JPH0380148B2 - - Google Patents

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JPH0380148B2
JPH0380148B2 JP59135365A JP13536584A JPH0380148B2 JP H0380148 B2 JPH0380148 B2 JP H0380148B2 JP 59135365 A JP59135365 A JP 59135365A JP 13536584 A JP13536584 A JP 13536584A JP H0380148 B2 JPH0380148 B2 JP H0380148B2
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carboxymethyl
acid
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Description

【発明の詳細な説明】
産業上の利用分野 本発明は重要な錯化剤、錯体及び錯塩、並びに
これらの製法及び該化合物を含有するNMR診断
剤及びNMR診断用医薬組成物に関する。 従来技術 アミノポリカルボン酸、その金属錯体及び金属
錯塩並びにその製法はすでに公知である：例えば
米国特許第2407645号、同第2387735号、同第
3061628号、同第2130505号、同第3780099号明細
書、西ドイツ国特許公開第2918842号及び同第
3129906号公報（特開昭58−29718号）参照。 錯化剤又は錯体もしくはこれらの塩の使用は医
学的にすでに公知である。その例としては：医薬
製剤の安定剤としての錯化剤、難溶性イオン（例
えば鉄）を投与するための助剤としての錯体及び
その塩、重金属又はその放射性同位元素の過失に
よる取り込みにおける解毒のための解毒剤として
の錯化剤及び錯体（有利にカルシウム又は亜鉛錯
体）−場合により無機及び／又は有機塩機との塩
の形で−、及びシンチレーシヨン法のための99m
Tcのような放射性同位元素を使用する核医学に
おける助剤としての錯化剤を挙げることができ
る。 前記西ドイツ国特許公開第3129906号公報は
NMR−診断剤として常磁性錯塩を提供してい
る。 発明が解決しようとする問題点 すべての従来公知の錯化剤、錯体及びその塩
は、これを臨床的に使用する場合、認容性、結合
の選択性及び安定性に関して問題がある。錯化剤
及びこれから誘導された製品を多量に投与しよう
とすればする程、これらの問題は顕著なものとな
る。例えば、金属中毒の治療において、今日使用
可能な錯化剤の腎臓に対する十分でない認容性並
びに生物に必須のイオンとの結合傾向によりその
使用は制限されるのである。腸管外適用レントゲ
ン造影剤の成分として比較的重い元素の自体有用
な使用は、この種の化合物の不十分な認容性によ
り従来成功していないのである。従来、核スピン
断層撮影法に提案され、又試験された常磁性、造
影強化物質においては、有効量と動物実験中毒量
との間のへだたりが比較的小さいのである。 従つて、特により認容性であり、しかも安性
で、良好な溶解性及び十分な選択性を有する錯化
剤に対する要求が、多くの目的において生じてい
る。 問題点を解決するための手段 一般式ｌの新規な、本発明の化合物はこの要求
にこたえるものである。これら新規の化合物は自
体公知のアミノポリカルボン酸のカルボキシル基
のモノ−又はポリヒドロキシアルキルアミド基へ
の部分的な変換により得られる。この製法のため
には専門家に公知のすべての合成法を挙げること
ができる。このための一例としては一般式〜
の無水物又はエステルと一般式
【式】 〔式中、R4は直鎖又は分枝鎖モノ−又はポリ
ヒドロキシアルキル基を表わし、R5は水素原子、
場合によりモノ又はポリヒドロキシル化された低
級直鎖又は分枝鎖炭化水素基を表わす〕のモノ−
又はポリヒドロキシアルキルアミンとの反応であ
る。これらの基は炭素原子２〜７、有利に２〜４
及びヒドロキシル基１〜５、有利に２〜４を有し
ている。好適なヒドロキシアルキル基としては例
えば次のものをあげることができる：２−ヒドロ
キシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、１−
（ヒドロキシメチル）−エチル、２，３−ジヒドロ
キシプロピル、トリス（ヒドロキシメチル）−メ
チル、２，３−ジヒドロキシ−１−ヒドロキシメ
チルプロピル、２，３，４，５，６−ペンタヒド
ロキシヘキシル−Ｎ−メチル及び有利に２−ヒド
ロキシエチル、２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキ
シメチル）エチル、２，３−ジヒドロキシプロピ
ル−Ｎ−メチル及び２，３，４−トリヒドロキシ
ブチル。ポリヒドロキシアルキルアミンは有利に
例えば、Ｏ−アシル誘導体として又はケタールと
して保護された形でも反応に使用することができ
る。このことはこれらの誘導体がポリヒドロキシ
アルキルアミンより容易に、かつ安く製造可能で
ある場合に、特にあてはまる。典型的な例は２−
アミノ−１−（２，２−ジメチル−１，３−ジオ
キソラン−４−イル）−エタノール、１−アミノ
−２，３，４−トリヒドロキシブタンのアセトニ
ド（西ドイツ国特許公開第3150917号公報により
製造）である。 保護基のあとからの除去は問題がなく、例えば
水−エタノール溶液中での酸性イオン交換体での
処理により行なうことができる。 一般式の酸無水物の製造は公知法、例えば米
国特許第3660388号明細書もしくは西ドイツ国特
許公開第1695050号公報に記載された方法により、
ピリジン中で無水酢酸を用いて行なうことができ
る。新規の無水物はこの方法と同様にして製造さ
れる。 例としては１，８−ビス（２，６−ジオキソモ
ルホリン）−３，６−ジアザオクタン−３，６−
ジ酢酸の合成を記載する： トリエチレンテトラミンヘキサ酢酸4.95ｇ
（0.01モル）をピリジン7.5ml中に懸濁させ40℃に
30分間加熱する。酢酸無水物６mlを添加し、65℃
に24時間加熱する。生じた暗褐色懸濁液を濾別
し、沈殿を先ず酢酸無水物、次いでジエチルエー
テルで何回か洗浄し、空気中で乾燥させる。融点
156℃（発泡を伴なう）の薄茶色の粉末2.51ｇ
（理論値の55％）が得られる。 分析： 計算値；C47.16、H5.72、N12.22 実測値；C46.76、H5.84、N11.78 一定の場合、好適な溶剤中でカルボジイミドを
用いて脱水を穏やかな条件下に行なうことも特に
有利である。４，4′−（トランス−１，２−シク
ロヘキサンジイル）−ビス（２，６−モルホリン
ジオン）の例を挙げることができる。 トランス−１，２−シクロヘキシレンジニトリ
ロテトラ酢酸34.6ｇ（0.1モル）を無水ジメチル
ホルムアミド500ml中に80℃に加熱下に溶解し、
この溶液を氷溶中で５℃より下に冷却する。ジシ
クロヘキシルカルボジイミド41.2ｇ（0.2モル）
を固体のまま、撹拌及び冷却下に添加する。更に
12時間を越えて冷却する際に、生じたジシクロヘ
キシル尿素のほとんどの量が嵩の張る白色沈殿物
として析出する。これを濾過し、濾液を真空中で
最高温度50℃で濃縮する。約100mlの残分を新た
に数時間以上かけて冷却する際に、残りのジシク
ロヘキシル尿素が完全に晶出する。濾過の後、更
に濃縮し、黄褐色油状物質である残分を無水エチ
ルエーテル200ml中で撹拌する。この際、ジ無水
物がわずかに黄色の粉末として生じる。無水エチ
ルエーテルで何回も洗浄することにより、ジメチ
ルホルムアミド残分が完全に除去される。融点
178℃（発泡を伴なう）の固体白色粉末26.6ｇ
（理論値の86％）が得られる。 分析： 計算値；C54.19、H5.85、N9.03 実測値；C53.78、H6.05、N8.97 一般式のモノ無水物の製造は例えばジヤーナ
ル・オブ・ジ・アメリカン・オイル・ケミスト・
ソサイエテイー（J.A.O.C.S）第59巻、第２号、
第105頁（1982年）〈ケミカル・アブストラクツ、
第96巻、164556u（1982年）参照〉に記載された
方法によりビス無水物を部分的に加水分解するこ
とにより行なわれる。 酸無水物を本発明によるヒドロキシアルキルア
ミドに変換することは液層中で実施される。好適
な反応媒体は例えば水、アセトニトリル、Ｎ−メ
チルピロリドン、ジメチルホルムアミド及びジメ
チルアセトアミド等のような双極性非プロトン溶
媒又はこれらの混合物である。反応温度は約０℃
〜100℃であり、この際約20〜80℃の温度が有利
である。反応時間は0.5時間〜２日間であるが、
１時間〜36時間の間が有利である。 一般式及びのエステルの製造は、公知法に
より例えば及びをギルメツテ（R.A.
Guilmette）等著、ジヤーナル・オブ・フアーマ
ソイテイカル・サイエンシーズ（J.Pharm.Sci.）
第68巻、第194頁（1979年）に記載された方法に
より、かつを米国特許第3497535号公報により
記載された方法により行なうことができる。 エステルの加安分解は液相、例えば好適な高沸
点溶剤、例えばジメチルホルムアミド、ジメチル
アセトアミド又はジメチルスルホキシド中で行な
われる。反応温度は約20〜200℃であるが、100℃
〜180℃の温度が有利である。反応時間は２時間
と２日間の間であり、この際４〜36時間の間が有
利である。 更に、本発明による一般式ｌの錯化剤、錯体及
び錯塩を合成するためにカルボキシル基をアミド
基に変換するためには専門家に公知のすべての方
法を用いることができ。こうして、例えば混合無
水物を介して（Kiejcarek及びTuckerによる方
法。BioChem.Biophys.Res.Comm.第77巻、第
581頁、（1977年））変換できる。 本発明による金属錯体の製造は西ドイツ特許公
開第3129906号公報（特開昭58−29718号）に記載
された方法で行なう。金属酸化物のかわりに、し
ばしば有利に金属塩、例えば塩化物、酢酸塩及び
炭酸塩をキレート化に使用することができる。所
望の場合、金属錯体を単離することなしに、所望
の濃度の使用すべき水溶液が直接得られるように
錯化を実施することができ、この際場合によりな
お存在するカルボキシル基を化学量論量の無機及
び／又は有機塩基を添加して中和する。無機塩基
としては例えば水酸化ナトリウム溶液及び水酸化
カリウム溶液を使用し、有機塩基としては例えば
Ｎ−メチルグルカミンを中和に使用する。 作 用 水又は生理食塩水に溶かしたか、又は懸濁させ
た錯化合物−場合によりその塩の形で−をガーレ
ン式製剤において常用の添加物と共に血管内又は
腸内適用に好適な剤型とし、この濃度は0.5ミリ
モル／〜１モル／の範囲にある。本発明によ
る金属錯体もしくはその生理学的に認容性の無機
及び／又は有機塩基との塩は重要な治療薬及び診
断薬である。 本発明の化合物の使用： １ 原子番号21〜29、42及び44の遷移金属のイオ
ンとの錯体の形でNMR−及び超音波診断用、 ２ 原子番号57〜70のランタニド元素のイオンと
の錯体の形でNHR−、レントゲン及び超音波
診断用、 ３ 原子番号71〜83の元素のイオンとの錯体の形
でレントゲン及び超音波診断用、 ４ 例えばガリウム、ゲルマニウム、テクネチウ
ム、インジウム、イツテルビウム、ガドリニウ
ムの放射性同位元素との錯体の形で放射性診断
用、 ５ 原子番号20及び30の元素との錯体の形で解毒
剤として金属中毒の治療用、 ６ 例えば67Cuのような放射性同位元素との錯体
の形で放射性治療用。 この使用は注射又は注入水溶液、懸濁液又は乳
液の形で行なわれる。肝臓検査には細胞内脂肪滴
での包接化合物が好適である。放射性同位元素含
有錯体の使用の場合、その製造は“ラジオトレイ
サーズ・フオー・メデイカル・アプリケーシヨン
ズ（Radiotracers for Medical Applications）”
第１巻、ECR出版（Boca Ratio.Florida.1983
年）に記載の方法で実施することができる。 意外にもこのようにして得られた本発明による
金属キレートは相変わらず高い結合定数を示す。
すなわちこれは良好な安定性を有する。導入した
ヒドロキシアルキルアミド基の酸素原子−官能基
は錯化のための新しい配位点として働らく。これ
は生理学的PH範囲で使用すべき金属錯体の水溶液
の有利な安定性に導びく。更に、新規の本発明に
よる錯化剤は生物学的に重要ではない重金属に対
して十分に選択的であり、例えば体中のCu++−、
Co++−及びFe++−イオン濃度は不適切な程には
低下しない。 本発明のもう１つの利点はヒドロキシル化した
アミド基により生じた、錯化剤並びにこれから製
造した錯体の優れた水溶性である。 新規錯化剤、金属錯体及び金属錯塩の認容性は
公知の比較可能な化合物よりも明らかに優れてい
る。こうして、例えばN6−カルボキシメチル−
N3，N9−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル
−Ｎ−メチル−カルバモイルメチル）−３，６，
９−トリアザウンデカンジ酸のガドリニウム−
−錯体もN6−カルボキシメチル−N3，N9−ビス
〔ビス（２−ヒドロキシ−エチル）−カルバモイル
メチル〕−３，６，９−トリアザウンデカンジ酸
のガドリニウム−−錯体も西ドイツ国特許公開
第3129906号公報（特開昭58−29718号）に記載さ
れたジエチレントリアミンペンタ酢酸のガドリニ
ウム−−錯体のジ−Ｎ−メチルグルカミン塩の
マウスにおける静脈内投与によるLD50の２倍の
値を示す。塩形成に必要なイオン、例えばナトリ
ウム、カリウム、メグルミン等の毒性作用は完全
に又はほとんどなくなつた。錯化剤及び錯体の濃
縮溶液の浸透圧は急激に下がる。著しい高張溶液
は血管及び組織を損傷し、心臓及び循環に影響を
与え、かつ不所望な利尿作用が生じるので、この
浸透圧の急激な低下により経口及び腸管外投与に
よる認容性は著しく改良された。 こうして、新しい錯化剤、金属錯体及び金属錯
塩を合成することが達せられ、これは診断及び治
療医学における新しい可能性を開くのである。特
に、この開発は医学診断における新しい像形成法
の発達であるために著しく重要で貴重なものであ
る。 次に薬理学的な値を記載する。この薬理学的な
値は、新しい錯化剤が強い常磁性原子であるガド
リニウムを意外にも強く無毒化するということを
示す。新規化合物の認容性は従来NMR−造影剤
として最も好適な化合物であるジエチレントリア
ミンペンタ酢酸のガドリニウム錯体のジメチルグ
ルカミン塩（H.J.Weinmann等著、AJR142：619
〜624頁及び625〜630頁、1984年４月＝
GdDTPA／Dimegl.）より明らかに良好である。
（実験２参照）緩和時間に対する影響の減少もな
い（実験１参照）。 本発明の化合物の認容性は、この物質が好適で
あり、同様にレントゲンによる診断法に危険を伴
なうことなしに使用することができる程に改良さ
れている。このためには動脈内もしくは静脈内適
用を行なう。 新規Gd錯体の薬理学的−毒物学的性質 １ 緩和時間の短縮 NMR−断層写真において造影剤としての作用
を有するためには、この新たに合成した化合物が
すでに最も低い濃度範囲で明らかな緩和時間の短
縮に作用しなければならない。新規錯体（Gd−
錯体として）の緩和時間に対する影響は20MHz
（0.47T）パルススペクトロメーターを用いて調
べた。T1−緩和時間は反転−戻り−法
（Inversion−Recovery−Methode）で分析し；
T2−効果はカル・パーセル・マイブーム・ジ
ル・セクエンツ（Carr−Purcell−Meiboom−
Gill−Sequenz）で測定した（T.C.Farrar.E.D.
Becker著、Pulse and Fourier Transform
NMR.Academic出版、ニユーヨーク、ロンドン
1971年）。錯化合物の濃度ミリモル／あたりの
緩和性を記載してある。
【表】 ２ ラツテにおけるGd−錯体水溶液の静脈内投
与による認容性 物質を重量クラス95〜105ｇの雌雄ラツテに異
なる投与量で静脈内に投与する。テスト結果を
LD50を用いて示す： 例 LD50（ミリモル／体重Kg） 6a ≧15 6d 約 ５ 6b 約15 6c 約10 6e 約 ８ 6f 約10 6g 不測 7a 約15 7b 約10 7d 約10 7e 約 ８ 7f 約 ８ 比較例 Gd DTPA／Dimegl. ８ 6aの亜急性認容性を、ラツテにおいて２ミリ
モル／Kgの投与量で試験物質を16〜18回（１日あ
たり１回注射）投与することにより試験した。両
方の物質は動物及び内部器官（特に肝臓、脾臓、
腎臓）に全く肉眼的変化を起こさない。錯体から
のGd−イオンの脱離及び器官中での滞留は測定
されなかつた。 ３ 造影剤投与前及び後のラツテ腎臓及び腎臓腫
瘍のNMR法による写真 例7d及び例6aの化合物（投与量：0.25mmol／
Kg、静脈内）を投与する前及び後の、NMRによ
る、ラツテ腎臓及びラツテ腎臓腫瘍の写真をとつ
た。この結果を添付図面に示す。第１ａ図は投与
前の腎臓の組織写真であり、第１ｂ図は例7dの
化合物を投与した後の腎臓の組織写真である。第
２ａ図は投与前の腎臓腫瘍の組織写真であり、第
２ｂ図は例7dの化合物を投与した後の腎臓腫瘍
の組織写真である。第３ａ図は投与前の腎臓の組
織写真であり、第３ｂ図は例6aの化合物を投与
した後の腎臓の組織写真である。第４ａ図は投与
前の腎臓腫瘍の組織写真であり、第４ｂ図は例
6aの化合物を投与後の腎臓腫瘍の組織写真であ
る。 実施例 次に実施例につき本発明方法及び生成物の利用
を詳細に説明する。 例 １ ａ N6−カルボキシメチル−N3，N9−ビス
（２，３，４−トリヒドロキシブチル−カルバ
モイルメチル）−３，６，９−トリアザウンデ
カンジ酸 C22H41N5O14 分子量 599.59 １，５−ビス（２，６−ジオキソモルホリノ）
−３−アザ−ペンタン−３−酢酸17.9ｇ（50ミリ
モル）を水50ml中に懸濁させ、撹拌下に水50ml中
の２−アミノ−１−（２，２−ジメチル−１，３
−ジオキソラン−４−イル）−エタノール16.1ｇ
（100ミリモル）の溶液を撹拌下に添加する。反応
混合物はアミンの添加後、すぐにわずかに発熱し
て完全に溶ける。室温で12時間撹拌し、黄色溶液
を活性炭で脱色する。真空中で濃縮した後、融点
80〜83℃の吸湿性白色粉末28.4ｇ（理論値の95
％）が得られる。 分析： 計算値；C44.07、H6.89、N11.68、 実測値；C44.21、H7.04、N11.64、 同様にして次のものが得られる： ｂ ２，３−ジヒドロキシプロピルアミンとの反
応により： N6−カルボキシメチル−N3，N9−ビス（２，
３−ジヒドロキシプロピル−カルバモイルメチ
ル）−３，６，９−トリアザウンデカンジ酸 C20H37N5O12 分子量 539.54 融点66〜70℃の吸湿性白色粉末。 計算値；C44.52、H6.91、N12.98、 分析値；C44.81、H7.12、N12.99、 ｃ Ｎ−メチル−２，３−ジヒドロキシプロピル
アミンと反応させることにより： N6−カルボキシメチル−N3，N9−ビス（２，
３−ジヒドロキシ−プロピル−Ｎ−メチル−カル
バモイルメチル）−３，６，９−トリアザウンデ
カンジ酸、 C22H41N5O12 分子量 567.60 融点84〜87℃の吸湿性白色粉末 計算値；C46.55、H7.28、N12.34 実測値；C46.64、H7.34、N12.01 ｄ ２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エ
チルアミンとの反応により： N6−カルボキシメチル−N3，N9−ビス〔２−
ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−エチル−
カルバモイルメチル〕−３，６，９−トリアザウ
ンデカンジ酸、 C20H37N5O12 分子量 539.54 融点80〜84℃の吸湿性白色粉末 計算値；C44.52、H6.91、N12.98 実測値；C44.53、H7.06、N12.64 ｅ Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）−ア
ミンとの反応により： N6−カルボキシメチル−N3，N9−ビス〔ビス
（２−ヒドロキシエチル）−カルバモイルメチル〕
−３，６，９−トリアザウンデカンジ酸 C22H41N5O12 分子量 567.60 融点81〜85℃の吸湿性白色粉末 計算値；C46.55、H7.28、N12.34 実測値；C46.57、H7.02、N12.17 ｆ Ｎ−メチル−２，３，４，５，６−ペンタヒ
ドロキシヘキシル−アミンとの反応により： N6−カルボキシメチル−N3，N9−ビス（２，
３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル−Ｎ
−メチルカルバモイルメチル）−３，６，９−ト
リアザウンデカンジ酸 C28H53N5O18 分子量747.76 融点96〜104℃の吸湿性白色粉末 計算値；C44.98、H7.14、N9.37 実測値；C44.71、H7.25、N9.23 ｇ ６−アミノ−２，２−ジメチル−１，３−ジ
オキセピン−５−オールと反応させることによ
り： N6−カルボキシメチル−N3，N9−ビス（２，
３−ジヒドロキシ−プロピル−１−（ヒドロキシ
メチル）−カルバモイルメチル）−３，６，９−ト
リアザウンデカンジ酸 C22H41N5O14 分子量 599.59 融点92〜94℃の吸湿性白色粉末 計算値；C44.07、H6.89、N11.68 実測値；C44.15、H7.02、N11.50 例 ２ ａ トランス−１，２−ジアミノ−Ｎ，N′−ビ
ス（カルボキシメチル）−Ｎ，N′−ビス（２，
３−ジヒドロキシ−プロピル−カルバモイルメ
チル）−シクロヘキサン。 C20H36N4O10 分子量 492.526 ４，4′−（トランス−１，２−テトラメチレン
エチレン）−ビス−（２，６−モルホリンジオン）
15.5ｇ（50ミリモル）をジメチルホルムアミド50
ml中に溶かし、これにジメチルホルムアミド50ml
中の１−アミノ−２，３−プロパンジオール9.1
ｇ（100ミリモル）を混入する。60℃に６時間加
熱し、この溶液を真空中で濃縮する。残つた油状
残分を先ずジエチルエーテル及びアセトニトリル
と数回十分に撹拌する。アセトニトリルの残分を
真空中60℃で除去する。融点80〜83℃の吸湿性白
色粉末23.4ｇ（理論値の95％）が得られる。 分析： 計算値；C48.77、H7.37、N11.38 実測値；C48.43、H7.45、N11.36 同様にして次のものが得られる。 ｂ Ｎ−メチル−２，３−ジヒドロキシプロピル
アミンと反応させることにより： トランス−１，２−ジアミノ−Ｎ，N′−ビス
（カルボキシメチル）−Ｎ，N′−ビス（２，３−
ジヒドロキシ−プロピル−Ｎ−メチルカルバモイ
ルメチル）−シクロヘキサン。 C22H40N4O10 分子量 520.580 融点120〜123℃の吸湿性白色粉末。 計算値；C50.76、H7.75、N10.76 実測値；C50.29、H7.75、N10.55 ｃ Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）アミ
ンとの反応により： トランス−１，２−ジアミノ−Ｎ，N′−ビス
（カルボキシメチル）−Ｎ，N′−ビス〔ビス−（２
−ヒドロキシ−エチル）−カルバモイルメチル〕−
シクロヘキサン。 C22H40N4O10 分子量 520.580 融点70〜72℃の吸湿性白色粉末。 計算値；C50.76、H7.75、N10.76 実測値；C50.24、H8.26、N10.49 ｄ ２−ヒドロキシエチルアミンとの反応によ
り： トランス−１，２−ジアミノ−Ｎ，Ｎ−ビス
（カルボキシメチル）−Ｎ，N′−ビス（２−ヒド
ロキシ−エチル−カルバモイルメチル）−シクロ
ヘキサン。 C18H32N4O8 分子量 432.474 融点97〜99℃の吸湿性白色粉末。 計算値；C49.99、H7.46、N12.95 実測値；C49.75、H7.60、N12.87 ｅ ２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシ−メチル）
−エチルアミンとの反応により： トランス−１，２−ジアミノ−Ｎ，N′−ビス
（カルボキシメチル）−Ｎ，N′−ビス〔２−ヒド
ロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−エチルカルバ
モイルメチル〕−シクロヘキサン。 C20H36N4O10 分子量 492.526 融点102〜104℃の吸湿性白色粉末。 計算値；C48.77、H7.37、N11.38 実測値；C48.25、H7.26、N11.18 例 ３ ａ N3，N6−ビス（２，３−ジヒドロキシ−プ
ロピル−Ｎ−メチル−カルバモイルメチル）−
３，６−ジアザオクタンジ酸 C18H34N4O10 分子量 466.504 アセトニトリル200ml中の１−Ｎ−メチル−ア
ミノ−プロパン−２，３−ジオール19.2ｇ（183
ミリモル）の熱溶液に、アセトニトリル600ml中
の４，4′−エチレン−ビス（２，６−モルホリン
−ジオン）23.2ｇ（91.5ミリモル）の溶液を加え
る。16時間還流加熱し、次いでこの溶液を真空中
で蒸発乾固する。水と共沸蒸留させた後、真空中
で濃縮し、固体泡状物とする。真空中で乾燥させ
た後、融点76〜78℃の白色粉末36.5ｇ（理論値の
86％）が得られる。 分析： 計算値；C46.34、H7.35、N12.01 実測値；C45.90、H7.68、N11.82 ｂ N3，N6−ビス〔２−ヒドロキシ−１−（ヒ
ドロキシメチル）−エチル−カルバモイルメチ
ル〕−３，６−ジアザオクタンジ酸 C16H30N4O10 分子量 438.452 ２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル
アミン27.33ｇ（300ミリモル）を水400ml中に溶
かす。４，4′−エチレン−ビス（２，６−モルホ
リンジオン）38.4ｇを加えると、温度は40℃に上
昇する。１夜撹拌後、この溶液を真空中で濃縮し
て固体泡状物質とする。真空中で乾燥後、融点64
〜67℃の吸湿白色粉末47ｇ（理論値の72％）が得
られる。 計算値；C43.83、H6.90、N12.78 実測値；C43.68、H7.25、N12.66 例3b）と同様にして次のものが得られる： ｃ ２，３−ジヒドロキシプロピルアミンとの反
応により： N3，N6−ビス（２，３−ジヒドロキシ−プロ
ピル−カルバモイルメチル）−３，６−ジアザオ
クタンジ酸 C16H30N4O10 分子量 438.452 融点50〜52℃の吸湿性白色粉末。 計算値；C43.83、H6.90、N12.78 実測値；C43.60、H6.95、N12.66 ｄ Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）−ア
ミンと反応させることにより： N3，N6−ビス〔ビス−（２−ヒドロキシエチ
ル）−カルバモイルメチル〕−３，６−ジアザオク
タンジ酸 C18H34N4O10 分子量 466.504 融点48〜50℃の吸湿性白色粉末。 計算値；C46.34、H7.35、N12.01 実測値；C46.10、H7.66、N11.88 ｅ ６−アミノ−２，２−ジメチル−１，３−ジ
オキセピン−５−オールとの反応により： N3，N6−ビス〔２，３−ジヒドロキシプロピ
ル−１−（ヒドロキシメチル）−カルバモイルメチ
ル〕−３，６−ジアザオクタンジ酸。 C18H34N4O8 分子量 498.504 融点68〜70℃の吸湿性白色粉末。 計算値；C43.37、H6.87、N11.24 実測値；C43.10、H7.00、N11.08 ｆ ２−ヒドロキシエチルアミンとの反応によ
り： N3，N6−ビス（２−ヒドロキシエチル−カル
バモイルメチル）−３，６−ジアザオクタンジ酸。 C14H26N4O8 分子量 378.39 融点48〜52℃の吸湿性白色粉末。 計算値；C44.44、H6.93、N14.81 実測値；C44.25、H7.10、N14.60 例 ４ N6，N9−ビス（カルボキシメチル）−N3，N12
−ビス（２，３−ジヒドロキシ−プロピル−Ｎ−
メチル−カルバモイルメチル）−３，６，９，12
−テトラアザテトラデカンジ酸 C26H48N6O14 分子量 668.70 １，８−ビス（２，６−ジオキソモルホリノ）
−３，６−ジアザオクタン−３，６−ジ酢酸
22.92ｇ（50ミリモル）を水50ml中に懸濁させ、
これに水50ml中のＮ−メチル−１−アミノプロパ
ンジオール10.51ｇ（100ミリモル）を10分間かけ
て混合する。60℃に６時間加熱し、透明な溶液を
真空中で50℃で濃縮する。残分を真空中60℃で乾
燥させる。融点86〜92℃の吸湿性白色粉末31.7ｇ
（理論値の95％）が得られる。 分析： 計算値；C46.70、H7.24、N12.57 実測値；C46.37、H7.03、N12.41 例 ５ N3−カルボキシメチル−N6−〔２−ヒドロキ
シ−１−（ヒドロキシメチル）−エチル−カルバモ
イルメチル〕−３，６−ジアザオクタンジ酸。 C13H23N3O9 分子量 365.342 ２−〔４−２，６−ジオキソモルホリノ）〕−エ
チルアミン−Ｎ，Ｎ−ビス（酢酸）27.4ｇ（0.1
モル）を無水ジメチルホルムアミド200ml中に懸
濁させ、２−アミノ−１，３−プロパンジオール
9.1ｇ（0.1モル）と混合する。この溶液を40℃に
６時間加熱し、濾過し、真空中で濃縮する。残留
した油状残分をジエチルエーテル及びアセトニト
リルと数回撹拌する。アセトニトリルの残留分を
真空中で60℃で除く。融点120〜124℃の吸湿性白
色粉末33.2ｇ（理論値の91％）が得られる。 分析： 計算値；C42.74、H6.35、N11.50 実測値；C42.21、H6.72、N11.32 例 ６ ａ N6−カルボキシメチル−N3，N9−ビス
（２，３−ジヒドロキシプロピル−Ｎ−メチル
−カルバモイルメチル）−３，６，９−トリア
ザウンデカンジ酸のガドリニウム−−錯体。 C22H38GdN5O12 分子量 721.82 N6−カルボキシメチル−N3，N9−ビス（２，
３−ジヒドロキシプロピル−Ｎ−メチル−カルバ
モイルメチル）−３，６，９−トリアザウンデカ
ンジ酸56.8ｇ（0.10モル）を水250ml中に酸化ガ
ドリニウム、Gd2O318.1ｇ（0.05モル）と共に３
時間95℃に加熱する。濾過後、この溶液を真空中
で乾燥させ、残分を粉末とし、真空中で50℃で乾
燥させる。融点266〜270℃の白色粉末74.3ｇ（理
論値の98％）が得られる。 分析： 計算値；C36.61、H5.31、Gd21.78、N9.70 実測値；C36.49、H5.42、Gd21.49、N9.60 同様にして、相応する錯化合物と酸化ガドリウ
ム（）との反応により次の化合物が得られる： ｂ N6−カルボキシメチル−N3，N9−ビス
（２，３−ジヒドロキシプロピル−カルバモイ
ルメチル）−３，６，９−トリアザウンデカン
ジ酸のガドリニウム−−錯体。 C20H34GdN5O12 分子量 693.77 融点270〜274℃の白色粉末として。 分析： 計算値；C34.63、H4.94、Gd22.67、N10.09 実測値；C34.54、H5.10、Gd22.31、N10.01 ｃ N6−カルボキシメチル−N3，N9−ビス〔２
−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−エチ
ル−カルバモイルメチル〕−３，６，９−トリ
アザウンデカンジ酸のガドリニウム−−錯
体。 C20H34GdN5O12 分子量 693.77 融点295〜297℃の白色粉末として。 分析： 計算値；C34.63、H4.94、Gd22.67、N10.09 実測値；C34.31、H4.75、Gd22.21、N9.78 ｄ N6−カルボキシメチル−N3，N9−ビス〔ビ
ス（２−ヒドロキシエチル）−カルバモイルメ
チル〕−３，６，９−トリアザウンデカンジ酸
のガドリニウム−−錯体 C22H38GdN5O12 分子量 721.82 融点199〜202℃の白色粉末として。 分析： 計算値；C36.61、H5.31、Gd21.78、N9.70 実測値；C36.31、H5.70、Gd21.39、N9.44 ｅ N6−カルボキシメチル−N3，N9−ビス
（２，３，４−トリヒドロキシブチル−カルバ
モイルメチル）−３，６，９−トリアザウンデ
カンジ酸のガドリニウム−−錯体 C22H38GdN5O14 分子量 735.82 融点255〜257℃の白色粉末として。 分析： 計算値；C35.05、H5.08、Gd20.86、N9.29 実測値；C34.88、H5.05、Gd20.71、N9.20 ｆ N6−カルボキシメチル−N3，N9−ビス
〔２，３−ジヒドロキシプロピル−１−（ヒドロ
キシメチル）−カルバモイルメチル〕−３，６，
９−トリアザウンデカンジ酸のガドニウム−
−錯体 C22H38GdN5O14 分子量 753.82 融点132〜135℃の白色粉末とて。 分析： 計算値；C35.05、H5.08、Gd20.86、N9.29 実測値；C35.17、H5.25、Gd20.61、N9.43 ｇ N6−カルボキシメチル−N3，N9−ビス
（２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキ
シル−Ｎ−メチル−カルバモイルメチル）−３，
６，９−トリアザウンデカンジ酸のガドリニウ
ム−−錯体。 C28H50GdN5O18 分子量 901.98 融点158〜160℃の白色粉末として 分析： 計算値；C37.29、H5.59、Gd17.34、N7.76 実測値；C37.40、H5.63、Gd17.20、N7.54 更に、同様にしてN6−カルボキシメチル−
N3，N9−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル
−Ｎ−メチル−カルバモイルメチル）−３，６，
９−トリアザウンデカンジ酸とその他の種々の金
属塩の反応により得られる： 酸化ランタン（）、La2O3と ｈ N6−カルボキシメチル−N3，N9−ビス
（２，３−ジヒドロキシプロピル−Ｎ−メチル
−カルバモイルメチル）−３，６，９−トリア
ザウンデカンジ酸のランタン−−錯体。 C22H38LaN5O12 分子量 703.47 融点109℃の白色粉末として。 分析： 計算値；C37.56、H5.44、La19.75、N9.96 実測値；C37.40、H5.55、La19.60、N9.90 酸化ジスプロシウム（）、Dy2O3と、 ｉ N6−カルボキシメチル−N3，N9−ビス
（２，３−ジヒドロキシプロピル−Ｎ−メチル
−カルバモイルメチル）−３，６，９−トリア
ザウンデカンジ酸のジスプロシウム−−錯
体。 C22H38DyN5O12 分子量 727.07 融点152℃の黄色粉末として。 分析： 計算値；C36.34、H5.27、Dy22.35、N9.63 実測値；C36.27、H5.40、Dy22.10、N9.52 酸化ホルミウム（）、Ho2O3と ｊ N6−カルボキシメチル−N3，N9−ビス
（２，３−ジヒドロキシプロピル−カルバモイ
ルメチル）−３，６，９−トリアザウンデカン
ジ酸のホルミウム−−錯体 C22H38H0N5O12 分子量 729.50 融点160℃の黄色粉末として。 分析： 計算値；C36.22、H5.25、HO22.61、N9.60 実測値；C36.15、H5.40、HO22.40、N9.75 炭酸テルビウム（）、Tb2（CO3）3と、 ｋ N6−カルボキシメチル−N3，N9−ビス
（２，３−ジヒドロキシプロピル−Ｎ−メチル
−カルバモイルメチル）−３，６，９−トリ−
アザウンデカンジ酸のテルビウム−−錯体 C22H38N5O12Tb 分子量 723.49 融点155℃のピンク色の粉末として 分析： 計算値；C36.52、H5.29、N9.68、Tb21.97 実測値；C36.36、H5.33、N9.61、Tb21.80 酸化イツテルビウム（）、Yb2O3と ｌ N6−カルボキシメチル−N3，N9−ビス
（２，３−ジヒドロキシプロピル−Ｎ−メチル
−カルバモイルメチル）−３，６，９−トリア
ザウンデカンジ酸のイツテルビウム−−錯体 C22H38N5O12Yb 分子量 737.61 融点138〜140℃の帯緑色粉末。 分析： 計算値；C35.82、H5.19、N9.49、Yb23.46 実測値；C35.77、H5.30、N9.25、Yb23.20 酸化ビスマス（）、Bi2O3と ｍ N6−カルボキシメチル−N3，N9−ビス
（２，３−ジヒドロキシプロピル−Ｎ−メチル
−カルバモイルメチル）−３，６，９−トリア
ザウンデカンジ酸のビスマス−−錯体 C22H38BiN5O12 分子量 773.55 融点105℃の白色粉末として。 分析： 計算値；C34.16、H4.95、Bi27.02、N9.05 実測値；C34.25、H5.12、Bi26.95、N8.98 新しく析出させた水酸化クロム（）、Cr
（OH）3と、 ｎ N6−カルボキシメチル−N3，N9−ビス
（２，３−ジヒドロキシプロピル−Ｎ−メチル
−カルバモイルメチル）−３，６，９−トリア
ザウンデカンジ酸のクロム−−錯体 C22H38CrN5O12 分子量 616.57 融点172〜176℃の暗紫色粉末として、 分析： 計算値；C42.86、H6.21、Gr8.43、N11.36 実測値；C42.57、H6.49、Cr8.35、N11.22 新たに折出させた水酸化鉄（）、Fe（OH）3
と、 ｏ N6−カルボキシメチル−N3，N9−ビス
（２，３−ジヒドロキシプロピル−Ｎ−メチル
−カルバモイルメチル）−３，６，９−トリア
ザウンデカンジ酸の鉄−−錯体 C22H38FeN5O12 分子量 620.42 融点102〜104℃の赤褐色粉末として、 分析： 計算値；C42.59、H6.17、Fe9.00、N11.29 実測値；C42.31、H6.23、Fe9.17、N11.04 炭酸セリウム（）と、 ｐ N6−カルボキシメチル−N3，N9−ビス
（２，３−ジヒドロキシプロピル−Ｎ−メチル
−カルバモイルメチル）−３，６，９−トリア
ザウンデカンジ酸のセリウム−−錯体 C22H38CeN5O12 分子量 704.70 融点113〜115℃の白色粉末として 分析： 計算値；C37.50、H5.43、Ce19.88、N9.94 実測値；C37.36、H5.70、Ce19.67、N9.88 炭酸サマリウム（）と、 ｑ N6−カルボキシメチル−N3，N9−ビス
（２，３−ジヒドロキシプロピル−Ｎ−メチル
−カルバモイルメチル）−３，６，９−トリア
ザウンデカンジ酸のサマリウム−−錯体。 C22H38SmN5O12 分子量 714.93 融点167℃の帯赤色粉末として 分析： 計算値；C36.96、H5.36、Sm21.03、N9.80 実測値；C36.90、H5.40、Sm21.23、N9.65 ヒドロオキシ炭酸銅及び水酸化ナトリウムと ｒ N6−カルボキシメチル−N3，N9−ビス
（２，３−ジヒドロキシプロピル−Ｎ−メチル
−カルバモイルメチル）−３，６，９−トリア
ザウンデカンジ酸の銅−−錯体のナトリウム
塩 C22H38CuN5O12Na 分子量 651.12 融点110〜115℃の青色粉末として。 分析： 計算値；C40.58、H5.88、Cu9.76、N10.76 実測値；C40.40、H5.92、Cu9.90、N10.65 この銅錯塩は銅を放射性同位元素67Cuとして含
有することもできる。 酸化インジウム（）と、 ｓ N6−カルボキシメチル−N3，N9−ビス
（２，３−ジヒドロキシ−プロピル−Ｎ−メチ
ル−カルバモイルメチル）−３，６，９−トリ
アザウンデカンジ酸のインジウム−−錯体。 C22H38InN5O12 分子量 677.40 融点152℃の白色粉末として 分析： 計算値；C38.71、H5.65、In16.95、N10.34 実測値；C38.84、H5.82、In16.70、N10.10 この錯体は金属を放射性同位元素111In又は
113Inとして含有することもできる。 酸化ガリウム（）と、 ｔ N6−カルボキシメチル−N3，N9−ビス
（２，３−ジヒドロキシプロピル−Ｎ−メチル
−カルバモイルメチル）−３，６，９−トリア
ザウンデカンジ酸のガリウム−−錯体 C22H38GaN5O12 分子量 634.30 融点132〜134℃の白色粉末として、 分析： 計算値；C41.66、H6.04、Ga10.99、N11.04 実測値；C41.72、H6.22、Ga11.08、N11.20 この錯体は金属を放射性同位元素67Gaとして
も含有することができる。 例 ７ ａ トランス−１，２−ジアミノ−Ｎ，N′−ビ
ス（カルボキシ−メチル）−Ｎ，N′−ビス
（２，３−ジヒドロキシプロピル−カルバモイ
ルメチル）−シクロヘキサンのマンガン−−
錯体 C20H34MnN4O10 分子量 545.45 トランス−１，２−ジアミノ−Ｎ，N′−ビス
（カルボキシメチル）−Ｎ，N′−ビス（２，３−
ジヒドロキシプロピル−カルバモイルメチル）−
シクロヘキサン19.70ｇ（40ミリモル）を水100ml
中に溶かし、これに炭酸マンガン（）4.63ｇ
（40ミリモル）を加える。この懸濁液を95℃に加
熱する。わずかに発泡（CO2−発生）下に約１時
間後に透明な溶液が生じ、これを室温で６時間撹
拌する。この溶液を濾過し、真空中で蒸発乾固
し、残分を乾燥させ、粉末とする。融点253〜255
℃のうすいピンクの粉末18.54ｇ（理論値の85％）
が得られる。 分析： 計算値；C44.04、H6.29、Mn10.07、N10.27 実測値；C44.10、H6.40、Mn9.85、Ｎ 9.90 同様にして次のものが得られる： ｂ トランス−１，２−ジアミノ−Ｎ，N′−ビ
ス（カルボキシメチル）−Ｎ，N′−ビス〔ビス
（２−ヒドロキシエチル）−カルバモイルメチ
ル〕−シクロヘキサンのマンガン−−錯体 C22H38MnN4O10 分子量 573.50 融点188〜190℃のうすいピンクの粉末。 分析： 計算値；C46.07、H6.68、N9.77、Mn9.58 実測値；C45.79、H6.69、N9.48、Mn9.16 ｃ トランス−１，２−ジアミノ−Ｎ，N′−ビ
ス（カルボキシメチル）−Ｎ，N′−ビス（２−
ヒドロキシエチル−カルバモイルメチル）シク
ロヘキサンのマンガン−−錯体 C18H30MnN4O10 分子量 485.40 融点255〜257℃のうすいピンクの粉末。 分析： 計算値；C44.54、H6.23、N11.54、Mn11.32 実測値；C44.48、H6.10、N11.41、Mn11.27 ｄ トランス−１，２−ジアミノ−Ｎ，N′−ビ
ス（カルボキシメチル）−Ｎ，N′−ビス（２，
３−ジヒドロキシプロピル−Ｎ−メチル−カル
バモイルメチル）−シクロヘキサンのマンガン
−−錯体 C22H38MnN4O10 分子量 573.50 融点223〜225℃のうすいピンクに着色した粉
末。 分析： 計算値；C4607、H6.68、N9.77、Mn9.58 実測値；C45.72、H6.98、N9.38、Mn9.20 ｅ トランス−１，２−ジアミノ−Ｎ，N′−ビ
ス（カルボキシメチル）−Ｎ，，N′−ビス〔２
−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−エチ
ル−カルバモイルメチル〕−シクロヘキサンの
マンガン−−錯体。 C20H34MnN4O10 分子量 545.45 融点303〜305℃のうすいピンクに着色した粉
末。 分析： 計算値；C44.04、H6.29、N10.27、Mn10.07 実測値；C43.63、H5.98、N10.06、Mn9.67 ｆ N3，N6−ビス（２，３−ジヒドロキシプロ
ピル−Ｎ−メチル−カルバモイルメチル）−３，
６−ジアザオクタンジ酸のマンガン−−錯体 C18H32MnN4O10 分子量 519.43 融点130℃のうすいピンクに着色した粉末。 分析： 計算値；C41.62、H6.21、Mn10.58、N10.79 実測値；C41.52、H6.34、Mn10.25、N10.71 例 ８ N6，N9−ビス（カルボキシメチル）−N3，N12
−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル−Ｎ−メ
チルカルバモイルメチル）−３，６，９，12−テ
トラアザテトラデカンジ酸のガドリニウム−−
錯体の製造 C26H45GdN6O14 分子量 822.93 N6，N9−ビス（カルボキシメチル）−N3，N12
−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル−Ｎ−メ
チル−カルバモイルメチル）−３，６，９，12−
テトラアザテトラデカンジ酸20.06ｇ（30ミリモ
ル）を水100ml中に溶かし、酸化ガドリニウム
（）5.44ｇ（15ミリモル）を添加混合する。こ
の懸濁液を95℃に加熱して透明な溶液とし、濾過
し、この溶液を真空中で60℃で濃縮する。残分を
50℃で真空中で乾燥させ、粉末とする。融点186
〜189℃の白色粉末23.9ｇ（理論値の97％）が得
られる。 分析： 計算値；C37.95、H5.51、Gd19.11、N10.21 実測値；C37.81、H5.70、Gd19.05、N10.17 例 ９ N6−カルボキシメチル−N3，N9−ビス（２，
３−ジヒドロキシ−Ｎ−メチル−プロピル−カル
バモイルメチル）−３，６，９−トリアザウンデ
カンジ酸のガドリニウム−−錯体の溶液 ａ N6−カルボキシメチル−N3，N9−ビス
（２，３−ジヒドロキシプロピル−Ｎ−メチル
−カルバモイルメチル）−３，６，９−トリア
ザウンデカンジ酸283.9ｇ（0.5モル）を注射用
水中に溶かす。酸化ガドリウム（）90.63ｇ
（0.25モル）を加え、95℃に３時間加熱する。
トロメタミン1.2ｇを添加した後、この中性溶
液を注射用水で1000mlとし、瓶中に満たし、加
熱滅菌を行なう。 ｂ 例6a）下に得られたN6−カルボキシメチル
−N3，N9−ビス（２，３−ジヒドロキシプロ
ピル−Ｎ−メチル−カルバモイルメチル）−３，
６，９−トリアザウンデカンジ酸のガドリニウ
ム−−錯体360.9ｇ（0.5モル）を注射用水
900ml中に加熱して溶かす。トロメタミン1.2ｇ
を加え、この溶液を濾過し、発熱物質を除く。
次いでこの中性溶液を注射用水で1000mlにし、
瓶中に詰めて、加熱滅菌を行なう。 ｃ １，５−ビス（２，６−ジオキソモルホリ
ノ）−３−アザペンタン−３−酢酸178.66ｇ
（0.5モル）を注射用水300ml中に懸濁させ、こ
れに注射用水100ml中のＮ−メチル−２，３−
ジヒドロキシプロピルアミン105.14ｇ（1.0モ
ル）を添加混合する。60℃に５時間加熱し、濾
過し、この透明な溶液に酸化ガドリニウム
（）90.62ｇ（0.25モル）を添加混合する。95
℃に６時間加熱し、濾過し、トロメタミン1.2
ｇを添加する。注射用水で1000mlに満たし、瓶
中に詰め、加熱滅菌する。 これらはNMR、超音波及びレントゲン診断用
の診断剤である。 例 10 トランス−１，２−ジアミノ−Ｎ，N′−ビス
（カルボキシメチル）Ｎ，N′−ビス〔２−ヒドロ
キシ−１−（ヒドロキシメチル）−エチル−カルバ
モイルメチル〕−シクロヘキサンのマンガン−
−錯体の溶液 ａ トランス−１，２−ジアミノ−Ｎ，N′−ビ
ス（カルボキシメチル）−Ｎ，N′−ビス〔２−
ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−エチル
−カルバモイルメチル〕−シクロヘキサン
197.01ｇ（0.4モル）を注射用水800ml中に溶か
す。マンガン−−炭酸塩45.98ｇ（0.4モル）
を窒素雰囲気下に加える。95℃で３時間保持
し、トロメタミン１ｇを添加し、中性溶液を滅
菌濾過し、瓶中に詰める。 ｂ 例7e）下に得られたトランス−１，２−ジア
ミノ−Ｎ，N′−ビス（カルボキシメチル）−
Ｎ，N′−ビス〔２−ヒドロキシ−１−（ヒドロ
キシメチル）−エチル−カルバモイルメチル〕−
シクロヘキサンのマンガン−−錯体218.18ｇ
（0.4モル）を注射用水900ml中に溶かす。トロ
メタミン１ｇを加え、中性溶液を注射用水で
1000mlとする。この溶液を滅菌濾過し、瓶中に
満たす。 NMR及び超音波診断用剤である。 例 11 N6−カルボキシメチル−N3，N9−ビス（２，
３−ジヒドロキシプロピル−カルバモイルメチ
ル）−３，６，９−トリアザウンデカンジ酸のカ
ルシウム錯体のナトリウム塩の溶液 N6−カルボキシメチル−N3，N9−ビス（２，
３−ジヒドロキシプロピル−カルバモイルメチ
ル）−３，６，９−トリアザウンデカンジ酸269.8
ｇ（0.5モル）を注射用水500ml中で炭酸カルシウ
ム50.04ｇ（0.5モル）と共に５時間還流加熱す
る。冷却し、2N−水酸化ナトリウム溶液を滴加
し、PH７とする。この溶液を発熱物質がない状態
に濾過し、必要に応じて注射又は注入の目的で注
射用水で希釈し、瓶又はアンプルに詰め、加熱滅
菌を行なう。 解毒剤（金属中毒に対する薬剤）として使用。 例 12 N6−カルボキシメチル−N3，N9−ビス（２，
３−ジヒドロキシプロピル−カルバモイルメチ
ル）−３，６，９−トリアザウンデカンジ酸の99m
テクネチウム−キツト N6−カルボキシメチル−N3，N9−ビス（２，
３−ジヒドロキシプロピル−カルバモイルメチ
ル）−３，６，９−トリアザウンデカンジ酸
13.53mg 弗化錫（） 0.17mg 塩化ナトリウム 2.8mg を含有する乾燥物質16.5mgを有する瓶。これはシ
ンチグラフイー（Szintigraphie）のための99mTc
−標識用である。 例 13 N6−カルボキシメチル−N3，N9−ビス（２，
３−ジヒドロキシプロピル−Ｎ−メチル−カルバ
モイルメチル）−３，６，９−トリアザウンデカ
ンジ酸の亜鉛−−錯体のＮ−メチルグルカミン
塩の溶液。 N6−カルボキシメチル−N3，N9−ビス（２，
３−ジヒドロキシプロピル−Ｎ−メチル−カルバ
モイルメチル）−３，６，９−トリアザウンデカ
ンジ酸170.28ｇ（0.30モル）を注射用水500ml中
で、炭酸亜鉛（）37.6ｇ（0.30モル）と５時間
還流加熱する。Ｎ−メチルグルカミン56.6ｇ
（0.30モル）を少量あて添加し、注射水で1000ml
とし、この溶液を瓶又はアンプル中に濾過して充
填し、これを加熱滅菌する。解毒剤として使用す
る。 例 14 N6，N9−ビス（カルボキシメチル）−N3，N12
−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル−Ｎ−メ
チル−カルバモイルメチル）−３，６，９，12−
テトラアザテトラデカンジ酸のビスマス−−錯
体のＮ−メチルグルカミン塩の溶液。 N6，N9−ビス（カルボキシメチル）−N3，N12
−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル−Ｎ−メ
チル−カルバモイルメチル）−３，６，９，12−
テトラアザテトラデカンジ酸334.35ｇ（0.5モル）
を注射用水700ml中で酸化ビスマス（）116.5ｇ
（0.25モル）と共に５時間還流下に加熱する。Ｎ
−メチルグルカミン97.7ｇ（0.5モル）を少量宛
加え、注射用水を用いて1000mlとし、この溶液を
濾過して瓶中に充填し、加熱滅菌する。 レントゲン診断用剤として使用する。 例 15 N3−カルボキシメチル−N6−〔２−ヒドロキ
シ−１−（ヒドロキシメチル）−エチル−カルバモ
イルメチル〕−３，６−ジアザオクタンジ酸のガ
ドリニウム−−錯体 C13H20GdN3O9 分子量 519.567 N3−カルボキシメチル−N6−〔２−ヒドロキ
シ−１−（ヒドロキシメチル）−エチル−カルバモ
イルメチル〕−３，６−ジアザオクタンジ酸36.5
ｇ（0.1モル）を水100ml中に溶かし、これに酸化
ガドリニウム（）18.1ｇ（0.05モル）を添加混
合する。この懸濁液を95℃に５時間加熱する。こ
の溶液を濾過し、真空中で濃縮し、残分を乾燥さ
せ、粉末とする。 融点246〜248℃の白色粉末50.6ｇ（理論値の97
％）が得られる。 分析： 計算値；C30.05、H3.88、Gd30.27、N8.09 実測値；C30.19、H3.70、Gd30.10、N7.85 例 16 経腸投与剤型の製造： Ａ 例6aに記載した錯体722mg（１ミリモル）及
びトリスヒドロキシメチルアミノメタン2.423
ｇ（20ミリモル）を注射用水５ml中に溶かし、
注射用水で容量10mlにする。 Ｂ マンニツト45ｇ及びメチルヒドロキシエチル
セルロース20ｇを約３分間混合し、この混合物
をメツシユ巾0.8mmの篩を通し、更に３分間混
合する。その後、この得られた粉末をＡ）によ
り製造した造粒溶液で少量ずつ湿めらせ、こす
るように混合し、この湿つた顆粒はメツシユ巾
1.25mmの篩を通して得られ、これをその後、２
時間の間50℃及び27kPa（200mmHg）で乾燥さ
せ、メツシユ巾1.0mmの篩で均等化し、最終的
に３分間再び混合する。得られた顆粒を使用の
ために注射用水１と混合し、製造後５分以内
に使用する。 例 17 ガドリニウム錯体充填リポソームの製造： 卵−ホスフアチジルコリン75モル％及びコレス
テロール25モル％からなる脂質混合物をプロシー
デイングス・オブ・ザ・ナシヨナル・アカデミ
ー・オブ・サイエンシーズ・オブ・ザ・ユナイテ
ツド・ステーツ・オブ・アメリカ（Proc.Natl.
Acad.Sci.USA）第75巻、第4194頁に記載された
文献に相応して、乾燥物質として製造する。引き
続き、500mgをジエチルエーテル30ml中に溶かし、
超音波にあてながら、この溶液に例6aに記載し
た錯化合物の溶液を滴加する。この超音波を更に
10分間あて、回転蒸発装置中で乾燥させる。ゲル
状の残分を０℃で0.125モル食塩溶液中で懸濁さ
せ、遠心分離（20000ｇ／29分）を繰り返すこと
によりカプセル化していない造影剤を除去する。
マルチ瓶中に充填し、凍結乾燥する。
【図面の簡単な説明】
添付図面は本発明による化合物を投与する前及
び後の、NMR法による腎臓及び腎臓腫瘍組織の
写真である。第１ａ図は投与前の腎臓の組織写真
であり、第１ｂ図は例7dの化合物を投与した後
の腎臓の組織写真である。第２ａ図は投与前の腎
臓腫瘍の組織写真であり、第２ｂ図は例7dの化
合物を投与した後の腎臓腫瘍の組織写真である。
第３ａ図は投与前の腎臓の組織写真であり、第３
ｂ図は例6aの化合物を投与した後の腎臓の組織
写真である。第４ａ図は投与前の腎臓腫瘍の組織
写真であり、第４ｂ図は例６の化合物を投与後の
腎臓腫瘍の組織写真である。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式： ［式中R1は−COOX基又は基【式】を 表わし、R2及びR3は同一又は異なつており、水
    素原子、低級直鎖又は分枝鎖炭化水素基、フエニ
    ル基又はベンジル基を表わすか、又はR2又はR3
    の一方が基【式】を表わすか、又 はR2及びR3は一緒になつてトリメチレン基又は
    テトラメチレン基を表わし、R4は直鎖又は分枝
    鎖モノー又はポリヒドロキシアルキル基を表わ
    し、R5は水素原子、モノ又はポリヒドロキシル
    化されていてよい低級直鎖又は分枝鎖炭化水素基
    を表わし、Ｑは酸素原子又は硫黄原子を表わす
    か、又は基−Ｎ−（CH2）ｊ−Rx（ここでｊは数
    値１〜４であり、Rxは水素原子、炭素原子数１
    〜４の低級アルコキシ基、−COOX基を表わす
    か、又はｊ＞１の場合はRxは基
    【式】を表わす）を表わし、ここ でｋ及びｍは同一又は異なつており、数値０又は
    ２を表わし、１は数値１又は２を表わし、かつｎ
    及びｗは同一又は異なつており、数値０又は１を
    表わし、ｋ及びｍが数値２を表わす場合はｎ及び
    ｗは数値１のみを表わし、かつＸは水素原子及
    び／又は金属イオン当量を表わす］の化合物並び
    に生理学的に認容性の有機塩基との塩。 ２ 一般式ａ ［式中、Ｘ、R1、R2、R3、R4及びR5は前記の
    ものを表わし、Ｙは０を表わすか、又はR2及び
    R3が水素原子を表わす場合Ｙは更に１又は２も
    表わす］の化合物並びに生理学的に認容性の有機
    塩基との塩である特許請求の範囲第１項記載の化
    合物。 ３ 式中、Ｘが水素原子を表わす特許請求の範囲
    第１項又は第２項記載の化合物。 ４ N6−カルボキシメチル−N3，N9−ビス
    （２，３，４−トリヒドロキシブチル−カルバモ
    イルメチル）−３，６，９−トリアザウンデカン
    ジ酸、N6−カルボキシメチル−N3，N9−ビス
    （２，３−ジヒドロキシプロピル−カルバモイル
    メチル）−３，６，９−トリアザウンデカンジ酸、
    N6−カルボキシメチル−N3，N9−ビス（２，３
    −ジヒドロキシプロピル−Ｎ−メチル−カルバモ
    イルメチル）−３，６，９−トリアザウンデカン
    ジ酸、N6−カルボキシメチル−N3，N9−ビス
    ［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−エ
    チル−カルバモイルメチル］−３，６，９−トリ
    アザウンデカンジ酸、N6−カルボキシメチル−
    N3，N9−ビス［ビス（２−ヒドロキシエチル）
    −カルバモイルメチル］−３，６，９−トリアザ
    ウンデカンジ酸、N6−カルボキシメチル−N3，
    N9−ビス（２，３，４，５，６−ペンタヒドロ
    キシヘキシル−Ｎ−メチル−カルバモイルメチ
    ル）−３，６，９−トリアザウンデカンジ酸又は
    N6−カルボキシメチル−N3，N9−ビス［２，３
    −ジヒドロキシプロピル−１−（ヒドロキシメチ
    ル）−カルバモイルメチル］−３，６，９−トリア
    ザウンデカンジ酸である特許請求の範囲第１項記
    載の化合物。 ５ トランス−１，２−ジアミノ−Ｎ，N′−ビ
    ス−（カルボキシメチル）−Ｎ，N′−ビス（２，
    ３−ジヒドロキシプロピル−カルバモイルメチ
    ル）−シクロヘキサン、トランス−１，２−ジア
    ミノ−Ｎ，N′−ビス（カルボキシメチル）−Ｎ，
    N′−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル−Ｎ
    −メチル−カルバモイルメチル）−シクロヘキサ
    ン、トランス−１，２−ジアミノ−Ｎ，N′−ビ
    ス（カルボキシメチル）−Ｎ，N′−ビス［ビス
    （２−ヒドロキシエチル）−カルバモイルメチル］
    −シクロヘキサン、トランス−１，２−ジアミノ
    −Ｎ，N′−ビス（カルボキシメチル）−Ｎ，N′−
    ビス（２−ヒドロキシ−エチル−カルバモイルメ
    チル）−シクロヘキサン又はトランス−１，２−
    ジアミノ−Ｎ，N′−ビス（カルボキシメチル）−
    Ｎ，N′−ビス［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキ
    シメチル）−エチル−カルバモイルメチル］−シク
    ロヘキサンである特許請求の範囲第１項記載の化
    合物。 ６ N3，N6−ビス（２，３−ジヒドロキシプロ
    ピル−Ｎ−メチル−カルバモイルメチル）−３，
    ６−ジアザオクタンジ酸、N3，N6−ビス［２−
    ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−エチル−
    カルバモイルメチル］−３，６−ジアザオクタン
    ジ酸、N3，N6−ビス（２，３−ジヒドロキシ−
    プロピル−カルバモイルメチル）−３，６−ジア
    ザオクタンジ酸、N3，N6−ビス［ビス（２−ヒ
    ドロキシエチル）−カルバモイルメチル］−３，６
    −ジアザオクタンジ酸、N3，N6−ビス［２，３
    −ジヒドロキシプロピル−１−（ヒドロキシメチ
    ル）−カルバモイルメチル］−３，６−ジアザオク
    タンジ酸又はN3，N6−ビス（２−ヒドロキシエ
    チル−カルバモイルメチル）−３，６−ジアザオ
    クタンジ酸である特許請求の範囲第１項記載の化
    合物。 ７ 置換分Ｘの少なくとも１種がアルカリ金属イ
    オンを表わす特許請求の範囲第１項又は第２項記
    載の化合物。 ８ 置換分Ｘの少なくとも１部が原子番号20〜
    32、42〜44、49又は57〜83の金属のイオン当量で
    ある特許請求の範囲第１項、第２項又は第７項の
    いずれか１項に記載の化合物。 ９ N6−カルボキシメチル−N3，N9−ビス
    （２，３，４−トリヒドロキシブチル−カルバモ
    イルメチル）−３，６，９−トリアザウンデカン
    ジ酸、N6−カルボキシメチル−N3，N9−ビス
    （２，３−ジヒドロキシプロピル−カルバモイル
    メチル）−３，６，９−トリアザウンデカンジ酸、
    N6−カルボキシメチル−N3，N9−ビス（２，３
    −ジヒドロキシプロピル−Ｎ−メチル−カルバモ
    イルメチル）−３，６，９−トリアザウンデカン
    ジ酸、N6−カルボキシメチル−N3，N9−ビス
    ［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−エ
    チル−カルバモイルメチル］−３，６，９−トリ
    アザウンデカンジ酸、N6−カルボキシメチル−
    N3，N9−ビス［ビス（２−ヒドロキシエチル）
    −カルバモイルメチル］−３，６，９−トリアザ
    ウンデカンジ酸、N6−カルボキシメチル−N3，
    N9−ビス（２，３，４，５，６−ペンタヒドロ
    キシヘキシル−Ｎ−メチル−カルバモイルメチ
    ル）−３，６，９−トリアザウンデカンジ酸又は
    N6−カルボキシメチル−N3，N9−ビス［２，３
    −ジヒドロキシプロピル−１（ヒドロキシメチル）
    −カルバモイルメチル］−３，６，９−トリアザ
    ウンデカンジ酸のガドリニウム錯体である特許請
    求の範囲第１項記載の化合物。 １０ N6−カルボキシメチル−N3，N9−ビス
    （２，３−ジヒドロキシプロピル−Ｎ−メチル−
    カルバモイルメチル）−３，６，９−トリアザウ
    ンデカンジ酸のランタン、ジスポロシウム、ホル
    ミウム、テルビウム、イツテルビウム、セリウ
    ム、サマリウム、ビスマス、クロム又は鉄錯体で
    ある特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １１ トランス−１，２−ジアミノ−Ｎ，N′−
    ビス−（カルボキシメチル）−Ｎ，N′−ビス（２，
    ３−ジヒドロキシプロピル−カルバモイルメチ
    ル）−シクロヘキサン、トランス−１，２−ジア
    ミノ−Ｎ，N′−ビス（カルボキシメチル）−Ｎ，
    N′−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル−Ｎ
    −メチル−カルバモイルメチル）−シクロヘキサ
    ン、トランス−１，２−ジアミノ−Ｎ，N′−ビ
    ス（カルボキシメチル）−Ｎ，N′−ビス［ビス
    （２−ヒドロキシエチル）−カルバモイルメチル］
    −シクロヘキサン、トランス−１，２−ジアミノ
    −Ｎ，N′−ビス（カルボキシメチル）−Ｎ，N′−
    ビス（２−ヒドロキシ−エチル−カルバモイルメ
    チル）−シクロヘキサン、トランス−１，２−ジ
    アミノ−Ｎ，N′−ビス（カルボキシメチル）−
    Ｎ，N′−ビス［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキ
    シメチル）−エチル−カルバモイルメチル］−シク
    ロヘキサン又はN3，N6−ビス（２，３−ジヒド
    ロキシプロピル−Ｎ−メチル−カルバモイルメチ
    ル］−３，６，−ジアザオクタンジ酸のマンガン錯
    体である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １２ N6−カルボキシメチル−N3，N9−ビス
    （２，３−ジヒドロキシプロピル−カルバモイル
    メチル）−３，６，９−トリアザウンデカンジ酸
    のカルシウム錯体のナトリウム塩である特許請求
    の範囲第１項記載の化合物。 １３ N6−カルボキシメチル−N3，N9−ビス
    （２，３−ジヒドロキシプロピル−カルバモイル
    メチル）−３，６，９−トリアザウンデカンジ酸
    と111In、113mIn、67Cu、67Ga、169Yb、153Gd又は99mTc
    との錯体である特許請求の範囲第１項記載の化合
    物。 １４ N6−カルボキシメチル−N3，N9−ビス
    （２，３−ジヒドロキシプロピル−Ｎ−メチル−
    カルバモイルメチル）−３，６，９−トリアザウ
    ンデカンジ酸の亜鉛錯体のモノ−Ｎ−メチルグル
    カミン塩である特許請求の範囲第１項記載の化合
    物。 １５ 一般式′ ［式中R1は基【式】を表わし、R2及 びR3は同一又は異なつており、水素原子、低級
    直鎖又は分枝鎖炭化水素基、フエニル基又はベン
    ジル基を表わすか、又はR2又はR3の一方が
    【式】を表わすか、又はR2及びR3 は一緒になつてトリメチレン基又はテトラメチレ
    ン基を表わし、R4は直鎖又は分枝鎖モノ−又は
    ポリヒドロキシアルキル基を表わし、R5は水素
    原子、モノ又はポリヒドロキシ化されていてよい
    低級直鎖又は分枝鎖炭化水素基を表わし、Ｑは酸
    素原子又は硫黄原子を表わすか、又は基 −Ｎ−（CH2）ｊ−Rx（ここでｊは数値１〜４
    であり、Rxは水素原子、炭素原子数１〜４の低
    級アルコキシ基、−COOX基を表わすか又はｊ＞
    １の場合はRxは基【式】を表わ し、ここでｋ及びｍは同一又は異なつており、数
    値０又は２を表わし、１は数値１又は２を表わ
    し、かつｎ及びｗは同一又は異なつており、数値
    ０又は１を表わし、ｋ及びｍが数値２を表わす場
    合はｎ及びｗは数値１のみを表わし、かつｘは水
    素原子及び／又は金属イオンを表わす］の化合物
    又は生理学的に認容性の有機塩基との塩を製造す
    るために、一般式 ［式中、R2′及びR3′は前記のR2及びR3と同じ
    ものを表わすが、基 【式】のかわりに、基 【式】を表わし、Q′は前記のＱと同じも のを表わすが、基
    【式】のかわりに 基【式】を表わし、ｋ、 ｎ、ｌ、ｗ及びｍは前記のものをあらわす］の化
    合物を一般式【式】 ［式中、R4及びR5は前記のものを表わす］の
    アミノアルコールと自体公知法で反応させ、所望
    の場合には得られた酸から塩、金属錯体又は金属
    錯塩を製造することを特徴とする一般式′の化
    合物の製法。 １６ 一般式′ ［式中R1は基【式】を表わし、R2及 びR3は同一又は異なつており、水素原子、低級
    直鎖又は分枝鎖炭化水素基、フエニル基又はベン
    ジル基を表わすか、又はR2又はR3の一方が基
    【式】を表わすか、又はR2及びR3 は一緒になつてトリメチレン基又はテトラメチレ
    ン基を表わし、R4は直鎖又は分枝鎖モノ−又は
    ポリヒドロキシアルキル基を表わし、R5は水素
    原子、モノ又はポリヒドロキシ化されていてよい
    低級直鎖又は分枝鎖炭化水素基を表わし、Ｑは酸
    素原子又は硫黄原子を表わすか、又は基−Ｎ−
    （CH2）ｊ−Rx（ここでｊは数値１〜４であり、
    Rxは水素原子、炭素原子数１〜４の低級アルコ
    キシ基、−COOX基を表わすか又はｊ＞１の場合
    はRxは基【式】を表わす）を表わ し、ここではｋ及びｍは同一又は異なつており、
    数値０又は２を表わし、１は数値１又は２を表わ
    し、かつｎ及びｗは同一又は異なつており、数値
    ０又は１を表わし、ｋ及びｍが数値２を表わす場
    合はｎ及びｗは数値１のみを表わし、かつｘは水
    素原子及び／又は金属イオンを表わす］の化合物
    又は生理学的に認容性の有機塩基との塩を製造す
    るために、 一般式 （式中R2″及びR3″は前記のR2及びR3と同じも
    のを表わすが、基【式】のかわりに 基【式】（R6は低級アルキル基 を表わし、Q″は前記のものを表わすが、基
    【式】のかわりに、 基【式】を表わし （ここでR6は前記のものを表わす）、ｋ、ｎ、ｌ、
    ｗ及びｍは前記のものを表わす）と一般式
    【式】 ［式中、R4及びR5は前記のものを表わす］の
    アミノアルコールとを自体公知法で反応させ、所
    望の場合には得られた酸から塩、金属錯体又は金
    属錯塩を製造することを特徴とする一般式′の
    化合物の製法。 １７ 一般式：″ ［式中R1は−COOX基を表わし、R2及びR3は
    同一又は異なつており、水素原子、低級直鎖又は
    分枝鎖炭化水素基、フエニル基又はベンジル基を
    表わすか、又はR2又はR3の一方が基
    【式】を表わすか、又はR2及びR3 は一緒になつてトリメチレン基又はテトラメチレ
    ン基を表わし、R4は直鎖又は分枝鎖モノー又は
    ポリヒドロキシアルキル基を表わし、R5は水素
    原子、モノ又はポリヒドロキシル化されていてよ
    い低級直鎖又は分枝鎖炭化水素基を表わし、Ｑは
    酸素原子又は硫黄原子を表わすか、又は基−Ｎ−
    （CH2）ｊ−Rx（ここでｊは数値１〜４であり、
    Rxは水素原子、炭素原子数１〜４の低級アルコ
    キシ基、−COOX基を表わすか、又はｊ＞１の場
    合はRxは基【式】を表わす）を表 わし、ここでｋ及びｍは同一又は異なつており、
    数値０又は２を表わし、１は数値１又は２を表わ
    し、かつｎ及びｗは同一又は異なつており、数値
    ０又は１を表わし、ｋ及びｍが数値２を表わす場
    合はｎ及びｗは数値１のみを表わし、かつｘは水
    素原子及び／又は金属イオン当量を表わす］の化
    合物又は生理学的に認容性の有機塩基との塩を製
    造するために、 一般式 ［式中、Ｙ及びＺは一緒になつて酸素原子を表
    わすか、又はＹはヒドロキシ基を表わし、Ｚは基
    OR6を表わし（R6は低級アルキル基を表わす）、
    R2、R3k、ｎ、ｗ及びｍは前記のものを表わす］
    の化合物と一般式【式】 ［式中、R4及びR5は前記のものを表わす］の
    アミノアルコールとを自体公知法で反応させ、所
    望の場合は、得られた酸から塩、金属錯体又は金
    属錯塩を製造することを特徴とする一般式″の
    化合物の製法。 １８ N6−カルボキシメチル−N3，N9−ビス
    （２，３，４−トリヒドロキシブチル−カルバモ
    イルメチル）−３，６，９−トリアザウンデカン
    ジ酸、N6−カルボキシメチル−N3，N9−ビス
    （２，３−ジヒドロキシプロピル−カルバモイル
    −メチル）−３，６，９−トリアザウンデカンジ
    酸、N6−カルボキシメチル−N3，N9−ビス
    （２，３−ジヒドロキシプロピル−Ｎ−メチル−
    カルバモイルメチル）−３，６，９−トリアザウ
    ンデカンジ酸、N6−カルボキシメチル−N3，N9
    −ビス［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチ
    ル）−エチル−カルバモイルメチル］−３，６，９
    −トリアザウンデカンジ酸、N6−カルボキシメ
    チル−N3，N9−ビス［ビス（２−ヒドロキシエ
    チル）−カルバモイルメチル］−３，６，９−トリ
    アザウンデカンジ酸、N6−カルボキシメチル−
    N3，N9−ビス（２，３，４，５，６−ペンタヒ
    ドロキシヘキシル−Ｎ−メチル−カルバモイルメ
    チル）−３，６，９−トリアザウンデカンジ酸又
    はN6−カルボキシメチル−N3，N9−ビス［２，
    ３−ジヒドロキシプロピル−１−（ヒドロキシメ
    チル）−カルバモイルメチル］−３，６，９−トリ
    アザウンデカンジ酸のガドリニウム錯体、N6−
    カルボキシメチル−N3，N9−ビス（２，３−ジ
    ヒドロキシプロピル−Ｎ−メチル−カルバモイル
    メチル）−３，６，９−トリアザウンデカンジ酸
    のランタン、ジスポロシウム、ホルミウム、テル
    ビウム、イツテルビウム、セリウム、サマリウ
    ム、ビスマス、クロム又は鉄錯体、トランス−
    １，２−ジアミノ−Ｎ，N′−ビス−（カルボキシ
    メチル）−Ｎ，N′−ビス（２，３−ジヒドロキシ
    プロピル−カルバモイルメチル）−シクロヘキサ
    ン、トランス−１，２−ジアミノ−Ｎ，N′−ビ
    ス−（カルボキシメチル）−Ｎ，N′−ビス（２，
    ３−ジヒドロキシプロピル−Ｎ−メチル−カルバ
    モイルメチル）−シクロヘキサン、トランス−１，
    ２−ジアミノ−Ｎ，N′−ビス（カルボキシメチ
    ル）−Ｎ，N′−ビス［ビス（２−ヒドロキシエチ
    ル）−カルバモイルメチル］−シクロヘキサン、ト
    ランス−１，２−ジアミノ−Ｎ，N′−ビス（カ
    ルボキシメチル）−Ｎ，N′−ビス（２−ヒドロキ
    シ−エチル−カルバモイルメチル）−シクロヘキ
    サン、トランス−１，２−ジアミノ−Ｎ，N′−
    ビス−（カルボキシメチル）−Ｎ，N′−ビス［２
    −ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−エチル
    −カルバモイルメチル］−シクロヘキサン又は
    N3，N6−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル
    −Ｎ−メチル−カルバモイルメチル］−３，６−
    ジアザオクタンジ酸のマンガン錯体又はN6−カ
    ルボキシメチル−N3，N9−ビス（２，３−ジヒ
    ドロキシプロピル−カルバモイルメチル）−３，
    ６，９−トリアザウンデカンジ酸と111In、113mIn、
    67Cu、67Ga、169Yb、153Gd又は99mTcとの錯体から
    選択された一種の化合物を含有することを特徴と
    するNMR診断剤。 １９ N6−カルボキシメチル−N3，N9−ビス
    （２，３−ジヒドロキシプロピル−カルバモイル
    メチル）−３，６，９−トリアザウンデカンジ酸
    のカルシウム錯体のナトリウム塩、又はN6−カ
    ルボキシメチル−N3，N9−ビス（２，３−ジヒ
    ドロキシプロピル−Ｎ−メチル−カルバモイルメ
    チル）−３，６，９−トリアザウンデカンジ酸の
    亜鉛錯体のモノ−Ｎ−メチルグルカミン塩から選
    択された一種の化合物を含有することを特徴とす
    るNMR診断用医薬組成物。
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