JPH038324B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、酸素原子のアルキル化（Ｏ−アルキ
ル化）又は窒素原子のアルキル化（Ｎ−アルキル
化）に用いられ且つ親水性を有するアルキル化剤
に関するものである。 従来、アルキル化官能基を有する化合物は、そ
のアルキル化能を１つの主たる生物活性発現のた
めの機能原子団として、制癌剤、抗ウイルス剤、
抗菌剤などの生物活性を発現することが知られて
いる。医薬品を含む生理活性化合物として使用さ
れているか、あるいは使用が期待されているもの
に含まれるアルキル化官能基は主として下記の原
子団である。 Ｃ−Cl、

【式】 Ｃ−Br、 Ｃ−Ｉ、 Ｃ−OCONR₁R₂、

【式】 Ｃ−OSO₂CH₃、

【式】

【式】 但しＲ、，R₂はそれぞれＨまたは置換もしくは
無置換のアルアルキル基である。これらのアルキ
ル化原子団は一般に疎水性であり、これらの官能
基が分子に導入されると親化合物よりも疎水性と
ならるのが一般であり、生物活性物質として使用
に際して少なからぬ障害となつている。 本発明者らはアルキル化能が強く、かつ保存
時、使用時において安定かつ安全に使用でき、な
おかつ、分子全体をより親水性にするようなアル
キル化官能基が導入されたアルキル化剤を提供す
るために鋭意研究を重ねた結果、前記一般式で示
される化合物がこの目的に適合することを見出
し、本発明を完成した。 すなわち本発明は次の一般式で示されるスルホ
ン酸エステルからなることを特徴とする酸素原子
または窒素原子用の親水性アルキル化剤に関する
ものである。 （HOCH₂CH₂SO₂−Ｏ−）_o・Ｒ但し、ｎは１
又は２、Ｒは炭素数１〜７のアルキル基又はアル
キレン基である。 Ｒの具体例としては、メチル、エチル、イソプ
ロピル、エチレン、プロピレン、テトラメチレ
ン、ペンタメチレン或いはそれらの基の水素の一
部がハロゲン原子、水酸基等で置換されたものを
挙げることが出来る。 本発明の具体的な化合物としては、例えば、ｎ
＝１、Ｒ＝CH₃であるイセチオン酸メチルエステ
ル（β−ヒドロキシエタンスルホキシメタン）
HOCH₂CH₂SO₂OCH₃、ｎ＝２、Ｒ＝−（CH₂）₄
−である１，４−ジ−（β−ヒドロキシエタンス
ルホキシ）ブタンHOCH₂CH₂SO₂O−（CH₂）₄−
OSO₂CH₂CH₂OH、ｎ＝２、Ｒ＝−（CH₂）₅−で
ある１，５−ジ−（β−ヒドロキシエタンスルホ
キシ）ペンタン、HOCH₂CH₂SO₂O−（CH₂）₅−
OSO₂CH₂CH₂OH等が挙げられる。 本発明のアルキル化剤は例えば下記の２通りの
方法で製造することができる。 エチレン量を含む対応するスルホン酸の銀塩
とＲを含む対応する水酸基を、ヨウ素、臭素、
または塩素で置換したハロゲン化合物とを有機
溶媒中で反応させ製造することが出来る。 スルホン酸とハロゲン化合物との反応量は当
量であることを好適とするが、必ずしもこれに
制限されるものではなく、幾分の過不足量であ
り得る。 反応性はヨウ素、次いで臭素で、塩素の場合
は反応時間を長くするか、反応温度を上げるか
する必要がある。 反応は一般に有機溶媒中、例えばアセトニト
リルなどを用いて行なわれるが触媒は格別必要
としない。溶媒の使用量は、有機醸銀塩とハロ
ゲン化アルキルとの脱ハロゲン化銀反応で使用
される常法に従えばよいが、ハロゲン化アルキ
ルに対して数十倍量程度である。 反応温度は室温ないし加温のいずれでもよい
が、反応速度の点で加温する方が好ましい。高
温に過ぎると収率が低下するので60℃以下が適
当である。所要反応時間は反応原料の種類や反
応温度により幾分変わるが、常温では24〜48時
間程度であり、また例えば45〜60℃では10時間
程度である。 反応後析出したハロゲン化銀を過等の手段
によつて除去し液を例えば蒸留に付して溶媒
を留去することによつて目的物を得るか、ある
いは分離精製手段として、シリカゲル等を充填
したカラムを利用して行なうことも好ましい。 エチレン基を含む対応するスルホクロリドと
Ｒを含む対応するアルコールとを有機溶媒中反
応させ製造してもよい。 この製造法についてイセチオン酸ブチルの製
造の報告が唯一の現存例である。しかし この方法の難点は例えばイセチオン酸クロリ
ドが極めて不安定であり−20℃において安定で
あるにとどまる点にある。 本発明の親水性アルキル化剤は、例えばアルコ
ール、フエノール等における酸素原子のアルキル
化、各種アミン等における窒素原子のアルキル化
に使用されて、優れたアルキル化能を発揮するも
のである。 次に実施例および比較例をあげて本発明をさら
に具体的に説明する。 なお各例において赤外線吸収スペクトル分析は
クロロホルム溶液をNaClセルで測定した。 実施例１ （ｎ＝１、Ｒ＝CH₃の例）および比較
例１ まず次のようにしてイセチオン酸メチルエステ
ルを製造した。 イセチオン酸銀2.5ｇ、ヨウ化メチル23ｇをア
セトニトリル30mlに溶かし、室温で８時間放置し
た。 析出したヨウ化銀を過し、液を濃縮した
後、残る液体を減圧蒸留して80〜95℃〜２mmHg
の留分としてイセチオン酸メチルエステルを得
た。得られたものは無色の液体であり、収率は80
％であつた。これについて核磁気共鳴スペクトル
分析（以下NMR分析と称する）、赤外線吸収ス
ペクトル分析（以下IR分析と称する）および元
素分析を行なつた。 NMR分析：（第１図参照） 3.23ppm（1H，一重線） 3.38ppm（2H，三重線，Ｊ＝5H，） 3.94ppm（3H，一重線） 4.06ppm（2H，三重線，Ｊ＝5H₂） IR分析：（第２図参照） 980CM^-1（Ｓ−Ｏ−Ｃ伸縮） 1155CM^-1（Ｓ（＝Ｏ）₂対称伸縮） 1355CM^-1（Ｓ（＝Ｏ）₂非対称伸縮） 3550CM^-1（Ｏ−Ｈ伸縮） 元素分析：（C₃H₈O₄S） 推定値H5.75％，C25.71％ 測定値H6.01％，C25.96％ このようにして得られたイセチオン酸メチルエ
ステルを用いて、次にアルキル化反応を行なつ
た。 0.25M4−（Ｐ−ニトロベンジル）ピリジン（以
下NBPと称する）−アセトン溶液20ml、1/15Ｍリ
ン酸緩衝液PH6.0 20ml，1.36×10^-3Mイセチオン
酸メチルエステル−アセトン溶液10mlを混合し、
これにより1.5ml〜２mlずつ10〜15本のアンプル
に入れ、アンプル中の空気を窒素ガスで置換し、
アンプルを封じ37で反応させる。経時的にアンプ
ルを取り出し、反応液より1.0mlを計り取り、前
以で水４ml，INNaOH水溶液0.5ml，ベンゼン５
mlを入れた試験管にこれを加え良く振とうし、ベ
ンゼン層に色素を抽出する。ベンゼン層を水酸化
カリウムで乾燥し535mmの吸光度を測定する。 なおイセチオン酸メチルエステルと比較検討す
ることを目的にメタンスルホン酸メチルエステル
も同様な操作を行なつた（比較例１） 結果を第３図に示す。 第３図に示した様にイセチオン酸メチルエステ
ルはOD※ 1.578でプラトーに達した。アルキル化
剤が全部NBPと反応した時の理論値OD1.627よ
り計算し97％のイセチオン酸メチルエステルが
NBPと反応したと考えられる。さらにプラトー
に達した所のODの1/2のODを示すに必要な時間
をｔ1/2とすると、この値により反応速度を比較
出来ると考えられるが、ｔ1/2＝2.2hrという値を
示した。 一方メタンスルホン酸メチルエステルではプラ
トーに達する所のODが1.497であり92％のメタン
スルホン酸メチルエステルがNBPと反応したこ
とを示している。またｔ1/2＝3.3hrであつた 以上の結果よりイセチオン酸メチルエステルの
アルキル化能はメタンスルホン酸メチルエステル
と比べNBPで示される様に窒素原子へのアルキ
ル化に優れ、反応の速度もまさつていることが示
された。 ※OPtical Density（光学密度）の略 実施例２ （ｎ＝１、Ｒ＝C₂H₅の例）および比
較例２ まず次のようにしてイセチオン酸エチルエステ
ルを製造した。イセチオン酸銀1.7ｇ、臭化エチ
ル8.1ｇをアセトニトリル20mlに溶かし37℃で28
時間加温する。 析出した臭化銀を過し、液を濃縮した後、
残る液体から目的物をシリカゲル25ｇをつめたカ
ラムで５メタノール−ジクロロメタンにて溶離し
分離精製してイセチオン酸エチルエステルを得
た。 得られたものは無色の液体であり、収率は85％
であつた。これについてNMR分析、IR分析およ
び元素分析を行なつた。 NMR分析：（第４図参照） 1.45ppm（3H，三重線，Ｊ＝7H₂） 2.92ppm（1H，三重線，Ｊ＝6H₂） 3.42ppm（2H，三重線，Ｊ＝6H₂） 4.14ppm（2H，四重線，Ｊ＝6H₂） 4.42ppm（2H，四重線，Ｊ＝7H₂） IR分析：（第５図参照） 910，995CM^-1（Ｓ−Ｏ−Ｃ伸縮） 1155CM^-1（Ｓ（＝Ｏ）₂対称伸縮） 1345CM^-1（Ｓ（＝Ｏ）₂非対称伸縮） 3550CM^-1（Ｏ−Ｈ伸縮） 元素分析：（C₄H₁₀O₄S） 推定値H6.54％、C31.16％ 測定値H6.84％，C30.94％ このようにして得られたイセチオン酸エチルエ
ステルを用いて、次にアルキル化反応を行なつ
た。 イセチオン酸メチルエステル−アセトン溶液の
代りにイセチオン酸エチルエステル−アセトン溶
液を使用した以外は実施例１と同様にアルキル化
反応を行なつた。比較としてはメタンスルホン酸
エチルエステルを用いた（比較例２）。 結果を第６図に示す。 第６図に示した様にOD1.106でプラトーになり
NBPとの反応は68％、ｔ1/2値は28hrあつた。 一方メタンスルホン酸エチルエステルは
OD0.960でプラトーになり59％がNBPと反応し
たことが判る。さらにｔ1/2値は50hrであり、エ
チルエステルでもイセチオン酸エステルの方がメ
タンスルホン酸エステルよりやや優れているとい
う結果を得た。 実施例３ （ｎ＝１、Ｒ＝C₃H₇の例）および比
較例３ まずイセチオン酸ｉ−プロピルエステルを次の
ように製造した。 イセチオン酸銀2.5ｇ、ヨウ化ｉ−プロピル５
ｇをアセトニトリル20mlに溶かし、室温で20時間
放置した。析出したヨウ化銀を過し、液を留
去した後、残る液体から目的物をシリカゲル50ｇ
をつめたカラムでクロロホルムにて溶離し分離精
製して無色の液体であるイセチオン酸ｉ−プロピ
ルエステルを得た。収率は85％であつた。これに
ついてNMR、IRおよび元素分析を行なつた。 NMR分析：（第７図参照） 1.44ppm（6H，二重線，Ｊ＝7H₂） 2.65ppm（1H，一重線） 3.35ppm（2H，三重線，Ｊ＝5H₂） 4.08ppm（2H，三重線，Ｊ＝5H₂） 5.01ppm（1H，七重線，Ｊ＝7H₂） IR分析：（第８図参照） 910CM^-1（Ｓ−Ｏ−Ｃ伸縮） 1159CM^-1（Ｓ（＝Ｏ）₂対称伸縮） 1332CM^-1（Ｓ（＝Ｏ）₂非対称伸縮） 3550M^-1（Ｏ−Ｈ伸縮） 元素分析：（C₅HA₂₈O₄S） 推定値H7.17％，C35.70％ 測定値H7.46％，C35.26％ このようにして得られたイセチオン酸ｉ−プロ
ピルエステルを用いて、次にアルキル化反応を行
なつた。 実施例１において、イセチオン酸メチルエステ
ル−アセトン溶液の代りにイセチオン酸ｉ−プロ
ピルエステルを使用した以外は実施例１と同様に
アルキル化反応を行なつた。比較としてはメタン
スルホン酸ｉ−プロピルエステルを用いた（比較
例３）。 結果を第９図に示した。 第９図からわかるように、イセチオン酸ｉ−プ
ロピルエステルはOD0.137でプラトーになり
NBPとの反応は８％、ｔ1/2値は20hrであり、一
方メタンスルホン酸ｉ−プロピルエステルでは
OD0.106でプラトーになり７％がNBPと反応し
ｔ1/2は35hrであつた。 従つてｉ−プロピルエステルも先の２つと同様
にイセチオン酸エステルがメタンスルホン酸エス
テルより優れたアルキル化能を持つていることが
判る。

【図面の簡単な説明】

第１図は実施例１で使用したイセチオン酸メチ
ルエステルのNMRスペクトル図、第２図はその
IRスペクトル図、第３図はイセチオン酸メチル
エステルを使用したNBPのアルキル化反応の経
過を示す図である。第４図は実施例２で使用した
イセチオン酸エチルエステルのNMRスペクトル
図、第５図はそのIRスペクトル図、第６図はイ
セチオン酸エチルエステルを使用したNBPのア
ルキル化反応の経過を示す図である。第７図は実
施例３で使用したイセチオン酸ｉ−プロピルエス
テルのNMRスペクトル図、第８図はそのIRスペ
クトル図、第９図はイセチオン酸ｉ−プロピルエ
ステルを使用したNBPのアルキル化反応の経過
を示す図である。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 次の一般式で示されるスルホン酸エステルか
   らなることを特徴とする酸素原子または窒素原子
   のアルキル化用の親水性アルキル化剤。
   （HOCH₂CH₂SO₂−Ｏ）_o・Ｒ 但し、ｎは１又は２、Ｒは炭素数１〜７のアル
   キル基又はアルキレン基である。