JPS62999B2 - - Google Patents
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- JPS62999B2 JPS62999B2 JP54065092A JP6509279A JPS62999B2 JP S62999 B2 JPS62999 B2 JP S62999B2 JP 54065092 A JP54065092 A JP 54065092A JP 6509279 A JP6509279 A JP 6509279A JP S62999 B2 JPS62999 B2 JP S62999B2
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
- C07D307/935—Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は次の一般式
で表わされ、式中
R1は水素原子；アリール、アミノ、ヒドロキシ
ルまたはハロゲン原子で置換されていてもよい
アルキル基；当量の薬学的に受け入れられる有
機または無機のカチオン；またはテトラヒドロ
ピラニル、芳香族および脂肪族アシル、低級ア
ルキルシリルならびに芳香族カルバモイルから
なる群から選ばれる既知のヒドロキシル保護基
であり、 R2は水素原子、ヒドロキシル基または既知手段
で保護されたヒドロキシル基であり R3は水素原子または低級アルキル基であり、 R4は水素原子または既知のヒドロキシル保護基
であり、 R5は１個以上のヘテロ原子を含んでもよく、ま
た置換基を有しまたは有しないアリール基で置
換されていてもよい直鎖または分岐アルキル基
であり、 Ｘはハロゲン原子である ５―ハロ―６，９α―オキシド―プロスタグラ
ンジン誘導体の新しい電気化学的製造法に関す
る。
ルまたはハロゲン原子で置換されていてもよい
アルキル基；当量の薬学的に受け入れられる有
機または無機のカチオン；またはテトラヒドロ
ピラニル、芳香族および脂肪族アシル、低級ア
ルキルシリルならびに芳香族カルバモイルから
なる群から選ばれる既知のヒドロキシル保護基
であり、 R2は水素原子、ヒドロキシル基または既知手段
で保護されたヒドロキシル基であり R3は水素原子または低級アルキル基であり、 R4は水素原子または既知のヒドロキシル保護基
であり、 R5は１個以上のヘテロ原子を含んでもよく、ま
た置換基を有しまたは有しないアリール基で置
換されていてもよい直鎖または分岐アルキル基
であり、 Ｘはハロゲン原子である ５―ハロ―６，９α―オキシド―プロスタグラ
ンジン誘導体の新しい電気化学的製造法に関す
る。
本発明によれば、一般式で表わされ式中
R1、R2、R3、R4、R5およびＸが上に定義した意
味を有する化合物が、一般式 で表わされ、式中R1、R2、R3、R4が上に定義し
た通りであるプロスタグランジンF2α誘導体を
ハロゲンイオン含有媒質中で電気化学的に酸化す
ることによつて製造される。
R1、R2、R3、R4、R5およびＸが上に定義した意
味を有する化合物が、一般式 で表わされ、式中R1、R2、R3、R4が上に定義し
た通りであるプロスタグランジンF2α誘導体を
ハロゲンイオン含有媒質中で電気化学的に酸化す
ることによつて製造される。
上のR1とR5の定義において、「アルキル」とい
う用語は炭素原子数１ないし20の直鎖または分岐
の炭化水素を含むべく意図されている。好適な
R1アルキル基は１ないし４または８ないし10個
の炭素原子を含む。低級炭素鎖は反応に続く単離
を容易にするが、より長い炭素鎖は１般式 で表わされ、R1、R2、R3、R4およびR5が上記の
意味を有する。１般式で表わされR1、R2、
R3、R4、R5およびＸが先に定義した通りであり
より長いR1アルキル鎖を有する５―ハロ―６，
９α―オキシド―プロスタグランジン誘導体の脱
ハロゲン化水素化によつて製造されるプロスタサ
イクリン誘導体の代謝がより遅いが故に有利であ
ろう。もしR5が非置換アルキル基であるなら、
該アルキル基は５個の炭素原子を含むことが好ま
しい。低級アルキル基は１ないし４個の炭素原子
を含む。低級アルキル基の好適な代表物はメチ
ル、エチル、ｎ―プロピル、イソプロピル、およ
びｎ―、イソ―、sec―、ｔ―ブチル基である。
う用語は炭素原子数１ないし20の直鎖または分岐
の炭化水素を含むべく意図されている。好適な
R1アルキル基は１ないし４または８ないし10個
の炭素原子を含む。低級炭素鎖は反応に続く単離
を容易にするが、より長い炭素鎖は１般式 で表わされ、R1、R2、R3、R4およびR5が上記の
意味を有する。１般式で表わされR1、R2、
R3、R4、R5およびＸが先に定義した通りであり
より長いR1アルキル鎖を有する５―ハロ―６，
９α―オキシド―プロスタグランジン誘導体の脱
ハロゲン化水素化によつて製造されるプロスタサ
イクリン誘導体の代謝がより遅いが故に有利であ
ろう。もしR5が非置換アルキル基であるなら、
該アルキル基は５個の炭素原子を含むことが好ま
しい。低級アルキル基は１ないし４個の炭素原子
を含む。低級アルキル基の好適な代表物はメチ
ル、エチル、ｎ―プロピル、イソプロピル、およ
びｎ―、イソ―、sec―、ｔ―ブチル基である。
薬学的に受け入れられる有機および無機のカチ
オンはプロスタサイクリンが一般に投与される投
与量で毒性のないカチオンである。好適無機カチ
オンはアルカリ金属およびアルカリ土金属カチオ
ンを含む。しかしR1はまた当量のアルミニウ
ム、鉄またはその他のいかなる無毒のカチオンで
あつてもよい。好適な有機カチオンは種々の第１
級、第２級または第３級アルキルアミン、アリー
ルアミン、アラルキルアミンおよび複素環アミン
から誘導されるカチオンを含む。一般式の化合
物の溶解度と結晶性は、該ヒドロキシル基が該カ
チオンによつて置換される時、相当に増加する。
オンはプロスタサイクリンが一般に投与される投
与量で毒性のないカチオンである。好適無機カチ
オンはアルカリ金属およびアルカリ土金属カチオ
ンを含む。しかしR1はまた当量のアルミニウ
ム、鉄またはその他のいかなる無毒のカチオンで
あつてもよい。好適な有機カチオンは種々の第１
級、第２級または第３級アルキルアミン、アリー
ルアミン、アラルキルアミンおよび複素環アミン
から誘導されるカチオンを含む。一般式の化合
物の溶解度と結晶性は、該ヒドロキシル基が該カ
チオンによつて置換される時、相当に増加する。
ヒドロキシル保護基としてはプロスタグランジ
ンの化学においてこの目的のために従来用いられ
ているテトラヒドロピラニル、低級のアルキルシ
リル、芳香族および脂肪族のアシルあるいは芳香
族のカルバモイル基が使用できる。該保護基は除
去しようとすれば、電気化学的酸化ののちたとえ
ば加水分解によつて除去することができる。
ンの化学においてこの目的のために従来用いられ
ているテトラヒドロピラニル、低級のアルキルシ
リル、芳香族および脂肪族のアシルあるいは芳香
族のカルバモイル基が使用できる。該保護基は除
去しようとすれば、電気化学的酸化ののちたとえ
ば加水分解によつて除去することができる。
一般式で表わされ、式中R1、R2、R3、R4、
R5およびＸが上記の意味を有する５―ハロ―
６，９α―オキシド―プロスタグランジン誘導体
は、一般式で表わされ式中のR1、R2、R3、R4
およびR5が上記に定義した通りであつて解凝活
性を有するプロスタサイクリン誘導体の合成にお
ける貴重な中間物である。
R5およびＸが上記の意味を有する５―ハロ―
６，９α―オキシド―プロスタグランジン誘導体
は、一般式で表わされ式中のR1、R2、R3、R4
およびR5が上記に定義した通りであつて解凝活
性を有するプロスタサイクリン誘導体の合成にお
ける貴重な中間物である。
一般式で表わされ式中のＸがヨウ素原子であ
るプロスタグランジン誘導体から出発するプロス
タサイクリン誘導体の製造方法は当該技術におい
て知られている〔Tetrahedron Letters 30、
2627（1977）およびベルギー特許明細書851122
号〕。既知の方法によれば、プロスタグランジン
F2αあるいはその誘導体を適当な親電子性反応
物質と反応させて、相当する一般式の６，９α
―オキシド―プロスタグランジン誘導体を製造し
たのち、それを相当するプロスタサイクリン誘導
体に転化される。
るプロスタグランジン誘導体から出発するプロス
タサイクリン誘導体の製造方法は当該技術におい
て知られている〔Tetrahedron Letters 30、
2627（1977）およびベルギー特許明細書851122
号〕。既知の方法によれば、プロスタグランジン
F2αあるいはその誘導体を適当な親電子性反応
物質と反応させて、相当する一般式の６，９α
―オキシド―プロスタグランジン誘導体を製造し
たのち、それを相当するプロスタサイクリン誘導
体に転化される。
驚くべきことに、一般式のプロスタグランジ
ンF2α誘導体はハロゲンイオンを含有する媒質
中で化学的酸化剤を使用せずに電気化学的酸化に
よつて、相当する一般式の５―ハロ―６，９α
―オキシド―プロスタグランジン誘導体に転化で
きることが見出された。その電気化学的酸化は制
御し易く、反応は急速に進行しこの目的のための
既知の方法によるよりもはるかに容易である。そ
の簡便性のほかに、本発明による電気化学的方法
のもう１つの利点は、適当に選んだ電解槽中で容
易に連続的におこなうことができ、したがつて大
規模の応用に適することである。この反応には化
学的酸化剤が不要であるため、酸化剤の過剰分や
酸化剤の分解によつて生ずる副産物の除去のよう
な余分の反応工程も不必要となり、またハロゲン
化は電気分解のパラメーター（条件）の適当な調
節によつて容易に制御される。
ンF2α誘導体はハロゲンイオンを含有する媒質
中で化学的酸化剤を使用せずに電気化学的酸化に
よつて、相当する一般式の５―ハロ―６，９α
―オキシド―プロスタグランジン誘導体に転化で
きることが見出された。その電気化学的酸化は制
御し易く、反応は急速に進行しこの目的のための
既知の方法によるよりもはるかに容易である。そ
の簡便性のほかに、本発明による電気化学的方法
のもう１つの利点は、適当に選んだ電解槽中で容
易に連続的におこなうことができ、したがつて大
規模の応用に適することである。この反応には化
学的酸化剤が不要であるため、酸化剤の過剰分や
酸化剤の分解によつて生ずる副産物の除去のよう
な余分の反応工程も不必要となり、またハロゲン
化は電気分解のパラメーター（条件）の適当な調
節によつて容易に制御される。
このようにしてハロゲン化速度および実際に使
用されるハロゲンの量が効果的に制御される。さ
らに１つの利点は高い精度で直接測定できる電気
的パラメーターによつて反応が調節できるという
事実である。
用されるハロゲンの量が効果的に制御される。さ
らに１つの利点は高い精度で直接測定できる電気
的パラメーターによつて反応が調節できるという
事実である。
本発明による反応において出発化合物として用
いられる一般式のプロスタグランジンF2α誘
導体は、当該技術において知られ、人間および家
畜の治療に、特に女性患者の治療用に広く用いら
れる。
いられる一般式のプロスタグランジンF2α誘
導体は、当該技術において知られ、人間および家
畜の治療に、特に女性患者の治療用に広く用いら
れる。
本発明による電気化学的ハロゲン化はハロゲン
イオンを含有する媒質中でここなわれれる。ハロ
ゲンイオンは適当な塩の形で電解質に加えられ
る。この目的のためには特に反応媒質に可溶のハ
ロゲン化物が用いられる。このハロゲン化物の好
適な代表物はアルカリ金属およびアルカリ土類金
属のヨウ化物および臭化物であるが、有機カチオ
ンのヨウ化物および臭化物の塩も用いることがで
きる。入手し易いことその他の有利な性質の故
に、特にアルカリ金属のヨウ化物および臭化物た
とえばナトリウム、カリウムおよびリチウムのヨ
ウ化物と臭化物がこの目的のために有利に用いら
れる。これらの塩類は反応混合物に容易に可溶で
その中で解離するので、いわゆる“電導性塩”の
役割も演ずる。
イオンを含有する媒質中でここなわれれる。ハロ
ゲンイオンは適当な塩の形で電解質に加えられ
る。この目的のためには特に反応媒質に可溶のハ
ロゲン化物が用いられる。このハロゲン化物の好
適な代表物はアルカリ金属およびアルカリ土類金
属のヨウ化物および臭化物であるが、有機カチオ
ンのヨウ化物および臭化物の塩も用いることがで
きる。入手し易いことその他の有利な性質の故
に、特にアルカリ金属のヨウ化物および臭化物た
とえばナトリウム、カリウムおよびリチウムのヨ
ウ化物と臭化物がこの目的のために有利に用いら
れる。これらの塩類は反応混合物に容易に可溶で
その中で解離するので、いわゆる“電導性塩”の
役割も演ずる。
反応混合物は中性もしくは微酸性である。溶媒
としては極性のあるプロトン溶媒および非プロト
ン溶媒あるいは随時それらの混合物が用いられ
る。好適な溶媒は水、アルコール、ニトリルであ
り、さらに好適には低級のアルカノールおよび／
もしくはニトリル、有機あるいは無機の酸であ
る。電解質はまたたとえば緩衝剤のような種々の
塩類も含むことができる。
としては極性のあるプロトン溶媒および非プロト
ン溶媒あるいは随時それらの混合物が用いられ
る。好適な溶媒は水、アルコール、ニトリルであ
り、さらに好適には低級のアルカノールおよび／
もしくはニトリル、有機あるいは無機の酸であ
る。電解質はまたたとえば緩衝剤のような種々の
塩類も含むことができる。
電気化学酸化は大きい酸素過電圧を示すアノー
ドを用いて０℃から80℃の間の温度で好適には室
温でおこなう。適当なアノードはたとえば金、白
金、パラジウムおよびチタンである。電解は好適
には電解質の混合を防止するためにカソードとア
ノードがダイアフラムによつて分離されている電
解槽でおこなう。ダイアフラムとしてはたとえば
グラス・フイルター、セラミツク板あるいはイオ
ン交換膜が用いられる。電解は好適には0.1〜
10A／ｄm2のアノード電流密度でおこなう。本発
明にしたがつてなされるハロゲン置換および環化
はベルギー特許明細書851122号に記載されている
方法である化学的におこなうヨウ素置換および環
化が２〜３時間かかるのとちがつて、５〜10分間
内で完了する点は非常に好都合である。本発明に
よる電気化学的ヨウ素化には理論使用量の約120
％が必要である。ハロゲン化は便宜的には薄層ク
ロマトグラフ（T.L.C.）によつて監視する。
ドを用いて０℃から80℃の間の温度で好適には室
温でおこなう。適当なアノードはたとえば金、白
金、パラジウムおよびチタンである。電解は好適
には電解質の混合を防止するためにカソードとア
ノードがダイアフラムによつて分離されている電
解槽でおこなう。ダイアフラムとしてはたとえば
グラス・フイルター、セラミツク板あるいはイオ
ン交換膜が用いられる。電解は好適には0.1〜
10A／ｄm2のアノード電流密度でおこなう。本発
明にしたがつてなされるハロゲン置換および環化
はベルギー特許明細書851122号に記載されている
方法である化学的におこなうヨウ素置換および環
化が２〜３時間かかるのとちがつて、５〜10分間
内で完了する点は非常に好都合である。本発明に
よる電気化学的ヨウ素化には理論使用量の約120
％が必要である。ハロゲン化は便宜的には薄層ク
ロマトグラフ（T.L.C.）によつて監視する。
電気化学的にはハロゲン化する間に、一般式
の化合物のΔ５―シス―二重結合は局部選択的に
置換されてオニウムイオン型の中間物を経て一般
式の化合物を生ずる。置換反応に関与するのは
一般式の該化合物の９α―ヒドロキシル基であ
る。
の化合物のΔ５―シス―二重結合は局部選択的に
置換されてオニウムイオン型の中間物を経て一般
式の化合物を生ずる。置換反応に関与するのは
一般式の該化合物の９α―ヒドロキシル基であ
る。
本発明による電気化学的ハロゲン化の結果、一
般式の化合物の２つの異性体が生成される。得
られる異性体は６―水素の配置（エキソ―エンド
異性体）に関してエピマーであり、その呼び方は
プロスタグランジンの化学において慣習的な番号
づけによつて呼ばれる。エキソ・エピマーとエン
ド・エピマーの比は電解の諸パラメーターすなわ
ち電解質濃度、アノードの品質、電流密度、温
度、電解質組成に依存して１：１から１：10の間
で変化する。得られるエピマーはシリカゲルを用
いたカラムクロマトグラフによつて分離すること
ができる。好適には一般式で表わされ式中の
R1がアルキル基であるエステル誘導体はクロマ
トグラフにかけられる。一般式の化合物を一般
式のプロスタサイクリン誘導体の製造用に用い
ることを意図する場合には、一般式のエピマー
のいずれのハロゲン化水素化でも同じプロスタサ
イクル誘導体を生ずるのでエピマーは一般に分離
する必要はない。
般式の化合物の２つの異性体が生成される。得
られる異性体は６―水素の配置（エキソ―エンド
異性体）に関してエピマーであり、その呼び方は
プロスタグランジンの化学において慣習的な番号
づけによつて呼ばれる。エキソ・エピマーとエン
ド・エピマーの比は電解の諸パラメーターすなわ
ち電解質濃度、アノードの品質、電流密度、温
度、電解質組成に依存して１：１から１：10の間
で変化する。得られるエピマーはシリカゲルを用
いたカラムクロマトグラフによつて分離すること
ができる。好適には一般式で表わされ式中の
R1がアルキル基であるエステル誘導体はクロマ
トグラフにかけられる。一般式の化合物を一般
式のプロスタサイクリン誘導体の製造用に用い
ることを意図する場合には、一般式のエピマー
のいずれのハロゲン化水素化でも同じプロスタサ
イクル誘導体を生ずるのでエピマーは一般に分離
する必要はない。
本発明は次の、本発明を限定するものでない実
施例によつてより詳細に例示される。
施例によつてより詳細に例示される。
実施例 １
第１図に図解される構成に従つて電解槽を製作
する。もしこの反応が室温以外の温度で実施され
るときには、電解槽は従来の方法で一定温度に保
たれる。この定温ジヤケツトは図に示されていな
い。第１図の装置において、カソード１はカソー
ド空間４内に浸漬され、一方アノード２はアノー
ド空間５内に浸漬される。二つの電極空間はダイ
アフラム３によつて互いに分離されている。カソ
ードとしては４cm2の面積を有する白金スパイラ
ル、アノードとして10cm2の白金板が使用される。
カソード液は10mlの蒸留水、100mg（1mmole）の
酢酸カリウム、0.6ml（1mmole）の96％酢酸水溶
液および100mg（0.6mmole）のヨウ化カリウムか
らなる。上に挙げた成分は混合すると清澄な溶液
を形成する。アノード液はカソード液と同じ組成
を有するほかに、150mg（0.4mmole）のプロスタ
グランジンF2αも含んでいる。
する。もしこの反応が室温以外の温度で実施され
るときには、電解槽は従来の方法で一定温度に保
たれる。この定温ジヤケツトは図に示されていな
い。第１図の装置において、カソード１はカソー
ド空間４内に浸漬され、一方アノード２はアノー
ド空間５内に浸漬される。二つの電極空間はダイ
アフラム３によつて互いに分離されている。カソ
ードとしては４cm2の面積を有する白金スパイラ
ル、アノードとして10cm2の白金板が使用される。
カソード液は10mlの蒸留水、100mg（1mmole）の
酢酸カリウム、0.6ml（1mmole）の96％酢酸水溶
液および100mg（0.6mmole）のヨウ化カリウムか
らなる。上に挙げた成分は混合すると清澄な溶液
を形成する。アノード液はカソード液と同じ組成
を有するほかに、150mg（0.4mmole）のプロスタ
グランジンF2αも含んでいる。
電解槽を用意して電解質を満たしたら、アノー
ド電流密度を6A／ｄm2に調節し25℃において約
７分間電解をつづける。端子電圧は25Vになる。
反応の終了は電解槽の端子電圧の急激な増加によ
つて示される。
ド電流密度を6A／ｄm2に調節し25℃において約
７分間電解をつづける。端子電圧は25Vになる。
反応の終了は電解槽の端子電圧の急激な増加によ
つて示される。
電解の結果として得られる暗褐色のアノード液
は20mlのエーテルで抽出し、そのエーテル抽出物
は0.5mlの10％チオ硫酸ナトリウム溶液で洗浄
し、次いで５mlの水で４回洗浄し最後に無水硫酸
マグネシウムで０℃において暗所で乾燥する。次
いで溶液は蒸発し１mmHgの圧力下で酢酸を除去
して恒量ならしめる。残渣として５―ヨウ素―
６，９α―オキシド―11α，15α―ジヒドロキシ
―13―トランス―プロステン酸の180mg（88％）
が得られる。T.L.C.分析によればこの生成物は
エンド―およびエキソ―エピマーの約５：１混合
物である。T.L.C.測定はベンゼン、ジオキサン
および酢酸の20：10：１混合物を用いてシリカゲ
ル上でおこなう。得られたスポツトは、化学的方
法〔Tetrahedron Letters 30、2627（1977）〕
によつて調製し前もつて別の方法によつて同定し
た化学的に純粋で立体均質な６―エンド―５α―
ヨウ素―６，９α―オキシド―11α，15α―ジヒ
ドロキシ―13―トランス―プロステン酸によつて
同定する。上記の系において６―エンド異性体の
Ｒfは0.25の値であり、一方６―エキソ異性体は
0.30のＲf値である。
は20mlのエーテルで抽出し、そのエーテル抽出物
は0.5mlの10％チオ硫酸ナトリウム溶液で洗浄
し、次いで５mlの水で４回洗浄し最後に無水硫酸
マグネシウムで０℃において暗所で乾燥する。次
いで溶液は蒸発し１mmHgの圧力下で酢酸を除去
して恒量ならしめる。残渣として５―ヨウ素―
６，９α―オキシド―11α，15α―ジヒドロキシ
―13―トランス―プロステン酸の180mg（88％）
が得られる。T.L.C.分析によればこの生成物は
エンド―およびエキソ―エピマーの約５：１混合
物である。T.L.C.測定はベンゼン、ジオキサン
および酢酸の20：10：１混合物を用いてシリカゲ
ル上でおこなう。得られたスポツトは、化学的方
法〔Tetrahedron Letters 30、2627（1977）〕
によつて調製し前もつて別の方法によつて同定し
た化学的に純粋で立体均質な６―エンド―５α―
ヨウ素―６，９α―オキシド―11α，15α―ジヒ
ドロキシ―13―トランス―プロステン酸によつて
同定する。上記の系において６―エンド異性体の
Ｒfは0.25の値であり、一方６―エキソ異性体は
0.30のＲf値である。
６―エンド―５α―ヨウ素―６，９α―オキシ
ド―11α，15α―ジヒドロキシ―13―トランス―
プロステン酸およびその６―エキソ異性体はジア
ズメタンにより既に知られた方法でエステル化す
る。
ド―11α，15α―ジヒドロキシ―13―トランス―
プロステン酸およびその６―エキソ異性体はジア
ズメタンにより既に知られた方法でエステル化す
る。
Ｒf（６―エンド・メチルエステル）：0.40；
Ｒf（６―エキソ・メチルエステル）：0.43
実施例 ２
電解槽は実施例１において使用したものと本質
的に同じであり、ただアノードとして0.5cm2の白
金板を使用することだけが異なる。
的に同じであり、ただアノードとして0.5cm2の白
金板を使用することだけが異なる。
カソード液は10mlのアセトニトリル、50mg
（0.4mmole）の臭化カリウム、0.5mlの水および
0.25mlの酢酸からなる。アノード液は上記の成分
のほかにさらに50mg（0.15mmole）のプロスタグ
ランジンF2αを含有する。
（0.4mmole）の臭化カリウム、0.5mlの水および
0.25mlの酢酸からなる。アノード液は上記の成分
のほかにさらに50mg（0.15mmole）のプロスタグ
ランジンF2αを含有する。
電解は0.6A／ｄm2のアノード電流密度で20分
間おこなう。電解槽の端子電圧は約２〜３ボルト
である。
間おこなう。電解槽の端子電圧は約２〜３ボルト
である。
電解が完了したとき、アノード液から溶媒を減
圧蒸発させて75mgの粗生成物を得る。これは６―
エンド―６，９α―オキシド―５α―ブロモ―11
α，15α―ジヒドロキシ―13―トランス―プロス
テン酸および６―エキソ―６，９α―オキシド―
５α―ブロモ―11α，15α―ジヒドロキシ―13―
トランス―プロステン酸の５：１混合物であり、
多少極性のある不純物を少量含んでいる。T.L.
C.測定は実施例１に説明したようにおこなう。
圧蒸発させて75mgの粗生成物を得る。これは６―
エンド―６，９α―オキシド―５α―ブロモ―11
α，15α―ジヒドロキシ―13―トランス―プロス
テン酸および６―エキソ―６，９α―オキシド―
５α―ブロモ―11α，15α―ジヒドロキシ―13―
トランス―プロステン酸の５：１混合物であり、
多少極性のある不純物を少量含んでいる。T.L.
C.測定は実施例１に説明したようにおこなう。
Ｒf（エンド異性体）：0.22；
Ｒf（エキソ異性体）：0.27
粗生成物はジアゾメタンにより既知の方法で相
当するメチルエステルに転化される。
当するメチルエステルに転化される。
Ｒf（エンド・メチルエステル）：0.35；
Ｒf（エキソ・メチルエステル）：0.41
T.L.C.のスポツトは化学的に〔Tetrahedron
Letters、30、2627（1977）〕に調製し別の既知の
方法によつて同定した化学的に純粋で立体均質な
一般式を有する相当するエンド―およびエキソ
化合物によつて固定する。
Letters、30、2627（1977）〕に調製し別の既知の
方法によつて同定した化学的に純粋で立体均質な
一般式を有する相当するエンド―およびエキソ
化合物によつて固定する。
なお、実施例１および２で用いた出発物質およ
び生成物の構造は次のとおりである。
び生成物の構造は次のとおりである。
プロスタグランジンF2α：
６―エンド（またはエキソ）―５α―ヨウ素―
６，９α―オキシド―11α，15α―ジヒドロキシ
―13―トランス―プロステン酸： ６―エンド（またはエキソ）―５α―ブロモ―
６，９α―オキシド―11α，15α―ジヒドロキシ
―13―トランス―プロステン酸：
６，９α―オキシド―11α，15α―ジヒドロキシ
―13―トランス―プロステン酸： ６―エンド（またはエキソ）―５α―ブロモ―
６，９α―オキシド―11α，15α―ジヒドロキシ
―13―トランス―プロステン酸：
第１図は本発明に使用される一般的な電解槽の
構成を示す概略図である。図中１：カソード、
２：アノード、３：ダイアフラム、４：カソード
空間、５：アノード空間。
構成を示す概略図である。図中１：カソード、
２：アノード、３：ダイアフラム、４：カソード
空間、５：アノード空間。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 次の一般式 で表わされ、式中 R1は水素原子；アリール、アミノ、ヒドロキシ
ルまたはハロゲン原子で置換されていてもよい
アルキル基；当量の薬学的に受け入れられる有
機または無機のカチオン；またはテトラヒドロ
ピラニル、芳香族および脂肪族アシル、低級ア
ルキルシリルならびに芳香族カルバモイルから
なる群から選んだ既知のヒドロキシル保護基で
あり、 R2は水素原子、ヒドロキシル基または前記R1に
関し定義した既知のヒドロキシル保護基で保護
されたヒドロキシル基であり、 R3は水素原子または低級アルキル基であり、 R4は水素原子または前記R1に関し定義した既知
のヒドロキシル保護基であり、 R5は１個以上のヘテロ原子を含んでもよく、ま
た置換基を有しまたは有しないアリール基で置
換されていてもよい直鎖または分岐アルキル基
であり、 Ｘはハロゲン原子である、 ５―ハロ―６，９α―オキシド―プロスタグラ
ンジン誘導体の製造方法であつて、 次の一般式 で表わされ、式中R1、R2、R3、R4およびR5が上
に定義した意味を有するプロスタグランジンF2
α誘導体をハロゲンイオンを含有する媒質中で電
気化学的に酸化することからなる方法。 ２ 特許請求の範囲第１項記載の方法であつて、
該電気化学的酸化をプロトン溶媒を含む媒質中で
おこなうことを含むもの。 ３ 特許請求の範囲第２項記載の方法であつて、
該電気化学的酸化をプロトン溶媒としての水、ア
ルカノール、ニトリル、有機あるいは無機の酸あ
るいはそれらの混合物を含有し場合によつては緩
衝剤として作用する塩も含有してもよい媒質中で
おこなうことを含むもの。 ４ 特許請求の範囲第３項記載の方法であつて、
プロトン溶媒として低級のアルカノール、ニトリ
ルあるいはそれらの混合物が用いられるもの。 ５ 特許請求の範囲第１項から第４項までのいず
れかに記載の、一般式の化合物の製造法であつ
て、式中のＸがヨウ素原子でありR1、R2、R3、
R4およびR5が特許請求の範囲第１項に定義した
意味を有し、該電気化学的酸化を水、酢酸、アル
カリ金属の酢酸塩およびアルカリ金属ヨウ化物を
含有する媒質中でおこなうことを含むもの。 ６ 特許請求の範囲第１項から第５項までのいず
れかに記載の、５―ヨウ素―６，９α―オキシド
―11α，15α―ジヒドロキシ―13―トランス―プ
ロステン酸の製造法であつて、プロスタグランジ
ンF2αをヨウ素イオンを含有する媒質中で電気
化学的に酸化することを含むもの。 ７ 特許請求の範囲第１項から第４項までのいず
れかに記載の、一般式の化合物の製造法であつ
て、式中のＸが臭素原子でありR1、R2、R3、R4
およびR5が特許請求の範囲第１項に定義した通
りの意味を有し、そして該電気化学的酸化を水、
アセトニトリ、酢酸およびアルカリ金属の臭化物
を含有する媒質中でおこなうことを含むもの。 ８ 特許請求の範囲第１項から第４項までおよび
第７項のいずれかに記載の、５―臭素―６，９α
―オキシド―11α，15α―ジヒドロキシ―13―ト
ランス―プロステン酸の製造法であつて、プロス
タグランジンF2αを臭素イオンを含有する媒質
中で電気化学的に酸化することを含むもの。 ９ 特許請求の範囲第１項から第８項までのいず
れかに記載の方法であつて、該電気化学的酸化を
カソードおよびアノード空間がダイアフラムによ
つて分離されている電解槽中でおこなうことを含
むもの。 １０ 特許請求の範囲第１項から第９項までのい
ずれかに記載の方法であつて、該電気化学的酸化
をアノードとして高い酸素過電圧を有する電極を
使用することによつておこなうことを含むもの。 １１ 特許請求の範囲第１０項記載の方法であつ
て、高い酸素過電圧を有するアノードとして、
金、白金、パラジウムあるいはチタンを使用する
もの。 １２ 特許請求の範囲第１項から第１１項までの
いずれかに記載の方法であつて、該電気化学的酸
化を０℃から80℃の間の温度においておこなうこ
とを含むもの。
Applications Claiming Priority (1)
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|---|---|---|---|
| HU78CI1832A HU179001B (en) | 1978-05-29 | 1978-05-29 | Process for preparing 5-halo-6,9alpha-oxido-prostaglandin derivatives |
Publications (2)
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Family Applications (1)
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