JPH0390078A - 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物 - Google Patents

新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物

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JPH0390078A
JPH0390078A JP2221424A JP22142490A JPH0390078A JP H0390078 A JPH0390078 A JP H0390078A JP 2221424 A JP2221424 A JP 2221424A JP 22142490 A JP22142490 A JP 22142490A JP H0390078 A JPH0390078 A JP H0390078A
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JP2221424A
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Richard M Hindley
リチャード・マーク・ヒンドレイ
Robert Southgate
ロバート・サウスゲイト
Peter Thomas Duff
ピーター・トーマス・ダフ
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Beecham Group PLC
SmithKline Beecham Ltd
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Beecham Group PLC
SmithKline Beecham Ltd
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Publication date
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、或る置換チアゾリジンジオン誘導体、このよ
うな化合物の製法、このような化合物を含む製薬組成物
及びこのような化合物及び！Ｉｌ戒物酸物薬品の用途に
関する。
〔従来の技術〕
ヨーロッパ特許公開第０００８２０３．０１３９４２１
゜０１５５８４５、０１？７３５３．０１９３２５６．
０２０７５８１　、０２０８４２０及び０３０６２２８
号明細書は、低血糖及び低脂血の活性を有すると開示さ
れているチアゾリジンジオン誘導体に関する。　Ｃｈｅ
＊、Ｐｈａｒｍ、Ｂｕｌｌ　３０（１０）３５８０〜３
６００は、又低血糖及び低脂血活性を有する或るチアゾ
リジンジオン誘導体に関している。
〔発明の概要〕
或る新規な置換チアゾリジンジオン誘導体が改善した血
糖低下活性を示しそしてそれ故高血糖の治療及び／又は
予防に用いられる可能性がありモして■型糖尿病の治療
に特に用いられる。
これらの化合物は、又は高脂血、高血圧、心血管疾患及
び或る摂食障害を含む他の疾患の治療及び／又は予防に
用いられる可能性があることを示す。
従って、本発明は式（１） 〔式中＾１は置換又は非置換の芳香族複素環式基を表し
； Ａ２は合計で５個以内の置換基を有するベンゼン環を表
し； ＸはＯ，Ｓ又はＮＲ’　　（ここでＩｌｌは水素原子、
アルキル基、アシル基、アルアルキル基（ここで了り−
ル部分は置換でも非置換でもよい）又は置換又は非置換
のアリール基である）であり；ＹはＯ又はＳを表し： Ｒ引まアルキル、アルアルキル又はアリール基を表し、
：そして ｎは２〜６の範囲の整数を表す〕 の化合物又はその互変異性の形及び／又はその製薬上許
容しうる塩及び／又はその製薬上許容しうる溶媒和物を
提供する。
適当な芳香族複素環式基は、酸素、硫黄又は窒素から選
ばれるそれぞれの環中で４個以内のへテロ原子を含む置
換又は非置換、単環又は縮合環の芳香族複素環式基を含
む。
望ましい芳香族複素環式基は、４〜７個の環原子好まし
くは５〜６個の環原子を有する置換又は非置換の単環の
芳香族複素環式基を含む。
特に芳香族複素環式基は、酸素、硫黄又は窒素から選ば
れる１、２又は３個特に１又は２個のへテロ原子を含む
。
Ｑｌに関する適当な基は、それが５員芳書族複素環式基
を表すとき、チアゾリル及びオキサシリル特にオキサシ
リルを含む。
ＡＩに関する適当な基は、それが６員芳香族複素環式基
を表すとき、ピリジル又はピリミジニルを含む。
適当には、Ｒｔはアルキル基特にＣ１〜、アルキル基例
えばメチル基を表す。
好ましくはＡ１は式（ａ）　、　（ｂ）又は（ｃ）ω　
　　　　　　　　（ロ）　　　　　　　　（ｅ）〔式中
Ａ４及びＡＩはそれぞれ独立して水素原子、アルキル基
又は置換又は非置換のアリール基を表すか、又はＲ４及
びＲ１がそれぞれ隣接する炭素原子に結合するどきＲ４
及び２％はそれらが結合している炭素原子と一緒になっ
てベンゼン環（ここでＲ４及びＲｓが一緒になって表さ
れているそれぞれの炭素原子は置換でも非直換でもよい
）を形成し；そして式（ａ）の部分ではＸＩは酸素又は
硫黄を表す〕の部分を表す。
適切には、Ａ１は上述の式（ａ）の部分を表す。
適切には、八ｌは上述の式（ｂ）の部分を表す。
適切には、Ａ１は上述の式（ｃ）の部分を表す。
一つの望ましい態様では、Ｒ４及びＲ５は一緒になって
式（ｄ） （式中１７６及びＲ７はそれぞれ独立して水素、ハロゲ
ン、置換又は非置換のアルキル又はアルコキシを表す） の部分を表す。
適当には、ｐｈ及びＲ″はそれぞれ独立して水素、ハロ
ゲン、アルキル又はアルコキシを表す。
望ましくは、Ｒ＆は水素を表す、望ましくはＲｔは水素
を表す。
好ましくはＲ−及びＲｔはともに水素を表す。
他の望ましい１１樺ではＲ４及び９％はそれぞれ独立し
て水素、アルキル又は置換又は非置換のフェニル基を表
し、そしてさらに望ましくはＲ４及びＲＳはそれぞれ独
立して水素、アルキル又はフェニルを表す。
好ましくは、式（ａ）の部分にとり　Ｒ４及びｐｓは一
緒になって式（ｄ）の部分を表す。
好ましくは、式（ｂ）又は（ｃ）特に（ｃ）の部分にと
り、ＩＩ４及び２％はともに水素を表す。
部分Ａ８に関する適当な置換基は、ハロゲン、置換又は
非置換のアルキル又はアルコキシを含む。
望ましくは、Ａ３は式（ｅ） （式中Ｒ１及びＲ９はそれぞれ独立して水素、ハロゲン
、置換又は非置換のアルキル又はアルコキシを表す） の部分を表す。
適当には、Ｒ１及びＲ９はそれぞれ独立して水素、ハロ
ゲン、アルキル又はアルコキシを表す。
好ましくはＲ−及びＲ９はそれぞれ水素を表す。
望ましくは、Ｘは酸素を表す。望ましくは、Ｘは硫黄を
表す、好ましくは、Ｘは前記の部分ＮＲ’を表す。
望ましくは、Ｙは０を表す。望ましくはＹはＳを表す。
一つの好ましい態様では、本発明は一群の式（ＩＩ） （１） （式中Ａ’、Ｘ、Ｙ、［？富及びｎは式（１）に関して
規定した通りでありそしてＲ＠及びＲ９は式（ｅ）に関
して規定した通りである） の、式（１）の範囲内に全部穴る化合物又はその互変異
性の形及び／又はその製薬上許容しうる塩及び／又はそ
の製薬上許容しうる溶媒和物を提供する。
適当には、ｎは整数２．３又は４、著しく２又は３そし
て特に２を表す。
適当には部分ＮＲ’　において、ｉｌｌは水素、アルキ
ル、アシル、特にアセチル又はベンジルを表す。
好ましくは部分ＮＲ’　において、Ｒ′はメチル基を表
す。
前述のように、式（１）の化合物は二、三の互変異性の
形の一つで存在でき、それらのすべては本発明に包含さ
れる０本発明は、式（１）の化合物の異性体の形及びそ
の製薬上許容しうる塩のすべてを含み、さらに個々の異
性体としてでも又は異性体の混合物としてでも、そのす
べての立体異性体の形を含む。
任意の複素環式基に関する適当な置換基は、アルキル、
アルコキシ、アリール及びハロゲンよりなる群から選択
された４個以内の置換基又はそれらが結合している炭素
原子と一緒になってアリール基好ましくはベンゼン環を
形成できる隣接炭素原子上の任意の２個の置換基を含み
、そして前記の２個の置換基により表されるアリール基
の炭素原子はそれ自体置換又は非置換である。
ここで用いられるとき、用語「アリール」は、ハロゲン
、アルキル、フェニル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒ
ドロキシル、アミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシ
カルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル
カルボニルオキシ又はアルキルカルボニル基から選択さ
れる５個以内好ましくは３個以内の基により任意に置換
されていてもよいフェニル及びナフチルを含む。
ここで用いられるとき、用語「ハロゲン」は、弗素、塩
素、臭素、及び沃素、好ましくは塩素に関する。
ここで用いられるとき、用語「アルキル」及び「アルコ
キシ」は、１２個以内の炭素原子を含む直鎖又は枝分れ
鎖の炭素鎖を有する基に関する。
適当なアルキル基は、０１〜１ｔアルキル基特にＣ２〜
６アルキル基例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イ
ソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル又は第三級ブチ
ル基である。
任意のアルキル基に関する適当な置換基は、用語「アリ
ール」に関して前述したものを含む。
適当なアシル基は、アルキルカルボニル基特にＣ１〜、
アルキルカルボニル基例えばアセチル基を含む。
適当な製薬上許容しうる塩は、チアゾリジンジオン部分
の塩そして適切ならばカルボキシ基の塩を含む。
適当な製薬上許容しうる塩は、金属塩例えばアルミニウ
ム、アルカリ金属塩例えばナトリウム又はカリウム、ア
ルカリ土類金属塩例えばカルシウム又はマグネシウム及
びアンモニウム又は置換アンモニウム塩例えば低級アル
キルアえン例えばトリエチルアミン、ヒドロキシアルキ
ルアミン例えば２−ヒドロキシエチルアミノ、ビス−（
２−ヒドロキシエチル）アミン又はトリス−（２−ヒド
ロキシエチル）アミン、ジクロアルキルア稟ン例えばビ
シクロへキジルア電ンとのもの、又はブロカイン、ジベ
ンジルピペリジン、Ｎ−ベンジル−β−フユネチルア電
ン、デヒドロアビエチルアミン、Ｎ、Ｎ’−ビスデヒド
ロアビエチルアミン、グルカミン、Ｎ−メチルグルカミ
ン又はピリジン型の塩基例えばピリジン、コリジン又は
キノリンとのものを含む。
他のａ様において、本発明は又は式（ＩＩＩ）［式中Ｈ
ｔ及びＡ３は式（Ｉ）に関して規定した通りであり、Ｒ
ｔは水素又は窒素像！１基でありモしてＲ”　は式（ｆ
） Ａ’−ｘ　　（ＣＨｔ）ｎ　−Ｙ−（ｆ　）（式中＾’
、Ｘ、Ｙ及びｎは式（１）に関して規定した通りである
） の部分に転換可能な部分であるｌ の化合物と該部分（ｆ）へＲ’を転換できる適切な試薬
とを反応させ； そして次にもし必要ならば以下の任意の工程（１）式（
１）の化合物を式（１）の他の化合物に転換する工程； （ｉｉ　）任意の保護基を除去する工程；（ｉｉｉ）式
（１）の化合物の製薬上許容しうる塩及び／又はその製
薬上許容しうる溶媒和物を製造する工程 を行う ことよりなる式（１）の化合物又はその互変異性の形及
び／又はその製薬上許容しうる塩及び／又はその製薬上
許容しうる水和物を製造する方法を提供する。
適当には、Ｒ”　はＨＸ　−（ＣＬ）ｎ　　Ｙ　−Ｃ式
中Ｘ。
Ｙ及びｎは式（１）に関して規定した通りであるがＹは
好ましくは一〇−である）を表す。
ＲａがＨＸ　−（ＣＨｔ）ｎ　−Ｙ−のとき、Ｒ１を部
分ｍに転換することのできる適切な試薬は、式（ｍＶ）
ＡＩ−Ｒ糞　　　　（ＩＶ） （式中＾ｌは式（Ｉ）に関して規定した通りでありＲ１
１は脱ｌｌ１１基を表す） の化合物である。
適当な脱１Ｉｌｌ基Ｒ”は、ハロゲン原子好ましくは塩
素又は臭素原子又はチオアルキル基例えばチオメチル基
を含む。
ＲＸ　　（ＣＨｚ）ｎ　　Ｙ−の適当な基は、１０　　
（ＣＷｉ）ｎ−Ｏ−を含む。
式（ＩＩＩ）の化合物と適切な試薬との間の反応は、式
（ｎｌ）の特定の化合物及び選んだ試薬に適当な条件下
で行うことができ；従って例えばＲ−がＨＸ　　（ＣＨ
ｔ）ｎ　　Ｙ−を表す式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩ／
）の化合物との間の前述の反応は、好ましくは塩基例え
ば水素化ナトリウムの存在下、式（１）の化合物の形成
の適当な速度を与える温度例えば５０°Ｃ〜１２０’Ｃ
の範囲の高温度で、任意の適当な溶媒例えばジメチルホ
ルムアミド中で行うことができる。
又、式（ＩＶ）　＋７）化合物とＲ”がＯＸ　−（ＣＬ
）ｎ　−Ｙ−を表しさらにＸがＮＲＩ　である式（■）
の化合物との間の反応では、反応は好都合には好ましく
は塩基例えばトリエチルアミンの存在下、低温〜中温例
えば００〜３０℃の範囲で、溶媒例えばクロロホルム中
で行うことができる。
式（ＩＩＩ）の化合物は、式（Ｖ） 式中Ａ８は式（１）に関して規定した通りであり、Ｒ”
は式（Ｉｆ）に関して規定した通りでありそしてＲゝは
部分Ｒ１又は部分Ｒ”へ転換可能な部分である） の化合物と式（ＶＩ） Ｒ”　−ＲＣ（Ｖｌ） （式中Ｒｔは式（１）に関して規定した通りでありモし
てＲｃ　は脱離基例えばハロゲン原子例えば沃素原子を
表す） の化合物とを反応させ；そして次にもし必要ならば部分
Ｒゝを部分Ｒ１へ転換することにより製造できる。
好ましくは式（Ｖｒ）　のＲ２はアルキル又はアルアル
キルを表す。
式（Ｖ）及び（Ｖｌ）の化合物間の反応は、任意の適当
な溶媒例えば１．２−ジメトキシエタン中で。
必要な生成物の形成の好都合な速度を与える任意の温度
適当には外界温度でそして好ましくは塩基例えばアルカ
リ金属塩基例えば液体アンモニア中のカリウムアζドの
存在下行うことができる。
１１ｂに関する適当な基は、−ＹＲ’　　（ここでＹは
式（１’）に関して規定した通りでありモしてＲ−は水
素原子である）か、又はより適当には式（Ｖ）及び（Ｖ
Ｉ）の化合物間の反応では保護基例えばベンジル基であ
る。
ＲｈのＲ”への任意の転換は、多数の工程を含み、従っ
てＲ４が保護基を表すとき、転換は、標準の脱係ｌ［基
法を用いる適切な脱係護蟇工程例えば脱ベンジル化工程
を含み、例えば脱ベンジル化は水素化分解により行うこ
とができる。
Ｒ論が）ＩＩ−（ＣＨｍ）ｎ　　Ｙ−を表すとき、Ｒゝ
に関する適当な基は−ＹＢ　（ここでＲｈ及び得られた
Ｒ１のＹは同一の基を有する）である。
部分Ｒｈ　は任意の適当な手段により部分Ｐへ転換でき
、例えばＲｈが一〇〇又は−Ｓ■を表しＩＩ”が１（Ｘ
−（ＣＨｔ）ｎ−０−又はＨＸ　−（ＣＨ，）　ｎ　　
Ｓ−を表すとき、適切な転換は、式（ＶＡ） （式中Ｒ”、　Ｙ及び＾Ｘは式（１）に関して規定した
通りでありＲ３は式（Ｉ［［）に関して規定した通りで
ある） の化合物と式（■〉 Ｒ”　　Ｘ　　（ＣＬ）ｎ　　ＯＲ’　　　　（■）（
式中Ｘ及びｎは式（１）に関して規定した通りであり、
Ｒ・は保護基であり、モして式（ＶＡ）の化合物のＹが
一〇−を表し、ｌｌｆが水素であるとき又は化合物（Ｖ
Ａ）のＹが−８−を表すとき、ｎｆ　はトシレート又は
メシレート基である）の化合物とをカップリングし；そ
して次にもし必要ならば任意の保護基を除くことにより
行うことができる。
（ＶＡ）のＹが一〇−であり（■）のＨｆが水素のとき
反応は一般に適当なカップリング剤の存在下行われ、適
当なカップリング剤はジエチルアゾジカルボキシレート
及びトリフェニルホスフィンによりもたらされる。カッ
プリング反応は、例えばＯ〜６０゛Ｃの範囲の温度のテ
トラヒドロフラン中で、低温〜中温で任意の適当な溶媒
中で行うことができる。
（ＶＡ）のＹが−８−でありそして（■）のｍＷがトシ
レート又はメシレートを表すとき、（ＶＡ）と（■）と
の間の反応は、適当には非プロトン性溶媒例えばジメチ
ルホルムアミド中、低温〜高温例えば５０℃〜１２０℃
の範囲でそして好ましくは塩基例えば水素化ナトリウム
の存在下行われる。
Ｒｆがトシレート又はメシレート基を表す式（■）の化
合物は、好都合には従来のトシル化又はメシル化の方法
を用いて、Ｒｔが水素を表す式（■）の化合物から製造
できる。
適当な保護基Ｒ・はベンジル基である。
式（Ｖ）の化合物は、式（■） （式中Ａｔは式（１）の化合物に関して規定した通りで
ありそしてＲ″は式（ＩＩ）に関して規定した通りであ
る） の化合物と２，４−チアゾリジンジオンとを反応させ、
そして形成した生成物を還元し；さらにその後もし必要
ならば部分Ｒゝを部分Ｒ”へ転換することにより製造で
きる。
式（■）の化合物と２，４−チアゾリジンジオンとの間
の反応は、もちろん式（■）の化合物の性質に適した条
件下で行われ、一般に反応は溶媒例えばトルエン中で適
当には高温度例えば溶媒の環流温度でそして好ましくは
適当な触媒例えばピペリジニウムアセテート又はベンゾ
エートの存在下で行れる。望ましくは式（■）の化合物
と２．４チアゾリジジオンとの間の反応において、反応
中に生成した水は、例えばＤｅａｎ　ａｎｄ　５ｔａｒ
ｋ装置により反応混合物から除去される。
前述の還元の適当な還元法は、触媒的還元又は金属／溶
媒還元系の使用を含む。
触媒的還元に用いて適当な触媒は、炭素上パラジウム触
媒、好ましくは木炭上１０％パラジウム触媒であり、還
元は溶媒例えばジオキサン中で適当には外界温度で行わ
れる。
適当な金属／３籐媒還元系は、メタノール中のマグネシ
ウムを含む。
式（Ｉ［［）の化合物は、又式（ＩＫ）（式中＾８及び
Ｒｈ　は式（Ｖ）に関して規定した通りでありモしてが
はハロゲン原子である）の化合物と式 （） （） （式中Ｒ１は式（１）　に関して規定した通りでありそ
してＲ′は式（Ｉ［）に関して規定した通りである） の化合物とを反応させ；そして次にもし必要ならば部分
Ｒゝを部分Ｖに転換することにより製造できる。
式（ＴＫ）及び（Ｘ）の化合物間の反めは、任意の適当
な溶媒適当には１，２−ジメトキシエタン中で必要な生
成物の形成の好都合な速度をもたらす任意の温度適当に
は外界温度でそして好ましくは塩基例えばアルカリ金属
塩基例えば液体アンモニア中のカリウムアミドの存在下
行うことができる。
適当には、×８は塩素原子を表す。
式（ＩＸ）の化合物は、式（ＸＩ） （式中＾２及びＲｈ　は式（Ｖ）に関して規定した通り
である） の化合物から、式（Ｘ　Ｉ）の化合物とハロゲン化試薬
との反応により製造できる。
適当なハロゲン化剤は、従来のハロゲン化剤であって、
例えばＸ！が塩素原子を表すとき、適当なハロゲン化剤
は塩化チオニルである。
式（ＸＩ）の化合物とハロゲン化剤との間の反応のため
の条件は、もちろん大きく選択した特別のハロゲン化剤
の性質に依存するが、条件は一般に用いる特別なハロゲ
ン化剤に適切な従来の条件であり、例えばハロゲン化剤
が塩化チオニルのとき、適当な条件は、低温〜中温例え
ば０〜３０℃の反応温度で溶媒としての塩化メチレン又
はクロロホルムの使用を含む。
４→勿 式（Ｉｔ／）、　（Ｖｌ）、　（■）、（■）及び（Ｘ
　Ｉ）　の沿〜は、一般に周知の市販されている化合物
であるか、又はこのような化合物を製造するのに用いら
れるのと同様な方法を用いて製造される。
式（Ｘ）の化合物は周知の化合物であるか、又はそれら
は周知の化合物を製造するのに用いられる方法に従って
製造され、例えば式（Ｘ）の化合物はドイツ特許第３０
４５０５９号明細書に開示されている。
前述の反応のすべてにおいて適当な保護基は、当業者が
従来用いているもの例えばｒ　Ｐｒｏ　ｔｅｃ　ｔ　１
ｖｅＧｒｏｕｐｓ　ｔｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈ
ｅｓｉｓ　」Ｊｉｌｅｙ　Ｉｎｔｅｒｓ−ｃｉｅｒｗ、
　１９８Ｌ↑、Ｉｆ、　Ｇｒｅｅｎｅ、に開示されてい
るものである。従って、例えば、適当な窒素保ｉＩ基は
ベンジル基又はベンジルオキシカルボニル基でありそし
て適当なヒドロキシル又はチオール保護基はベンジル基
又はｐ−メトキシベンジル基である。
このような保護基の形成及び除去の方法は、保護される
分子に適切なこれら従来の方法であり、そして上述のｒ
Ｐｒｏｔｅｃｔｌｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａ
ｎｉｃ５ｙｎｔｈｅｓｉｓ　Ｊに開示している方法を含
む。
式（１）の化合物又はその互変異性の形及び／又はその
製薬上許容しうる塩及び／又はその製薬上許容しうる溶
媒和物は、又式（Ｘｌｌ）（式中Ａ１．＾ｚＸ及びＹは
式（１）に関して規定した通りでありそしてＲ′は式（
Ｉｆｆ）に関して規定した通りである） の化合物と式（Ｖｌ） Ｒ寓　−Ｒ’　　　　　　　　　　　　　　（Ｖｌ）（
式中Ｒ１は式（１）に関して規定した通りでありそして
ＲＣは脱離基例えばハロゲン原子例えば沃素原子である
） の化合物とを反応させ； そして次にもし必要ならば以下の任意の工程（ｉ）式（
Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の他の化合物に転換する工程； （ｉｔ　）任意の保護基を除去する工程；（［ｉｉ）式
（１）の化合物の製薬上許容しうる塩及び／又はその製
薬上許容しうる溶媒和物を製造する工程 を行う ことにより製造できる。
式（Ｘｌｌ）及び（Ｖｌ）の化合物間の反応は、好都合
には式（Ｖ）及び（Ｖ［）の化合物間の反応について前
述したのと同様な条件下で行うことができる。
式０１）の化合物は、適当には式（ＸＩＩＩ）（式中＾
’、Ａ”、Ｘ、Ｙ及びｎは式（１）の化合物に関して規
定した通りである） の化合物と２，４−チアゾリジンジオンとを反応させ、
次に形成した生成物を還元することにより製造できる。
式（ＸＩＩ［）の化合物と２，４−チアゾリジンジオン
との間の反応は、適当には式（■）の化合物と２．４−
チアゾリジンジオンとの間の反応で用いられたのと同様
な条件下行うことができる。
適当な還元法は、式（Ｖ）の化合物を製造するのに上述
したものを含む。
式（ＸＩ［［）の化合物は、式（ＸＩＶ）（式中Ａ！は
式（Ｉ）　に関して規定した通りであり、Ｒ”　は式（
ＩＩＩ）に関して規定した通りである）の化合物とＲ’
を前記の式（ｆ）の部分に転換できる適切な試薬とを反
応させることにより製造できる。
Ｒ’　に関する適当な基は、ＨＸ　　（ＣＨｚ）ｎ　　
Ｙ−（：こでｘ、Ｙ及びｎは式（１）の化合物に関して
規定した通りである）を含む。Ｒ’がｔｌＸ　−（ＣＩ
（ｚ）ｎ−Ｙ　−を表すとき、式（ＸＴＶ）の適切な化
合物は上記の式（ＩＶ）の試薬と反応してＪ（Ｘ　ＩＩ
　）の必要な化合物をもたらすことができる。
式（ＸｒＶ）の化合物及び適切な試薬の反応のための適
当な反応条件は、前記の適切な試薬による化合物（Ｉ［
）の製造に関して前述したもの含むことができる。
望ましくは、式（ＸＩＶ）の化合物において、Ｒ”は脱
離基特に弗素原子を表す　１７１″が脱離基好ましくは
弗素原子を表すとき、特に適切な試薬は式（ＸＶ） Ａ’　　Ｘ　−（ＣＨｔ）ｎ−ＹＨ（Ｘ　Ｖ）（式中Ａ
Ｉ、χ、Ｙ及びｎは式（１）に関して規定した通りであ
る） の化合物である。
式（ＸＩＶ）及び（ＸＶ）の化合物間の反応は、任意の
適当な条件下例えば溶媒例えばジメチルホルムアミド又
はジメチルスルホキシド中で高温度例えば１００〜１５
０”Ｃの範囲で適当には塩基例えば水素化ナトリウム又
は炭酸カリウムの存在下行うことができる。
適当には、式（ＸＩＶ）の化合物において、Ｒ１はヒド
ロキシル基又はチオール基を表し、そして特に適切な試
薬は前記の式（ＸＶ）の化合物又は式（Ｘ　Ｖ　Ａ　） ＾’　　Ｘ　−（ＣＨｚ）ｎ　−ＯＲ’　　　　　（Ｘ
　Ｖ　Ａ　）（式中Ａ’、　　Ｘ及びｎは式（ＸＶ）に
関して規定した通りでありモしてＲ９はトシレート又は
メシレート基を表す） の化合物である。
Ｒ１がヒドロキシル基である式（Ｘ■）の化合物と前記
の式（ＸＶ）の試薬との間の反応は、適当には非プロト
ン性溶媒例えばテトラヒドロフラン中で、低温〜中温例
えば外界温度でそして好ましくはカップリング剤例えば
トリフェニルホスフィン及びジエチルアゾジカルボキシ
レートによりもたらされるものの存在下で行うことがで
きる。
Ｒ”がヒドロキシル基又はチオール基である式（ＸＩＶ
）の化合物と前記の式（ＸＶＡ）の試薬との間の反応は
、非プロトン性溶媒例えばジメチルホルムアミド中で、
低温〜高温例えば５０℃〜１２０°Ｃの範囲で、そして
好ましくは塩基例えば水素化ナトリウムの存在下行うこ
とができる。
式（ＸＶＡ）の化合物は、溶媒例えばピリジン中のハロ
ゲン化トシル又はハロゲン化メシルの何れかとの反応に
より式（ＸＶ）の対応する化合物から製造できる。
式（ＸＩＶ）の化合物は周知の化合物であるか、又はそ
れらは周知の化合物を製造するのに用いられるのと同様
な方法により製造された化合物であり、例えば４−フル
オロベンズアルデヒド及び４−ヒドロキシベンズアルデ
ヒドは周知の市販の化合物であり、４−メルカプトベン
ズアルデヒドはＢｅ１ｌｓｔｅｉｎ　８．１．５３３に
示されているように製造できる。
式（Ｘ　Ｉｆ）の化合物は又ヨーロッパ特許第０１０６
２２８号明細書に記載されている方法に従って製造でき
る。
式（１）の化合物又はその互変異性の形及び／又はその
製薬上許容しうる塩及び／又はその製薬上許容しうる水
和物は、又式（ＸＶＩ）（式中Ａ’、Ａ”、Ｘ、　Ｙ及
びｎは請求項１の式（１）に関して規定した通りであり
そしてＸ２はハロゲン原子を表す） の化合物と前記の式（Ｘ）の化合物とを反応させ；そし
て次にもし必要ならば以下の任意の工程（ｉ）式（Ｉ）
の化合物を式（１）の他の化合物に転換する工程； （ｉｉ　）任意の保！！基を除去する工程；（ｉｆ）弐
（１）の化合物の製薬上許容しうる塩及び／又はその製
薬上許容しうる溶媒和物を製造する工程 を行うことにより製造できる。
適当には式（ＸＶＩ）の化合物のｘ８は、ハロゲン原子
望ましくは塩素原子を表す。
式（Ｘ）及び（ＸＶＩ）の化合物の間の反応は、適当に
は式（ＩＸ）及び（Ｘ）の化合物間の反応について前述
したのと同様な条件下で行うことができる。
式（ＸＶＩ）の化合物は、式（×■） （Ｘ■） （式中Ａ’、Ａ”、Ｘ、　Ｙ及びｎは式（１）に関して
規定した通りである） の化合物とハロゲン嚢套物剤とを反応させることにより
製造できる。
適当なハロゲン化剤は、従来のハロゲン化剤であり、例
えばＸｔが塩素原子を表すとき、適当なハロゲン化剤は
塩化チオニルである。
式（Ｘ■）の化合物とハロゲン化剤との間の反応に関す
る条件は、もちろん主に選んだ特別のハロゲン化剤の性
質に依存するが、条件は一般に用いられる特別のハロゲ
ン化剤に適切な従来の条件であり、例えばハロゲン化剤
が塩化チオニルのとき適当な条件は、溶媒としての塩化
メチレン又はクロロホルムの使用そして低温〜中温例え
ば０〜３０°Ｃの間の反応温度の使用を含む。
式（Ｘ■〉の化合物は、式（Ｘ■） （式中Ａ！及びＲ＠は式（ＩＩＩ）に関して規定した通
りである） の化合物とＲ１の部分を前記の式（ｆ）の部分に転換で
きる適切な試薬とを反応させることにより製造できる。
部分［１’の性質、適切な試薬の性質及び式（Ｘ■）の
化合物と適切な試薬との間の反応のための適当な反応条
件は、式（ＤＩ）の化合物と適切な試薬との間の反応に
ついて前述した通りである。
必要ならば、式（Ｘ■）の化合物は、前述の方法を用い
て、部分Ｒゝを部分Ｒ’へ転換することにより、前記の
式（ＸＩ）の化合物から製造できる。
式（１）の化合物の式（１）の他の化合物への上記の転
換は、或る基Ｒ１の他の基Ｒ１への転換を含む。
式（１）の化合物の式（１）の他の化合物への転換は、
任意の適切な従来の方法を用いることにより行うことが
できる。従って、或る基Ｒ’の他の基ＲＩへの適当な転
換は、水素を表す基Ｒ＋のアシル表す式（１）の化合物
への転換は、任意の適切な従来のアシル化法例えばアシ
ル化剤による式（りの適切に保護された化合物の処理に
より行うことができる。
前述の転換において、式（Ｉ）の化合物の任意の反応性
基は、必要ならば、従来の化学上のやり方に従って保護
されることは理解されるだろう。
適切ならば、式（１）の化合物の異性体及びその製薬上
許容しうる塩は、従来の化学的な方法を用いて個々の異
性体として製造できる。
式（Ｉｔ［）、　（Ｖ）、　（ＩＸ）、　（ＸＩＩ）、
　（ＸＶＩ）及び（Ｘ■）の化合物は、新規な化合物と
考えられ、それ自体本発明の他のａｍを形成する。
式（Ｘ■）の化合物は、周知の市販の化合物であるか、
又はそれらは周知の化合物を製造するのに用いられるの
と同様な方法に従って製造できる。
前述のように、本発明の化合物は有用な治療的な性質を
有するものと示され、従って本発明は活性治療物質とし
て用いられる式（１）の化合物又はその互変異性の形又
はその製薬上許容しうる塩又はその製薬上許容しうる溶
媒和物を提供する。
従って、本発明は高血糖の治療及び／又は予防に用いら
れる式（１）の化合物又はその互変異性の形及び／又は
その製薬上許容しうる塩及び／又はその製薬上許容しう
る溶媒和物を提供する。
他の態様では、本発明は又高脂血の治療及び／又は予防
に用いられる式（Ｈの化合物又はその互変異性の形及び
／又はその製薬上許容しうる塩及び／又はその製薬上許
容しうる溶媒和物を提供する。
前述したように、本発明は又高血圧及び／又は心血管疾
患及び／又は或る摂食障害の治療及び／又は予防に用い
られる式（Ｉ）の化合物又はその互変異性の形及び／又
はその製薬上許容しうる塩及び／又はその製薬上許容し
うる溶媒和物を提供する。
式（１）の化合物又はその互変異性の形及び／又はその
製薬上許容しうる塩及び／又はその製薬上許容しうる溶
媒和物は、それ自体投与されるか、又は好ましくは製薬
上許容しうる担体も含む製薬組成物として投与できる。
従って、本発明は又一般式（１）の化合物又はその互変
異性の形又はその製薬上許容しうる塩又はその製薬上許
容しうる溶媒和物及びそれに対する製薬上許容しうる担
体を含む製薬組成物を提供する。
ここで用いられるとき、用語「製薬上許容しうる」とは
、ヒト及び家畜の両方の用途のための化合物、組成物及
び成分を包含し、例えば用語「製薬上許容しうる塩」は
、動物薬上許容しうる塩を含む。
＆Ｉ戒物は、もし所望ならば、使用のための手書き又は
印刷した能書を添付したバックの形である。
通常、本発明の製薬組成物は経口投与用に適合されるが
、他の経路例えば注射及び皮下吸収による投与用の＆１
ｌｔｃ物も又考えられる。
経口投与用に特に適した組成物は、単位投与の形例えば
錠剤及びカプセルである。他の一定した単位投与の形例
えばバックで提供される粉末も又用いることができる。
従来の製薬上の実地に従って、担体は希釈剤、充填剤、
崩壊剤、湿潤剤、滑沢剤、着色剤、香味料又は他の従来
の助剤を含むことができる。
代表的な担体は、例えば微結晶セルロース、澱粉、ナト
リウム澱粉グリコラート、ポリビニルピロリドン、ポリ
ビニルポリピロリドン、ステアリン酸マグネシウム、ナ
トリウムラウリルサルフェート又は砂糖を含む。
最も適当には、組成物・は単位投与の形に処方されよう
。このような単位投与物は通常０．１〜１０００■、さ
らに普通には０．１〜ｓｏｏ　ｇ、そしてより特に０．
１〜２５０■の範囲の量の活性成分を含むだろう。
本発明は、さらにヒト又はヒト以外の哺乳動物の高血糖
の治療及び／又は予防法を提供し、それはその必要のあ
るヒト又はヒト以外の哺乳動物に有効且つ非毒性量の一
般式（１）の化合物又はその互変異性の形及び／又はそ
の製薬上許容しうる塩及び／又はその製薬上許容しうる
溶媒和物を投与することよりなる。　本発明は、さらに
ヒト又はヒト以外の哺乳動物の高脂血の治療及び／又は
予防法を提供し、それはその必要のあるヒト又はヒト以
外の哺乳動物に有効且つ非毒性量の一般式（りの化合物
又はその互変異性の形及び／又はその製薬上許容しうる
塩及び／又はその製薬上許容しうる溶媒和物を投与する
ことよりなる。　好都合には、活性成分は前記の製薬組
成物として投与でき、これは本発明の特別な態様を形成
する。
ヒトの高血糖の治療及び／又は予防及び／又は高脂血の
ヒトの治療及び／又は予防において、般式（１）の化合
物又はその互変異性の形及び／又はその製薬上許容しう
る塩及び／又はその製薬上許容しうる溶媒和物は、投与
物例えば前述したもので１日１〜６回用いられ、７０ｋ
ｇの底入の１日当りの全投与量は、一般に０．１〜６０
００■そしてさらに普通には約１〜１５００■の範囲で
あろう。
ヒト以外の哺乳動物特にイヌの高血糖の治療及び／又は
予防では、活性成分、経口で、通常１日１〜２回そして
約０．０２５■／ｋｇ〜２５■／ｋｇ例えば０．１■／
ｋｇ〜２０ａ／ｋｇの範囲の量で投与できる。
同様な投与の処方は、ヒト以外の哺乳動物の高脂血の治
療及び／又は予防に適している。
高血圧、心血管疾患及び摂食障害の治療のための投与の
処方は、一般に高血糖に関して前述したものであろう。
他の態様において、本発明は高血糖の治療及び／又は予
防のための薬剤の製造用の式（１）の化合物又はその互
変異性の形及び／又はその製薬上許容しうる塩及び／又
はその製薬上許容しうる溶媒和物の用途を提供する。
本発明は、又高脂血及び／又は高血圧及び／又は心血管
疾患及び／又は或る摂食障害の治療及び／又は予防のた
めの薬剤の製造用の式（１）の化合物又はその互変異性
の形及び／又はその製薬上許容しうる塩及び／又はその
製薬上許容しうる溶媒和物の用途を提供する。
（実施例〕 下記の方法及び実施例は、本発明を説明するが、それを
決して制限しない。
液体アンモニア（１５０ｍ　）中のカリウム金属（０，
６９ｇ）から製造したカリウムアミドの攪拌溶液に、乾
燥１．２−ジメトキシエタン（３（ｌｄ）　中の５−（
４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ベンゾキサゾリル
）アミノ）エトキシ］　ペンシル”）　−２，４−チア
ゾリジンジオン（２，３５ｇ、ヨーロッパ特許第０３０
６２２８号明細書に記載した方法に従って製造）の溶液
を加えた。得られた懸濁物を３０分間攪拌した。乾燥１
．２−ジメトキシエタン（３０ｄ）中の沃化メチルの溶
液を早く加えそして反応混合物を１時間攪拌し、次に固
体塩化アンモニウム（２ｇ）により中和した。混合物を
空気中に開放しさらに１時間攪拌し、酸性（２ＭＦＩＣ
１）にしそして１晩攪拌した。混合物を水（１００ｍ）
に加え、中和（２，５Ｍ　ＮａＯＨ：重炭酸ナトリウム
溶液）し、そして酢酸エチルにより抽出した０合わせた
有機抽出物をメタ重亜硫酸ナトリウム溶液（２００ｄ）
　、塩水（２００１ｄ”）により洗い、乾燥（ＭｇＳＯ
ｎ）　シ、濾過しそして蒸発乾固した。表題化合物（ｓ
ｐ　６６〜７０℃）を、ジクロロメタン中１％メタノー
ルの残存油のシリカゲルのクロマトグラフィ後部として
得た。
■ＮＭＲ６ＣＤＣｌ　　：　１．７５　（３Ｈ，ｓ）；
　２．９５（１ｆ１．ｄ）；３．２５　（ＩＬｄ）：　
３．３　（３ｆｌ、ｓ）；　３．９　Ｃ２Ｈ，：ｙンプ
レククス）；　４．２　（２１１，コンプレックス）ｉ
　６．８（２ｔ１．ｄ）ｉ６．９５−７．３５　（６Ｌ
コンプレツクス’）；９．２５　（ＩＨ，ブロードＳＩ
Ｄ！Ｏと交換） υ 表題化合物を、実施例１で用いたのと同様な方法で５−
（４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）ア藁ノ）エ
トキシ１　ベンジル）　−２，４−チアゾリジンジオン
及びヨードメタンから泡として得た。
’ＩＩＮＭＲ６ＣＤＣ １，７５（３Ｈ，ｓ）；　３．１５　（３Ｈ，ｓ）：　
２．９−３．８　（２Ｂ、コンプレックス）；　３．６
〜４．２　（６Ｂ、　　コンプレックス）：　６．５（
２Ｈ，コンプレックス＞：　６．７５（２Ｈ，ｄ）；　
７．１０（２Ｈ，ｄ）；７．４５　（ＩＨ，コンプレッ
クス）；　８．１０　（ＩＩＩ、ｄ）；　９．５−１２
．５　（ＩＨ，ｖ、ブロードｓ、０．０との交換）Ｃ５
７ｂｌ／６肥満（ｏｂｌｏｂ）マウスを粉末状オキソイ
ド飼料で育てた。少くともｌａ間後、マウスは粉末状オ
キソイド飼料を続けるか、又はテスト化合物を含む粉末
状オキソイド飼料を与えられた。添加した飼料で８日後
、すべてのマウスを、グリコースの経口負荷（３ｇ／ｋ
ｇ）を受ける前に５時間絶食させた。グルコース分析の
ための血液サンプルをグルコース投°与後０．４５．９
０及び１３５分に採り、結果はテスト化合物処置群がコ
ントロール群と比較される血糖曲線下の面積の低下％と
して下記に示される。それぞれの処置に７匹のマウスを
用いた。
１　　　　　　　　　３００ ０ ２　　　　　　　　３００ ０ Ｅ工」を 毒性掌上の作用は、 前述のテス トのすべてにお いて本発明の化合物のすべてについて示されなかった。

Claims (15)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ａ＾１は置換又は非置換の芳香族複素環式基を表
    し； Ａ＾２は合計で５個以内の置換基を有するベンゼン環を
    表し； ＸはＯ、Ｓ又はＮＲ＾１｛ここでＲ＾１は水素原子、ア
    ルキル基、アシル基、アルアルキル基（ここでアリール
    部分は置換でも非置換でもよい）又は置換又は非置換の
    アリール基である｝であり； ＹはＯ又はＳを表し； Ｒ＾２はアルキル、アルアルキル又はアリール基を表し
    、；そして ｎは２〜６の範囲の整数を表す〕 の化合物又はその互変異性の形及び／又はその製薬上許
    容しうる塩及び／又はその製薬上許容しうる溶媒和物。
  2. （２）Ｒ＾２がアルキル基を表す請求項１記載の化合物
    。
  3. （３）Ｒ＾２がメチル基を表す請求項１又は２記載の化
    合物。
  4. （４）Ａ＾１が式（ａ）、（ｂ）又は（ｃ）▲数式、化
    学式、表等があります▼（ａ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ｂ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ｃ） 〔式中Ａ＾４及びＡ＾５はそれぞれ独立して水素原子、
    アルキル基又は置換又は非置換のアリール基を表すか、
    又はＲ＾４及びＲ＾５がそれぞれ隣接する炭素原子に結
    合するときＲ＾４及びＲ＾５はそれらが結合している炭
    素原子と一緒になってベンゼン環（ここでＲ＾４及びＲ
    ＾５が一緒になって表されているそれぞれの炭素原子は
    置換でも非置換でもよい）を形成し；そして式（ａ）の
    部分ではＸ＾１は酸素又は硫黄を表す〕の部分を表す請
    求項１〜３の何れか一つの項記載の化合物。
  5. （５）Ｒ＾４及びＲ＾５が一緒になって式（ｄ）▲数式
    、化学式、表等があります▼（ｄ） （式中Ｒ＾６及びＲ＾７はそれぞれ独立して水素、ハロ
    ゲン、置換又は非置換のアルキル又はアルコキシを表す
    ） の部分を表す請求項４記載の化合物。
  6. （６）Ａ＾２が式（ｅ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ｅ） （式中Ｒ＾８及びＲ＾９はそれぞれ独立して水素、ハロ
    ゲン、置換又は非置換のアルキル又はアルコキシを表す
    ） の部分を表す請求項１〜５の何れか一つの項記載の化合
    物。
  7. （７）ＹがＯを表す請求項１〜６の何れか一つの項記載
    の化合物。
  8. （８）５−（４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ベン
    ゾキサゾリル）アミノ）エトキシ］ベンジル）−５−メ
    チル−２，４−チアゾリジンジオン；又はその互変異性
    の形及び／又はその製薬上許容しうる塩及び／又はその
    製薬上許容しうる溶媒和物である請求項１記載の化合物
    。
  9. （９）（ｉ）式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） ［式中Ｒ＾２及びＡ＾２は請求項１の式（ I ）に関し
    て規定した通りであり、Ｒ＾２は水素又は窒素保護基で
    ありそしてＲ＾ａは式（ｆ） Ａ＾１−Ｘ−（ＣＨ＿２）＿ｎ−Ｙ−（ｆ）（式中Ａ＾
    １、Ｘ、Ｙ及びｎは式（ I ）に関して規定した通りで
    ある） の部分に転換可能な部分である］ の化合物と該部分（ｆ）へＲ＾ａを転換できる適切な試
    薬とを反応させ； （ｉｉ）式（ＸII） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸII） （式中Ａ＾１、Ａ＾２、Ｘ及びＹは請求項１の式（ I
    ）に関して規定した通りでありそしてＲ＾２は式（III
    ）に関して規定した通りである） の化合物と式（VI） ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） （式中Ｒ＾２は式（ I ）に関して規定した通りであり
    そしてＲ＾ｃは脱離基例えばハロゲン原子例えば沃素原
    子である） の化合物とを反応させ；又は （ｉｉｉ）式（ＸVI） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸVI） （式中Ａ＾１、Ａ＾２、Ｘ、Ｙ及びｎは請求項１の式（
    I ）に関して規定した通りでありそしてＸ＾２はハロ
    ゲン原子を表す） の化合物と式（Ｘ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ） （式中Ｒ＾２は請求項１の式（ I ）に関して規定した
    通りでありＲ＾ｚは前記の反応（ｉ）で式（III）に関
    して規定した通りである） の化合物とを反応させ； そして次にもし必要ならば以下の任意の工程（ｉ）式（
    I ）の化合物を式（ I ）の他の化合物に転換する工程
    ； （ｉｉ）任意の保護基を除去する工程； （ｉｉｉ）式（ I ）の化合物の製薬上許容しうる塩及
    び／又はその製薬上許容しうる溶媒和物を製造する工程 を行う ことよりなる式（ I ）の化合物又はその互変異性の形
    及び／又はその製薬上許容しうる塩及び／又はその製薬
    上許容しうる水和物を製造する方法。
  10. （１０）請求項１記載の式（ I ）の化合物又はその互
    変異性の形又はその製薬上許容しうる塩又はその製薬上
    許容しうる溶媒和物及びそれに対する製薬上許容しうる
    担体を含む製薬組成物。
  11. （１１）活性治療物質として用いられる請求項１記載の
    式（ I ）の化合物又はその互変異性の形及び／又はそ
    の製薬上許容しうる塩及び／又はその製薬上許容しうる
    溶媒和物。
  12. （１２）高血糖の治療及び／又は予防に用いられる請求
    項１記載の式（ I ）の化合物又はその互変異性の形及
    び／又はその製薬上許容しうる塩及び／又はその製薬上
    許容しうる溶媒和物。
  13. （１３）高脂血及び／又は高血圧及び／又は心血管疾患
    及び／又は或る摂食障害の治療及び／又は予防に用いら
    れる請求項１記載の式（ I ）の化合物又はその互変異
    性の形及び／又はその製薬上許容しうる塩及び／又はそ
    の製薬上許容しうる溶媒和物。
  14. （１４）高血糖の治療及び／又は予防のための薬剤の製
    造用の請求項１記載の式（ I ）の化合物又はその互変
    異性の形及び／又はその製薬上許容しうる塩及び／又は
    その製薬上許容しうる溶媒和物の用途。
  15. （１５）高脂血及び／又は高血圧及び／又は心血管疾患
    及び／又は或る摂食障害の治療及び／又は予防のための
    薬剤の製造用の請求項１記載の式（ I ）の化合物又は
    その互変異性の形及び／又はその製薬上許容しうる塩及
    び／又はその製薬上許容しうる溶媒和物の用途。
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