JPH0386894A - アンゴラマイシン誘導体 - Google Patents
アンゴラマイシン誘導体Info
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- JPH0386894A JPH0386894A JP1214894A JP21489489A JPH0386894A JP H0386894 A JPH0386894 A JP H0386894A JP 1214894 A JP1214894 A JP 1214894A JP 21489489 A JP21489489 A JP 21489489A JP H0386894 A JPH0386894 A JP H0386894A
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- Japan
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- angoramycin
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
［産業上の利用分野］
本発明はマクロライド系抗生物質アンゴラマイシンのマ
イカローズの４“−位に置換フェニルアセチル基を有す
る抗菌力の優れた新規抗生物質アンゴラマイシン誘導体
及びその重要な製造中間体に関する。
イカローズの４“−位に置換フェニルアセチル基を有す
る抗菌力の優れた新規抗生物質アンゴラマイシン誘導体
及びその重要な製造中間体に関する。
［従来の技術〕
マクロライド系抗生物質は一般に血中濃度、尿中回収率
が低いという欠点があることが知られている。
が低いという欠点があることが知られている。
そして、最近、マクロライド系抗生物質の酵素的リン酸
化の研究によって、マイカミノースやデソサミンの如き
糖を有するマクロライド系抗生物質が、それらの糖の２
′−位水酸基のリン酸化により不活性化されること、そ
してそのリン酸化は細菌によっても生ずることが多数報
告されているＣ例えばＪ 、Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ
４０．１９５（１９８７）、Ｊ 、Ａｎｔｉｂｉｏｔ
ｉｃｓ 土工、８２３（１９８８）等参照。］ これらの研究によって、マクロライド系抗生物質の血中
濃度の低い原因の一つとして、生体内で細菌によって糖
の２′−位水酸基がリン酸化され、その結果マクロライ
ド系抗生物質が不活性化されることが考えられる。
化の研究によって、マイカミノースやデソサミンの如き
糖を有するマクロライド系抗生物質が、それらの糖の２
′−位水酸基のリン酸化により不活性化されること、そ
してそのリン酸化は細菌によっても生ずることが多数報
告されているＣ例えばＪ 、Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ
４０．１９５（１９８７）、Ｊ 、Ａｎｔｉｂｉｏｔ
ｉｃｓ 土工、８２３（１９８８）等参照。］ これらの研究によって、マクロライド系抗生物質の血中
濃度の低い原因の一つとして、生体内で細菌によって糖
の２′−位水酸基がリン酸化され、その結果マクロライ
ド系抗生物質が不活性化されることが考えられる。
一方、マクロライド系抗生物質の耐性菌は午々増加して
いる。この耐性機構の一つとしても上記のリン酸化が考
えられる。
いる。この耐性機構の一つとしても上記のリン酸化が考
えられる。
［発明が解決しようとする課題］
しかして、マクロライド系抗生物質の血中濃度、尿中回
収率の低いこと、並びに不活性化（耐性化）されやすい
こと等のマクロライド系抗生物質の欠点を解消したマク
ロライド系抗生物質の開発が強く要望されている。
収率の低いこと、並びに不活性化（耐性化）されやすい
こと等のマクロライド系抗生物質の欠点を解消したマク
ロライド系抗生物質の開発が強く要望されている。
本発明の目的は、血中濃度が高く、尿中回収率がよく、
しかも不活性化（耐性化）されにくく抗菌活性の高いマ
クロライド系抗生物質を提供し、かつ該化合物を高選択
的にかつ高収率で得ることである。
しかも不活性化（耐性化）されにくく抗菌活性の高いマ
クロライド系抗生物質を提供し、かつ該化合物を高選択
的にかつ高収率で得ることである。
［課題を解決ｊるための手段１
本発明者らはマクロライド系抗生物質の前述の如き種々
の欠点がマイカミノース及びデソサミンの２′−位水酸
基のリン酸化による点に鑑み、２′位水酸基を持たない
糖であるアンゴラサミンを持つマクロライド系抗生物質
であるアンゴラマイシンに着目し、アンゴラマイシンの
抗菌力の著しく強い誘導体を創製すべく鋭意研究を行っ
た結果、アンゴラマイシンのマイカロースの４＃−位に
置換フェニルアセチル基を導入した新規なアンゴラマイ
シン誘導体が、特開昭５３−２１１８２号公報に開示さ
れているアンゴラマイシンアシル誘導体よりも耐性菌に
対する抗菌力が強く、かつエステラーゼ耐性を有するこ
とを見出した。
の欠点がマイカミノース及びデソサミンの２′−位水酸
基のリン酸化による点に鑑み、２′位水酸基を持たない
糖であるアンゴラサミンを持つマクロライド系抗生物質
であるアンゴラマイシンに着目し、アンゴラマイシンの
抗菌力の著しく強い誘導体を創製すべく鋭意研究を行っ
た結果、アンゴラマイシンのマイカロースの４＃−位に
置換フェニルアセチル基を導入した新規なアンゴラマイ
シン誘導体が、特開昭５３−２１１８２号公報に開示さ
れているアンゴラマイシンアシル誘導体よりも耐性菌に
対する抗菌力が強く、かつエステラーゼ耐性を有するこ
とを見出した。
かくして、本発明によれば、下記式
式中、Ｘはアセチル基、メタンスルホニル基、メチルチ
オ基、ベンゾイル基又はメトキシ基を表わす、 で示される４“−〇−置換フェニルアセチルアンゴラマ
イシンが提供される。
オ基、ベンゾイル基又はメトキシ基を表わす、 で示される４“−〇−置換フェニルアセチルアンゴラマ
イシンが提供される。
また、本発明によれば、上記式（Ｉ）の化合物を選択的
かつ高収率で得るための重要な製造中間体である、４“
−位水酸基よりも反応性が高い４〜−位が＠護された下
記式 式中、 Ｒはトリ（低級アルキル）シリル基を表わす、で示され
る４〜−〇−トリ（低級アルキル）シリルアンゴラマイ
シンが提供される。
かつ高収率で得るための重要な製造中間体である、４“
−位水酸基よりも反応性が高い４〜−位が＠護された下
記式 式中、 Ｒはトリ（低級アルキル）シリル基を表わす、で示され
る４〜−〇−トリ（低級アルキル）シリルアンゴラマイ
シンが提供される。
上記式（ｎ）におけるトリ（低級アルキル）シリル基と
しては、例えばトリメチルシリル、トリエチルシリル、
トリプロピルシリル、トリイソプロピルシリル、トリｎ
−ブチルシリル、トリｔ−ブチルシリルなどのトリ（Ｃ
＋〜、アルキル）シリル基が挙げられる。
しては、例えばトリメチルシリル、トリエチルシリル、
トリプロピルシリル、トリイソプロピルシリル、トリｎ
−ブチルシリル、トリｔ−ブチルシリルなどのトリ（Ｃ
＋〜、アルキル）シリル基が挙げられる。
本発明により提供される上記式（Ｉ）で示される抗生物
質アンゴラマイシン誘導体の代表例を示せば次のとおり
である： ４“−〇−（ｐ−メトキシフェニルアセチル）アンゴラ
マイシン、 ４“−〇−（ｏ−メトキシフェニルアセチル）アンゴラ
マイシン、 ４“−〇−（ｐ−アセチルフェニルアセチル）アンゴラ
マイシン、 ４″−〇−（０−アセチルフェニルアセチル）アンゴラ
マイシン、 ４”−０−（ｐ−メタンスルホニルフェニルアセチル）
アンゴラマイシン、 ４“−〇−（ｏ−メタンスルホニルフェニルアセチル）
アンゴラマイシン、 ４“−〇−（ｐ−メチルチオフェニルアセチル）アンゴ
ラマイシン、 ４“−〇−（ｏ−メチルチオフェニルアセチル）アンゴ
ラマイシン、 ４“−〇−（ｐ−ベンゾイルフェニルアセチル）アンゴ
ラマイシン、 ４“−〇−（ｏ−ベンゾイルフェニルアセチル）アンゴ
ラマイシンなど。
質アンゴラマイシン誘導体の代表例を示せば次のとおり
である： ４“−〇−（ｐ−メトキシフェニルアセチル）アンゴラ
マイシン、 ４“−〇−（ｏ−メトキシフェニルアセチル）アンゴラ
マイシン、 ４“−〇−（ｐ−アセチルフェニルアセチル）アンゴラ
マイシン、 ４″−〇−（０−アセチルフェニルアセチル）アンゴラ
マイシン、 ４”−０−（ｐ−メタンスルホニルフェニルアセチル）
アンゴラマイシン、 ４“−〇−（ｏ−メタンスルホニルフェニルアセチル）
アンゴラマイシン、 ４“−〇−（ｐ−メチルチオフェニルアセチル）アンゴ
ラマイシン、 ４“−〇−（ｏ−メチルチオフェニルアセチル）アンゴ
ラマイシン、 ４“−〇−（ｐ−ベンゾイルフェニルアセチル）アンゴ
ラマイシン、 ４“−〇−（ｏ−ベンゾイルフェニルアセチル）アンゴ
ラマイシンなど。
また、式（ＩＩ）で示される４−−０−１−リ（低級ア
ルキル）シリルアンゴラマイシン誘導体の代表例を示せ
ば次のとおりである。
ルキル）シリルアンゴラマイシン誘導体の代表例を示せ
ば次のとおりである。
４〜−〇−トリメチルシリルアンゴラマイシン、４〜−
〇−トリエチルシリルアンゴラマイシン、４”−０−ト
リプロピルシリルアンゴラマイシン、 ４″−トリイソグロピルシリルアンゴラマイシ４”’−
１−リーｎ−ブチルシリルアンゴラマイシン、 ４”−０−１−ソーｔ−ブチルシリルアンゴラマイシン
など。
〇−トリエチルシリルアンゴラマイシン、４”−０−ト
リプロピルシリルアンゴラマイシン、 ４″−トリイソグロピルシリルアンゴラマイシ４”’−
１−リーｎ−ブチルシリルアンゴラマイシン、 ４”−０−１−ソーｔ−ブチルシリルアンゴラマイシン
など。
上記式（Ｉ）のアンゴラマイシン誘導体は、後記ｉｎ
ｖｉｔｒｏ試験の結果から明らかとおり、各種のグラ
ム陽性細菌、ダラム陰性細菌等の病原性微生物に対して
強い抗菌力を示し、特にスタフィロコッカス・アウレウ
ス（Ｓ ｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕＳ
）の耐性菌株に対しても感受性菌に対すると同様の強い
活性を有し、しかもマウスの肝臓ホモジネートによる分
解に対しても優れた安定性を示す。
ｖｉｔｒｏ試験の結果から明らかとおり、各種のグラ
ム陽性細菌、ダラム陰性細菌等の病原性微生物に対して
強い抗菌力を示し、特にスタフィロコッカス・アウレウ
ス（Ｓ ｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕＳ
）の耐性菌株に対しても感受性菌に対すると同様の強い
活性を有し、しかもマウスの肝臓ホモジネートによる分
解に対しても優れた安定性を示す。
従って、本発明の式（Ｉ）で示されるアンゴラマイシン
誘導体は医薬、動物薬、飼料添加剤等として有用である
。
誘導体は医薬、動物薬、飼料添加剤等として有用である
。
［抗菌性試験］
日本化学療法学会標準法に従って、抗菌性試験を行った
。
。
試験結果を下記第１表及び第２表に示す。
なお供試化合物は次のとおりである。
本発明の化合物（１）： ４″−〇−（ｐ−アセチルフ
ェニルアセチル）アンゴラマ イシン、 本発明の化合物（２）： ４”−０−（ｐ−メトキシフ
ェニルアセチル イシン、 対照化合物（１）： ４“−〇ーインバレリルアン
ゴラマイシン、 ＥＭ：エリスロマイシン。
ェニルアセチル）アンゴラマ イシン、 本発明の化合物（２）： ４”−０−（ｐ−メトキシフ
ェニルアセチル イシン、 対照化合物（１）： ４“−〇ーインバレリルアン
ゴラマイシン、 ＥＭ：エリスロマイシン。
［マウス肝臓ホモジネートに対する安定性試験ＩＩＣＲ
系マウスの肝臓を５倍量の０．１Ｍ燐酸緩衝液（ｐＨ７
，２）と共にボッターホモゲナイザーによりホモジネー
トとした（３０００ ｒｐｍＳＩ Ｏｍ１ｎ）。
系マウスの肝臓を５倍量の０．１Ｍ燐酸緩衝液（ｐＨ７
，２）と共にボッターホモゲナイザーによりホモジネー
トとした（３０００ ｒｐｍＳＩ Ｏｍ１ｎ）。
その上溝液（ｌ ｍ１２）に供試化合物５００ 、ｕｇ
／ｍＱ（１０％メタノール水） ｌ ｍＱを加え３７℃
で１時間反応させた後、ｌ ＯＯ’Ｏで３分間加熱後０
．１Ｍ燐酸緩衝液（ｐＨ９，０）１ｍＱを加え酢酸エチ
ル１ｍ１２にて抽出する。この有機層のシリカゲル薄層
クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール／アン
モニア−１５／１．２１０．１）対し、クロマトスキャ
ナー（２８３ｎｍ）にて未変化体と加水分解体の生成比
を求め、未変化体の残存を百分率で表した。
／ｍＱ（１０％メタノール水） ｌ ｍＱを加え３７℃
で１時間反応させた後、ｌ ＯＯ’Ｏで３分間加熱後０
．１Ｍ燐酸緩衝液（ｐＨ９，０）１ｍＱを加え酢酸エチ
ル１ｍ１２にて抽出する。この有機層のシリカゲル薄層
クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール／アン
モニア−１５／１．２１０．１）対し、クロマトスキャ
ナー（２８３ｎｍ）にて未変化体と加水分解体の生成比
を求め、未変化体の残存を百分率で表した。
その結果を下記第３表に示す。
第３表（マウス肝臓ホモジネートに対する安定性）ホモ
ジネート時間二６０分 本発明の式 （１） で示されるアンゴラマイシン 誘導体は、アンゴラマイシンを出発物質とし、まず、そ
の４“−位水酸よりも反応性の高い４＃′位水酸基を保
護した後、４“−位をアシル化し、次いで４〜−位の保
護基を離脱せしめることにより、高選択かつ高収率で得
ることができる。
ジネート時間二６０分 本発明の式 （１） で示されるアンゴラマイシン 誘導体は、アンゴラマイシンを出発物質とし、まず、そ
の４“−位水酸よりも反応性の高い４＃′位水酸基を保
護した後、４“−位をアシル化し、次いで４〜−位の保
護基を離脱せしめることにより、高選択かつ高収率で得
ることができる。
４″−位水酸基の保護は、例えば、アンゴラマイシンを
酢酸エチルや酢酸ブチルなどのアルキルアセテート溶媒
中で約−５０’Ｏ〜約５０℃、好ましくは約−３０°０
〜約ｌＯ℃の温度において、トリエチルアミン、イミダ
ゾールなどの塩基の存在したに、トリ（低級アルキル）
クロロシラン、例えばトリメチルクロロシランと反応さ
せる。その際のトリ（低級アルキル）クロロシランの使
用量は一般にアンゴラマイシン１モル当り１．０〜２゜
０当量とすることができる。
酢酸エチルや酢酸ブチルなどのアルキルアセテート溶媒
中で約−５０’Ｏ〜約５０℃、好ましくは約−３０°０
〜約ｌＯ℃の温度において、トリエチルアミン、イミダ
ゾールなどの塩基の存在したに、トリ（低級アルキル）
クロロシラン、例えばトリメチルクロロシランと反応さ
せる。その際のトリ（低級アルキル）クロロシランの使
用量は一般にアンゴラマイシン１モル当り１．０〜２゜
０当量とすることができる。
これにより、４〜−位水酸基がトリ（低級アルキル）シ
リル基、例えばトリメチルシル基等により保護された前
記式（Ｉ［）で示される化合物が高選択的かつ高収率で
得られる。
リル基、例えばトリメチルシル基等により保護された前
記式（Ｉ［）で示される化合物が高選択的かつ高収率で
得られる。
次いで、この化合物を適当な不活性有機溶媒中で、式
式中、Ｘは前記と同じ意味を有する、
で示される置換フェニル酢酸の無水物又は反応性誘導体
（例えば酸クロリド、活性エステル等）と４″−位の水
酸基と選択的に反応せしめ、次いで所望により、４″−
位の保護基をそれ自体既知の方法、例えば希塩酸、フッ
化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム等で処理して脱離す
ることにより、式（１）のアンゴラマイシン誘導体を高
選択的かつ高収率で得ることができる。
（例えば酸クロリド、活性エステル等）と４″−位の水
酸基と選択的に反応せしめ、次いで所望により、４″−
位の保護基をそれ自体既知の方法、例えば希塩酸、フッ
化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム等で処理して脱離す
ることにより、式（１）のアンゴラマイシン誘導体を高
選択的かつ高収率で得ることができる。
次に、実施例により本発明のアンゴラマイシン誘導体の
製造についてさらに具体的に説明する。
製造についてさらに具体的に説明する。
実施例１
アンゴラマイシン１８６ｍｇ （０，２０３ｍｍｏＱ）
を酢酸エチル１．９ｍ（２に溶解した後、−２０℃に冷
却し、トリエチルアミン６２．２μＱＣ０，４４７ｍｍ
ｏｆｆ）とトリメチルクロロシラン５１．５μＱ（０゜
４０６ ｍｍｏ（２）を加え、同温度で２時間撹拌した
。
を酢酸エチル１．９ｍ（２に溶解した後、−２０℃に冷
却し、トリエチルアミン６２．２μＱＣ０，４４７ｍｍ
ｏｆｆ）とトリメチルクロロシラン５１．５μＱ（０゜
４０６ ｍｍｏ（２）を加え、同温度で２時間撹拌した
。
反応液を酢酸エチル１０ｍ＜２で希釈し、飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液５ｍ１２で洗浄し、更に飽和食塩水５
ｍ１２で洗浄した。有機層を無水硫酸す） ＩＪウムで
乾燥後、乾燥剤を除き、減圧濃縮し４”−０−トリメチ
ルシリルアンゴラマイシン１７５ｍｇ（収率８７％）を
得た。
ナトリウム水溶液５ｍ１２で洗浄し、更に飽和食塩水５
ｍ１２で洗浄した。有機層を無水硫酸す） ＩＪウムで
乾燥後、乾燥剤を除き、減圧濃縮し４”−０−トリメチ
ルシリルアンゴラマイシン１７５ｍｇ（収率８７％）を
得た。
以下にその物理化学的性状を示す。
’ Ｈ−Ｎ Ｍ Ｒ（ＣＤＣＩ２ｓ、δｐｐｍ ｆｒｏ
ｍ ＴＭＳ）： ０．２０（９Ｈ。
ｍ ＴＭＳ）： ０．２０（９Ｈ。
ｓ、 ０Ｓｉ（ＣＨｓ）ｘ）、１．４５（３１，ｓ、
１２−ＣＤ５）、２．２８（６Ｈ，ｓ ３’−Ｎ
（ＣＨｓ）ｉ）、３．５８（３Ｈ，ｓ、２＝ −０−Ｃ
Ｈ，）、３．６２（３Ｈ１ｓｌ ３”−０ＣＨ３）、４
．６３（ＩＨ，ｄ１Ｊ＝７．５Ｈｚ、Ｈ＋” ）、５．
０５（ＩＨｌ ｂｒｌ Ｈ＋”）、５．３５（１８％
ｍｌ Ｌｓ）、６．４５（ＩＨｌ ｄＳ Ｊ＝１５Ｈ
ｚ、Ｈ＋ｏ）、６．６０（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１５ＨｚＳ
Ｈ＋＋）、９．７８（ＩＨＳ Ｓ。
１２−ＣＤ５）、２．２８（６Ｈ，ｓ ３’−Ｎ
（ＣＨｓ）ｉ）、３．５８（３Ｈ，ｓ、２＝ −０−Ｃ
Ｈ，）、３．６２（３Ｈ１ｓｌ ３”−０ＣＨ３）、４
．６３（ＩＨ，ｄ１Ｊ＝７．５Ｈｚ、Ｈ＋” ）、５．
０５（ＩＨｌ ｂｒｌ Ｈ＋”）、５．３５（１８％
ｍｌ Ｌｓ）、６．４５（ＩＨｌ ｄＳ Ｊ＝１５Ｈ
ｚ、Ｈ＋ｏ）、６．６０（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１５ＨｚＳ
Ｈ＋＋）、９．７８（ＩＨＳ Ｓ。
ＣＨＯ）
実施例２
実施例１で得られた４〜−〇−トリメチルシリルアンゴ
ラマイシン５１．４ｍｇ （０，０５２ｍｍｏｆｆ）を
塩化メチレン１ｍ１２に溶解し、−３０℃に冷却してト
リエチルアミン１５．４ ｐＱ （０，１１０ｍｍｏ（
２）と４−ジメチルアミノピリジン０．６ｍｇを加え、
更に無水ｐ−メトキシフェニル酢酸３２．７ｍｇ（０゜
１０４ ｍｍｏ１２）を含む塩化メチレン溶液０．５−
を徐々に滴下した。反応液を同温度で１時間撹拌後、塩
化メチレンｌＯｍＱで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液５ｍ１２で２回、飽和食塩水５−で１回洗浄した
。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、乾燥剤を
除き、減圧濃縮しシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（１，５ｇ）に付し、トルエン／アセトン、５／Ｌ
３／ｌ、２／ｌで溶出し、４”−〇−（ｐ−メトキシフ
ェニルアセチル）−４〜−〇−１−リメチルシリルアン
ゴラマイシン２６．８ｍｇ（収率４５％）を得た。
ラマイシン５１．４ｍｇ （０，０５２ｍｍｏｆｆ）を
塩化メチレン１ｍ１２に溶解し、−３０℃に冷却してト
リエチルアミン１５．４ ｐＱ （０，１１０ｍｍｏ（
２）と４−ジメチルアミノピリジン０．６ｍｇを加え、
更に無水ｐ−メトキシフェニル酢酸３２．７ｍｇ（０゜
１０４ ｍｍｏ１２）を含む塩化メチレン溶液０．５−
を徐々に滴下した。反応液を同温度で１時間撹拌後、塩
化メチレンｌＯｍＱで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液５ｍ１２で２回、飽和食塩水５−で１回洗浄した
。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、乾燥剤を
除き、減圧濃縮しシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（１，５ｇ）に付し、トルエン／アセトン、５／Ｌ
３／ｌ、２／ｌで溶出し、４”−〇−（ｐ−メトキシフ
ェニルアセチル）−４〜−〇−１−リメチルシリルアン
ゴラマイシン２６．８ｍｇ（収率４５％）を得た。
以下にその物理化学的性状を示す。
” Ｈ−Ｎ Ｍ Ｒ（ＣＤＣＱ３、δｐｐｍ ｆｒｏｍ
ＴＭＳ）： ０．２０（９Ｈ。
ＴＭＳ）： ０．２０（９Ｈ。
ｓ、 ０５ｉ（ＣＬ）ｓ）、１．４８（３Ｈ，ｓ、
１２−ＣＨｘ）、２．２７（６Ｈ，ｓ、 ３’−Ｎ（Ｃ
Ｈｓ）ｚ）、３．５５（３Ｈ，ｓ、 ２＝−ＯＣＲ、）
、３．６１（３Ｈ，ｓ、 ３”’−ＯＣＨ，）、３．６
５（２Ｈ。
１２−ＣＨｘ）、２．２７（６Ｈ，ｓ、 ３’−Ｎ（Ｃ
Ｈｓ）ｚ）、３．５５（３Ｈ，ｓ、 ２＝−ＯＣＲ、）
、３．６１（３Ｈ，ｓ、 ３”’−ＯＣＨ，）、３．６
５（２Ｈ。
５．０５（ＩＨ，ｄ、 Ｊ＝３Ｈｚ、 Ｈ＋″）、５
−３３（ＩＨ，ｍ、Ｈｔｓ）、６−４２（ＩＨ，ｄ、
Ｊ＝１５Ｈｚ、 Ｈｔｓ）、６．６０（ＩＨ，ｄ、
Ｊ＝１５Ｈｚ、、Ｈ＋＋）、６．８４（２Ｈ，ｄ、
Ｊ＝９Ｈｚ。
−３３（ＩＨ，ｍ、Ｈｔｓ）、６−４２（ＩＨ，ｄ、
Ｊ＝１５Ｈｚ、 Ｈｔｓ）、６．６０（ＩＨ，ｄ、
Ｊ＝１５Ｈｚ、、Ｈ＋＋）、６．８４（２Ｈ，ｄ、
Ｊ＝９Ｈｚ。
／１
−ＣＨｚ＋Ｍｅ ）、７−２４（２Ｈ，ｄ、 Ｊ＝９Ｈ
ｚ。
ｚ。
１、
−ＣＨ−〇）−０８１３）、９．７３（ＩＨ，５ＳＣＨ
Ｏ）かくして得られた４“−〇−（ｐ−メトキシフェニ
ルアセチル）−４＝−０−トリメチルシリルアンゴラマ
イシン１２．５ｍｇをアセトンｌ−に溶解し、水冷下０
．０２５Ｎ塩酸１ｍ１２を徐々に滴下し、同温度で１時
間撹拌した。反応液を酢酸エチル１ＯＩＩＱで希釈し、
冷飽和炭酸水素ナリトウム水溶液５ｍ（２と飽和食塩水
５＋ａＱで洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、
乾燥剤を除き、減圧濃縮した。
Ｏ）かくして得られた４“−〇−（ｐ−メトキシフェニ
ルアセチル）−４＝−０−トリメチルシリルアンゴラマ
イシン１２．５ｍｇをアセトンｌ−に溶解し、水冷下０
．０２５Ｎ塩酸１ｍ１２を徐々に滴下し、同温度で１時
間撹拌した。反応液を酢酸エチル１ＯＩＩＱで希釈し、
冷飽和炭酸水素ナリトウム水溶液５ｍ（２と飽和食塩水
５＋ａＱで洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、
乾燥剤を除き、減圧濃縮した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｉｇ）に
付し、トルエン／アセトン、４／ｌ、３／Ｌ２／ｌで溶
出し、４“−〇−（ｐ−メトキシフェニルアセチル）ア
ンゴラマイシン６．７ｍｇ（収率５７％）を得た。
付し、トルエン／アセトン、４／ｌ、３／Ｌ２／ｌで溶
出し、４“−〇−（ｐ−メトキシフェニルアセチル）ア
ンゴラマイシン６．７ｍｇ（収率５７％）を得た。
本物質の物理化学的性状は下記のとおりである。
比旋光度［αｌｉ７ ： −５８，４°（Ｇ Ｏ，５
、ＣＨＯｆｆ 、 ）ＵＶλ”０Ｈｎｍ（ｇ ） ：
２３１（１７０００）ａｘ ＩＣｌ２ Ｉ Ｒｖ ” Ｃｍ”” ： １９２０．１７２０
．１６８５．１６２０ａｘ ’ ＨＮ Ｍ Ｒ（ＣＤＣＱｓ、δｐｐｍ ｆｒｏｍ
ＴＭＳ） ：１．４３（３Ｈ，５１１２−ＣＨｓ）、２
．２７（６Ｈ，ｓ。
、ＣＨＯｆｆ 、 ）ＵＶλ”０Ｈｎｍ（ｇ ） ：
２３１（１７０００）ａｘ ＩＣｌ２ Ｉ Ｒｖ ” Ｃｍ”” ： １９２０．１７２０
．１６８５．１６２０ａｘ ’ ＨＮ Ｍ Ｒ（ＣＤＣＱｓ、δｐｐｍ ｆｒｏｍ
ＴＭＳ） ：１．４３（３Ｈ，５１１２−ＣＨｓ）、２
．２７（６Ｈ，ｓ。
３’−Ｎ（ＣＨｘ）ｔ）、３．５６（３Ｈ，ｓ、 ２〜
−〇〇Ｈｓ）、３．６２（３Ｈ，ｓ、３〜−ＯＣＨｚ
）、３．６６（２Ｂ％Ｓ。
−〇〇Ｈｓ）、３．６２（３Ｈ，ｓ、３〜−ＯＣＨｚ
）、３．６６（２Ｂ％Ｓ。
−ｃｏ−ろバ○）、３．７８（３Ｈ１Ｓ、□泗伍）４−
５７（ＩＨ，ｄ、 Ｊ ＝ ８Ｈｚ１Ｈ＋＝ ）、４．
５８（ＩＨＳｄ、 Ｊ＝ｌＯＨｚ、 Ｈ，″）、５．０
５（ＩＨＳｄ、 Ｊ−３ＨｚＳＲ＋”）、５．３３（１
Ｂ、 ｄｔ、 Ｊ−１０＆２−５Ｈｚ−Ｈｔｓ）、６．
４４（ＩＨ−ｄ％Ｊ ＝ １５Ｈｚ１Ｈ＋ ｏ）、６．
５７（ＩＨ。
５７（ＩＨ，ｄ、 Ｊ ＝ ８Ｈｚ１Ｈ＋＝ ）、４．
５８（ＩＨＳｄ、 Ｊ＝ｌＯＨｚ、 Ｈ，″）、５．０
５（ＩＨＳｄ、 Ｊ−３ＨｚＳＲ＋”）、５．３３（１
Ｂ、 ｄｔ、 Ｊ−１０＆２−５Ｈｚ−Ｈｔｓ）、６．
４４（ＩＨ−ｄ％Ｊ ＝ １５Ｈｚ１Ｈ＋ ｏ）、６．
５７（ＩＨ。
１
Ｊ＝１５Ｈｚ。
Ｈｌ、）、
９．７０（１１，ｓ％ ＣＨＯ）
Ｓ Ｉ −ＭＳ（ｍ／ｚ）： １１０６４（”＋ １
）口ＣＮ Ｍ Ｒ（ＣＤ ＣＱｓ） δ−９，２（Ｃ−１７）、９．５（Ｃ−１８）、１５．
０（ｃ−２２）、１７．４（ｃ−２１）、１７．７（Ｃ
−６“）、１７．８（Ｃ−６”’ ）、１８．９（Ｃ−
６’ ）、２４．７（Ｃ−１６）、２５．２（Ｃ−７″
）、２７．３（Ｃ−２’ ）、３１．３（Ｃ−６）、３
１．４（Ｃ−７）、３９．７（Ｃ−２）、４０．４（Ｃ
−２〜）、４０．８（ＮＭｅｘ）、４１．４（Ｃ−４）
、４１．６（Ｃ−２’）、４３．６（ｃ−１４）、４３
．６（Ｃ−１９）、４５．０（Ｃ−８）、５５．３（６
” −ＯＭｅ）、５９．４（Ｃ−１２）、５９．７（２
”−ＯＭｅ）、６１．７（３” −ＯＭｅ）、６３．３
（Ｃ−５“）、６４．０（Ｃ−３”）、６４．２（Ｃ−
１３）、６６．４（ｃ−３）、６７．３（ｃ−２３）、
６９．４（Ｃ−３“）、７０．８（Ｃ−５””）、７２
．６（Ｃ−４’）、７３．２（Ｃ−５”）、７３．９（
ｃ−１５）、７５．８（Ｃ−４〜）、７７．７（Ｃ−４
″）、７９．６（Ｃ−３〜）、８１．６（Ｃ−５）、８
１．９（Ｃ−２〜）、９７．１（Ｃ−１−）、１０１．
０（Ｃ−１〜）、１０１．８（Ｃ−１’）、１１３．９
（ｃ−５−）、１２２．６（ｃ−１０）、１２６．０（
Ｃ−３′Ａ＃）、１３０．４（Ｃ−４〜）、１５１．２
（Ｃ−１１）、１５８．７（ｃ−ａ” ）、１７１．８
（ｃ−１”” ）、１７３．２（Ｃ−１）、２００．１
（Ｃ−９）、２０２．７（ｃ−２０） 実施例３ 実施例１と同様の方法で製造した４−・Ｏ−）リメチル
シリルアンゴラマイシン６０．９＋ｎｇ（０，０６１６
ｍｍｏＱ）を塩化メチレン０．６ｍｇに溶解し、トリエ
チルアミン５６ ｐＱ （０，４０５ｍｍｏｆｆｉ）及
び４−ジメチルアミノピリジン４．６ｍｇ （０，０３
７７＋＋＋＋＋＋００を加え、−３０℃に冷却した。こ
の溶液に予めｐ−アセチルフェニル酢酸３６．７ｍｇ（
０，２０５ｍｍｏＯをピバリン酸クロリド３０μＱＣ０
，２４５ｍｍｏ（２）及びトリエチルアミン２９μｍ２
（０，２０８ｍｍｏ１２）で処理した塩化メチレン溶液
を加え、３０°Ｃで３時間撹拌した。反応液に飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液を加えた後、室温に戻し、少量の
塩化メチレンを加えて抽出した。塩化メチレン層をさら
に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥しｔ；後、減圧濃縮し
た。得られた残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（３ｇ）に付し、トルエン／アセトン、８／ｌ、５／
ｌ、３／１の順で溶出し、４”−０−（ｐ−アセチルフ
ェニルアセチル）−４＝−０−１−リメチルシリルアン
ゴラマイシン２６．１ｍｇ（収率３６．９％）を得た。
）口ＣＮ Ｍ Ｒ（ＣＤ ＣＱｓ） δ−９，２（Ｃ−１７）、９．５（Ｃ−１８）、１５．
０（ｃ−２２）、１７．４（ｃ−２１）、１７．７（Ｃ
−６“）、１７．８（Ｃ−６”’ ）、１８．９（Ｃ−
６’ ）、２４．７（Ｃ−１６）、２５．２（Ｃ−７″
）、２７．３（Ｃ−２’ ）、３１．３（Ｃ−６）、３
１．４（Ｃ−７）、３９．７（Ｃ−２）、４０．４（Ｃ
−２〜）、４０．８（ＮＭｅｘ）、４１．４（Ｃ−４）
、４１．６（Ｃ−２’）、４３．６（ｃ−１４）、４３
．６（Ｃ−１９）、４５．０（Ｃ−８）、５５．３（６
” −ＯＭｅ）、５９．４（Ｃ−１２）、５９．７（２
”−ＯＭｅ）、６１．７（３” −ＯＭｅ）、６３．３
（Ｃ−５“）、６４．０（Ｃ−３”）、６４．２（Ｃ−
１３）、６６．４（ｃ−３）、６７．３（ｃ−２３）、
６９．４（Ｃ−３“）、７０．８（Ｃ−５””）、７２
．６（Ｃ−４’）、７３．２（Ｃ−５”）、７３．９（
ｃ−１５）、７５．８（Ｃ−４〜）、７７．７（Ｃ−４
″）、７９．６（Ｃ−３〜）、８１．６（Ｃ−５）、８
１．９（Ｃ−２〜）、９７．１（Ｃ−１−）、１０１．
０（Ｃ−１〜）、１０１．８（Ｃ−１’）、１１３．９
（ｃ−５−）、１２２．６（ｃ−１０）、１２６．０（
Ｃ−３′Ａ＃）、１３０．４（Ｃ−４〜）、１５１．２
（Ｃ−１１）、１５８．７（ｃ−ａ” ）、１７１．８
（ｃ−１”” ）、１７３．２（Ｃ−１）、２００．１
（Ｃ−９）、２０２．７（ｃ−２０） 実施例３ 実施例１と同様の方法で製造した４−・Ｏ−）リメチル
シリルアンゴラマイシン６０．９＋ｎｇ（０，０６１６
ｍｍｏＱ）を塩化メチレン０．６ｍｇに溶解し、トリエ
チルアミン５６ ｐＱ （０，４０５ｍｍｏｆｆｉ）及
び４−ジメチルアミノピリジン４．６ｍｇ （０，０３
７７＋＋＋＋＋＋００を加え、−３０℃に冷却した。こ
の溶液に予めｐ−アセチルフェニル酢酸３６．７ｍｇ（
０，２０５ｍｍｏＯをピバリン酸クロリド３０μＱＣ０
，２４５ｍｍｏ（２）及びトリエチルアミン２９μｍ２
（０，２０８ｍｍｏ１２）で処理した塩化メチレン溶液
を加え、３０°Ｃで３時間撹拌した。反応液に飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液を加えた後、室温に戻し、少量の
塩化メチレンを加えて抽出した。塩化メチレン層をさら
に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥しｔ；後、減圧濃縮し
た。得られた残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（３ｇ）に付し、トルエン／アセトン、８／ｌ、５／
ｌ、３／１の順で溶出し、４”−０−（ｐ−アセチルフ
ェニルアセチル）−４＝−０−１−リメチルシリルアン
ゴラマイシン２６．１ｍｇ（収率３６．９％）を得た。
以下にその物理化学的性状を示す。
６１５
’Ｈ−Ｎ ＨＲ（ＣＤＣＱ、、
δｐｐｍ ｆｒｏｍ ＴＭＳ）： ０．１７（９Ｈ。
Ｓ。
ＯＳ：（ＣＨｓ）ｓ）、
１．４３（３Ｈ，ｓ、１２−ＣＨｘ）、２．２６９％
２−−ＯＣＲ，）、３．６０（３Ｈ％ ｓ、３”３．
７７（２Ｈ，ｓ、−Ｇｏ−虫＋）、４．５９Ｊ＝９Ｈｚ
、 Ｈ，” ）、４．６１（ＩＨ，ｄ、 Ｊ＝ｌｌ
Ｈｚ。
２−−ＯＣＲ，）、３．６０（３Ｈ％ ｓ、３”３．
７７（２Ｈ，ｓ、−Ｇｏ−虫＋）、４．５９Ｊ＝９Ｈｚ
、 Ｈ，” ）、４．６１（ＩＨ，ｄ、 Ｊ＝ｌｌ
Ｈｚ。
５．０５（ＩＨ，ｂｓ、Ｈ１〜）、６．４０（ＩＨ，ｄ
。
。
Ｈ＋ｏ）、６．６２（ＩＨ，ｄ、 Ｊ＝１６Ｈｚ、
Ｈ１＋）、３．５５（３Ｈ。
Ｈ１＋）、３．５５（３Ｈ。
一〇ＣＨＩ）、
（ｌＨｌｄｌ
Ｈ４−）、
に１６Ｈｚ。
■
９．７４（１８％ ｓ、ＣＨＯ）
かくして得られた４“−〇−（ｐ−アセチルフェニルア
セチル）−４＝−０−トリメチルシリルアンゴラマイシ
ン８．７ｍｇ（０，００７５７ｍｍｏ（２）をアセトン
Ｑ、５ｍ１２に溶解し、水冷下０．０２５Ｎ塩酸０．４
ｍＱを滴下した。そのままの温度で２．５時間撹拌後、
少量の酢酸エチルで希釈し、この溶液を飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液、飽和食塩水の順で洗浄した。この溶液
を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮し、得ら
れた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー［展開系、ト
ルエン／アセトン−４／ １ （Ｖ／Ｖ） ］ テ精製
Ｌ４”−０−（ｐ−アセチルフェニルアセチル）−アン
ゴラマイシン３．２ｍｇ（収率３９．３％）を得た。
セチル）−４＝−０−トリメチルシリルアンゴラマイシ
ン８．７ｍｇ（０，００７５７ｍｍｏ（２）をアセトン
Ｑ、５ｍ１２に溶解し、水冷下０．０２５Ｎ塩酸０．４
ｍＱを滴下した。そのままの温度で２．５時間撹拌後、
少量の酢酸エチルで希釈し、この溶液を飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液、飽和食塩水の順で洗浄した。この溶液
を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮し、得ら
れた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー［展開系、ト
ルエン／アセトン−４／ １ （Ｖ／Ｖ） ］ テ精製
Ｌ４”−０−（ｐ−アセチルフェニルアセチル）−アン
ゴラマイシン３．２ｍｇ（収率３９．３％）を得た。
本物質の物理化学的性状は下記のとおりである。
比旋光度［ａ］８ ５４．２” （ＣＯ，７１−ＣＨ
Ｃｌ２５）ＵＶλＣＨ”Ｈｎｍ（ｔ ） ： ２４６（
２７０００）ａｘ ■ Ｒ，ＣＨＣｌ２・ ａｘ ｃｍ−’ ＝ ３４５０． ２９２０． １７２０゜ １６８０、 ６１５ ’ Ｈ−Ｎ ＨＲ（ＣＤＣＩ２．、 δｐｐｍ ｒｏｍ ＴＭＳ）： １．４４（３Ｈ。
Ｃｌ２５）ＵＶλＣＨ”Ｈｎｍ（ｔ ） ： ２４６（
２７０００）ａｘ ■ Ｒ，ＣＨＣｌ２・ ａｘ ｃｍ−’ ＝ ３４５０． ２９２０． １７２０゜ １６８０、 ６１５ ’ Ｈ−Ｎ ＨＲ（ＣＤＣＩ２．、 δｐｐｍ ｒｏｍ ＴＭＳ）： １．４４（３Ｈ。
５
１２−ＣＨ３）、
２．２６（６Ｈ。
１
３．５８（３Ｈ１
１
２〜−〇ＣＨ３）、
３．６４（３Ｈ。
１
３〜
一０ＣＨｓ）、
４．５８（ＩＨ。
１
Ｊ−７Ｈｚ。
Ｈ，〜）、
４．６０（ＩＨ。
１
Ｊｗ−１１Ｈｚ。
Ｈ４”）、
５．０６（ＩＨ。
ｂｓ。
ｔｔ＋”）、
６．４１
（ＩＨ。
１
Ｊ−１６Ｈｚ。
Ｈｌ。）、
６．６２（ＩＨ。
１
−１６
■
９．７３（ＩＨ。
１
ＣＨＯ）
−ＭＳ
（０１／Ｚ）
： １０７６ （Ｍ”＋ １ ）
［発明の効果］
本発明の式（Ｉ）のアンゴラマイシン誘導体１ま抗菌力
に優れ、殊に耐性菌に対しても強し１抗菌力を示し、更
に、エステラーゼにすして安定である。
に優れ、殊に耐性菌に対しても強し１抗菌力を示し、更
に、エステラーゼにすして安定である。
本物質は以上の特性によって抗菌剤として医薬、動物薬
、飼料添加剤等に極めて有用なものである。
、飼料添加剤等に極めて有用なものである。
また、本発明の式（Ｕ）のアンゴラマイシン誘導体ハ上
記式（Ｉ）のアンゴラマイシン誘導体を高選択的かつ高
収率で得るための中間体として重要なものである。
記式（Ｉ）のアンゴラマイシン誘導体を高選択的かつ高
収率で得るための中間体として重要なものである。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 式中、Ｘはアセチル基、メタンスルホニル基、メチルチ
オ基、ベンゾイル基又はメトキシ基を表わす、 で示されるアンゴラマイシン誘導体。 ２、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 式中、Ｒはトリ（低級アルキル）シリル基を表わす、 で示されるアンゴラマイシン誘導体。
Priority Applications (7)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1214894A JP2654194B2 (ja) | 1989-06-20 | 1989-08-23 | アンゴラマイシン誘導体 |
| US07/539,743 US5091370A (en) | 1989-06-20 | 1990-06-18 | Angolamycin derivatives |
| KR1019900009080A KR910000774A (ko) | 1989-06-20 | 1990-06-20 | 앙골라마이신 유도체, 그의 제조방법 및 용도 |
| ES90111654T ES2068947T3 (es) | 1989-06-20 | 1990-06-20 | Derivados de angolamicina. |
| EP90111654A EP0404104B1 (en) | 1989-06-20 | 1990-06-20 | Angolamycin derivatives |
| AT90111654T ATE119911T1 (de) | 1989-06-20 | 1990-06-20 | Angolamycin-derivate. |
| DE69017763T DE69017763T2 (de) | 1989-06-20 | 1990-06-20 | Angolamycin-Derivate. |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1-155689 | 1989-06-20 | ||
| JP15568989 | 1989-06-20 | ||
| JP1214894A JP2654194B2 (ja) | 1989-06-20 | 1989-08-23 | アンゴラマイシン誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0386894A true JPH0386894A (ja) | 1991-04-11 |
| JP2654194B2 JP2654194B2 (ja) | 1997-09-17 |
Family
ID=26483617
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1214894A Expired - Lifetime JP2654194B2 (ja) | 1989-06-20 | 1989-08-23 | アンゴラマイシン誘導体 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5091370A (ja) |
| EP (1) | EP0404104B1 (ja) |
| JP (1) | JP2654194B2 (ja) |
| KR (1) | KR910000774A (ja) |
| AT (1) | ATE119911T1 (ja) |
| DE (1) | DE69017763T2 (ja) |
| ES (1) | ES2068947T3 (ja) |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1617585C3 (de) * | 1967-09-04 | 1980-10-30 | The Kitasato Institute, Tokio | Leucomycin-Antibiotica A3 bis A9 |
| JPS5321182A (en) * | 1976-08-10 | 1978-02-27 | Sanraku Inc | Antibiotic angolamycin derivatives and their preparation |
| US4328335A (en) * | 1979-08-13 | 1982-05-04 | Merck & Co., Inc. | Process for the interconversion of C-076 compounds |
| US4612372A (en) * | 1984-07-20 | 1986-09-16 | Sanraku Incorporated | Tylosin derivatives |
| JPS62103098A (ja) * | 1985-05-13 | 1987-05-13 | Microbial Chem Res Found | タイロシン誘導体 |
| US4640910A (en) * | 1985-11-12 | 1987-02-03 | Abbott Laboratories | Erythromycin A silylated compounds and method of use |
| JP2783040B2 (ja) * | 1992-01-31 | 1998-08-06 | 王子製紙株式会社 | 高圧フィーダーのローター位置制御装置及び制御方法 |
-
1989
- 1989-08-23 JP JP1214894A patent/JP2654194B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1990
- 1990-06-18 US US07/539,743 patent/US5091370A/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-06-20 EP EP90111654A patent/EP0404104B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-06-20 DE DE69017763T patent/DE69017763T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-06-20 KR KR1019900009080A patent/KR910000774A/ko not_active Ceased
- 1990-06-20 AT AT90111654T patent/ATE119911T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-06-20 ES ES90111654T patent/ES2068947T3/es not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES2068947T3 (es) | 1995-05-01 |
| EP0404104A3 (en) | 1991-10-16 |
| ATE119911T1 (de) | 1995-04-15 |
| KR910000774A (ko) | 1991-01-30 |
| EP0404104B1 (en) | 1995-03-15 |
| US5091370A (en) | 1992-02-25 |
| DE69017763T2 (de) | 1995-09-14 |
| JP2654194B2 (ja) | 1997-09-17 |
| DE69017763D1 (de) | 1995-04-20 |
| EP0404104A2 (en) | 1990-12-27 |
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