4nm〕（メタノール） 17−バレレート 21−プロピオネート m.p.＝181−２℃ 〔α〕25 D＝＋54.3゜（ジオキサン） U.V.＝282〔239nm〕（メタノール） 17−バレレート 21−ブチレート m.p.＝199−200℃ 〔α〕25 D＝＋51.4゜（ジオキサン） U.V.＝275〔240nm〕（メタノール） 試験例 本試験例では本発明の代表的な化合物を“マツ
ケンジー”の血管収縮試験の改良法に従つて試験
した。 １ “マツケンジー”の血管収縮試験は最初にマ
ツケンジー及びストウフトンによつて1962年に
発表された（Arch.Derm.，86，608−610及び
611−614（1962）及び同誌89，741−６（1964）
参照）。その後、種々の改良試験法が報告され
た。その一つとしてIshiaraによりThe
Nishinihon Journal of Dermatology，37，
86（1975）に報告されている方法があり、それ
は人間の皮膚に制御された量のステロイドをア
ルコール溶液として塗布して後にアルコールを
蒸発乾固させるか又はガレヌス製剤として塗布
し、その塗布領域を閉止用テープで覆い、16時
間経過後にテープを取り除き、ついで処置領域
を清浄化しそして皮膚の瘡白化（blanching）
を数時間にわたつて観察することからなるもの
である。 この基本的試験法を人間の試験環境において
血管収縮活性を発現するように条件設定して採
用しそして結果はフルオシノロン アセトニド
の活性度を100として各化合物の活性度を相対
的効力として表示するものとする。 ２ 実際の試験は後記する化合物について以下の
条件下で行なつた。 (i) 40人の健康な成人〔内男性32人（年令17〜53
才）、女性８人（年令26〜52才）〕を試験対象者
として選定した。被験者は全員いかなる型の皮
膚炎にも罹つていない者でありかつ過去２か月
間にコルチコステロイドを使用する治療を全く
受けなかつた者である。 (ii) 使用した標準ステロイドはクロベタゾールプ
ロピオネート（clobetasol propionate）であ
り、これはフルオシノロン アセトニドの活性
を100として1869の血管収縮活性を有するもの
である（Brit.J.Derm.，94，33−42（1976）参
照）。 (iii) 供試化合物はいずれも親ステロイドによつて
計算して0.1，0.05及び0.0125重量／重量％の濃
度のクリームとして塗布した。すべての場合に
使用したクリームの処方は同一であり、供試化
合物を含まない空試験用クリームも同時に試験
した。 (iv) これらのクリームは無作為に選んだ番号をそ
れぞれに付した同一種類のチユーブに入れてあ
り、試験管理者のみが各チユーブについてのコ
ード内容を認識してこれを秘密に保持しかつ彼
自身は実際の試験には関与せず、しかも試験結
果を直接観察しないようにした。さらに、各被
検者に対する供試クリームの塗布パターンも試
験管理者によつて無作為に選定された。 (v) 各被検者の背中に16個のクリーム塗布を行な
つた。各塗布はクリーム50mgとし、それぞれを
直径1.6cmの吸収紙（ワツトマン濾紙No.４）上
に正確に秤量してそれを貼付け、ついでそれぞ
れを閉止用テープで覆つた。 (vi) 16時間経過後に閉止用テープを取り除きそし
て各塗布領域を吸収紙で注意深く清浄化した。 (vii) ついで２時間後、４時間後及び８時間後に各
被検者の試験領域を３人の別個の検査官によつ
て観察させた。各塗布についての結果は三つの
観察結果の平均値である。 (viii) 各試験のコード内容を公表した後に、各クリ
ームの各濃度についての数値を観察時間の関数
として合計した。 ３ 試験結果はつぎのとおりである。
【表】
【表】

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式： （式中、R1及びR2は炭素数２〜６個のアシル
    基又はベンゾイル基を表わしかつR1及びR2は同
    一分子中で同一でも異なつてもよいものとする
    が、ただしR1及びR2がともにアセチル基である
    場合、プロピオニル基である場合、ブチリル基で
    ある場合及びバレリル基である場合、並びにR1
    がアセチル基でR2がプロピオニル基である場合、
    R1がアセチル基でR2がバレリル基である場合、
    R1がベンゾイル基でR2がプロピオニル基である
    場合及びR1がベンゾイル基でR2がバレリル基で
    ある場合を除く）で表わされる9α−クロル−16α
    −メチル−コルチコステロイドエステル。 ２ つぎの化合物： 9α−クロル−11β，17α，21−トリヒドロキシ
    −16α−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，
    20−ジオン 17−アセテート 21−プロピオネー
    ト； 9α−クロル−11β，17α，21−トリヒドロキシ
    −16α−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，
    20−ジオン 17−アセテート 21−ブチレート； 9α−クロル−11β，17α，21−トリヒドロキシ
    −16α−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，
    20−ジオン 17−アセテート 21−バレレート； 9α−クロル−11β，17α，21−トリヒドロキシ
    −16α−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，
    20−ジオン 17−アセテート 21−ベンゾエー
    ト； 9α−クロル−11β，17α，21−トリヒドロキシ
    −16α−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，
    20−ジオン 17−プロピオネート 21−ブチレー
    ト； 9α−クロル−11β，17α，21−トリヒドロキシ
    −16α−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，
    20−ジオン 17−プロピオネート 21−バレレー
    ト； 9α−クロル−11β，17α，21−トリヒドロキシ
    −16α−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，
    20−ジオン 17−ブチレート 21−アセテート； 9α−クロル−11β，17α，21−トリヒドロキシ
    −16α−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，
    20−ジオン 17−ブチレート 21−プロピオネー
    ト； 9α−クロル−11β，17α，21−トリヒドロキシ
    −16α−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，
    20−ジオン 17−ブチレート 21−バレレート； 9α−クロル−11β，17α，21−トリヒドロキシ
    −16α−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，
    20−ジオン 17−ブチレート 21−ベンゾエー
    ト； 9α−クロル−11β，17α，21−トリヒドロキシ
    −16α−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，
    20−ジオン 17−バレレート 21−プロピオネー
    ト；及び 9α−クロル−11β，17α，21−トリヒドロキシ
    −16α−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，
    20−ジオン 17−バレレート 21−ブチレート；
    から選ばれる特許請求の範囲第１項記載の化合
    物。 ３ 有効成分として、式： （式中、R1及びR2は炭素数２〜６個のアシル
    基又はベンゾイル基を表わしかつR1及びR2は同
    一分子中で同一でも異なつてもよいものとする
    が、ただしR1及びR2がともにアセチル基である
    場合、プロピオニル基である場合、ブチリル基で
    ある場合及びバレリル基である場合、並びにR1
    がアセチル基でR2がプロピオニル基である場合、
    R1がアセチル基でR2がバレリル基である場合、
    R1がベンゾイル基でR2がプロピオニル基である
    場合及びR1がベンゾイル基でR2がバレリル基で
    ある場合を除く）で表わされる9α−クロル−16α
    −メチル−コルチコステロイドエステルを含有し
    てなる抗炎症剤。 ４ 有効成分がつぎの化合物： 9α−クロル−11β，17α，21−トリヒドロキシ
    −16α−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，
    20−ジオン 17−アセテート 21−プロピオネー
    ト； 9α−クロル−11β，17α，21−トリヒドロキシ
    −16α−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，
    20−ジオン 17−アセテート 21−ブチレート； 9α−クロル−11β，17α，21−トリヒドロキシ
    −16α−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，
    20−ジオン 17−アセテート 21−バレレート； 9α−クロル−11β，17α，21−トリヒドロキシ
    −16α−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，
    20−ジオン 17−アセテート 21−ベンゾエー
    ト； 9α−クロル−11β，17α，21−トリヒドロキシ
    −16α−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，
    20−ジオン 17−プロピオネート 21−ブチレー
    ト； 9α−クロル−11β，17α，21−トリヒドロキシ
    −16α−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，
    20−ジオン 17−プロピオネート 21−バレレー
    ト； 9α−クロル−11β，17α，21−トリヒドロキシ
    −16α−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，
    20−ジオン 17−ブチレート 21−アセテート； 9α−クロル−11β，17α，21−トリヒドロキシ
    −16α−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，
    20−ジオン 17−ブチレート 21−プロピオネー
    ト； 9α−クロル−11β，17α，21−トリヒドロキシ
    −16α−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，
    20−ジオン 17−ブチレート 21−バレレート； 9α−クロル−11β，17α，21−トリヒドロキシ
    −16α−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，
    20−ジオン 17−ブチレート 21−ベンゾエー
    ト； 9α−クロル−11β，17α，21−トリヒドロキシ
    −16α−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，
    20−ジオン 17−バレレート 21−プロピオネー
    ト；及び 9α−クロル−11β，17α，21−トリヒドロキシ
    −16α−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，
    20−ジオン 17−バレレート 21−ブチレート；
    のいずれかである特許請求の範囲第３項記載の抗
    炎症剤。
JP62162522A 1984-07-25 1987-07-01 新規９α−クロル−１６α−メチル−コルチコステロイドエステル類及びそれを有効成分とする抗炎症剤 Granted JPS6354392A (ja)

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