JPS5846068A - スルホニル尿素およびその製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、物質それ自体またはその生理学的に許容し得
る塩の形態で血糖低下性を有しそして面沿中の糖濃度の
強力な低下によって％徴づけられそしてかくして医薬と
してだ用することのスルホニル尿素に関する。

上記式において、Ｙは２〜３個の炭素原子を有するアル
キレンを示し、Ｒは１〜４個の炭素原子を有するアルキ
ルを示し、Ｒ１は水素、塩素またはメチルを示しモして
Ｒ２は３〜６個の炭素原子を有するアルキル、それぞれ
が、５〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル、アル
キルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロ
アルケニル、アルキルシクロアルキルマたはシクロアル
ケニルアルキルを示す。

上記一般式において、Ｙは好適には−ＣＨ２−ＣＨ２−
を示し、Ｒは好適にはメチルを示し、Ｒ１は好適には水
素を示しそしてＲ２は好適にはシクロ入キシルを示す。

更に１本発明は、これらのスルホニル尿素を製造下る方
法、これらの化合物を含有するｉ・またはこれらの化合
物からなる医薬処方、および、糖尿病の治療に対するこ
れらの化合物の使用に関する。

スルホニル尿素およびこれらの化合物の塩を製造する方
法は、 で置換されたベンゼンスルホニルカルバミン酸誘導体を
アンンＲ２−ＮＨ２またはその塩と反応のスルホンアミ
ドまたはその塩をＲ２により置換されたカルバン酸誘導
体と反応せしめるか、 で置換されたインインスルホニルーイソ尿素エーテル、
−イソチオ尿素エーテル、−パラバン酸または−ハロゲ
ノホルムアオジンを開裂させるか、 （ｃ） ｋよって置換されたベンゼンスルホニルチオ尿素中の硫
黄原子を酸素によって置換せしめるか、 （ｄ）　　相当する置換されたベンゼンスルフィニル−
または−スルフェニルー尿素を酸化するか、・（ｅ）　
　場合により嘘数段階で式 のベンゼンスルホニルＭｌに基 を導入するか、または （ｆ）　　相当する置換されたはンゼンスルホニルハラ
イドをＲ２−ｇ！換されたＭｆｌまたはそのアルカリ金
極塩と反応せしめるかまたは相当する置換すれたベンゼ
ンスルフィニルハライドまたは酸縮合剤の存在下におい
て相当する置換されたスルフィン酸またはそのアルカリ
金属塩をＮ−Ｒ２−Ｎ−ヒドロキシ゛尿素と反応せしめ
、場合により得られた塩を遊離化合物に変換するかまた
は場合により反応生成−をアルカリ性処理剤で処理輸て
塩を形成させる ことからなる。

方法ｈ＞に述べたベンゼンスルホニルカルバミン酸誘導
体は、９１！えばベンゼンスルホニル−カルバミン酸エ
ステル、′−チオールカルバミン酸エステル、−尿素、
−センカルバジドまたは一七建カルバゾ゛ンである。好
適には、ペンセンスルホニルカルバギン酸エステルとア
インとの反応が使用される。

４−位において置換されたはンゼシスルホンア建ドの反
応に対して使用されるＲ２−置換されたカルバミン酸誘
導体は、例えば相当するイソシアネート、カルバミン酸
エステル、チオールカルバギン酸エステル、カルバギン
酸ハライドまたは尿素である。これらの中で好適にはス
ルホンアンドとインシアネートまたはカルバミン酸クロ
ライドとの反応が使用される。

前述したベンゼンスルホニル−□カルバ（ｙ酸エステ゛
ルまたは−チオールカルバギン酸エステルは、アルコー
ル成分中にアルキル基またはアリール基または検素環式
基を有する。この基は反応中に分裂されるのでその化学
的構成は最終生成物の特性に対して影響はなく広範囲に
変化することができる。このことはＮ−Ｒ８−置換カル
パ建ン酸エステルまたは相当するチオールカルバ建ン酸
エステルに４１１１同じく適用される。

スルホニル基から離れた尿゛素分子の部分においては、
方法における出発物質として適用したベンゼンスルホニ
ル尿素は榛東されていないがまたはモノまたは特にジ置
換されている。これらの置換分はアミンとの反応中に分
裂されるので、これらの置換分の物性は広範囲に変化し
得る。アルキル、アリールまたは複＊壌式負換分を肩す
るベンゼンスルホニル尿素は別として、窒素原子の一つ
が他の置換分例えはメチルを有し得るベンゼンスルホニ
ルカルバモイルイミダゾールおよび同様な化合物または
ビスベンセンスルホニル尿素もまた適当している０例え
はこれらの朦のビスベンゼンスルホニル尿素またはＮ−
ベンゼンスルホニル−Ｎ′−アシル尿素なＲ２−置換さ
れｔこ７ｆンで処理しそし、て得られた塩を上昇した温
度特に１００℃以上の温度で加熱する。

更に％Ｒ２−置換された尿素または遊離音素原子上にお
いてモノまたは％にジ置換されているＲ２−置換された
尿素は、４−位が ｋよって置換されたペンセンスルホンアンドとの反応忙
対する出発化合物として適当している。

この型の適当な出発物質の例は、Ｎ−シクロへ中シル尿
素、相当するＮ′−アセチル−１・Ｎ−ニド膣、Ｎ′−
シクロヘキシル−、Ｎ’Ｎ’−ジフェニル−Ｃ２個（Ｄ
フェニル基が置換されているかまたは互に直接または一
〇Ｒ２−１−ＮＨ−１−〇−または−８−のような結合
構基によって結合されていることが可能である）、Ｎ′
−メチル−Ｎ′−フェニル−１Ｎ′、Ｎｌ−ジンク−ヘ
キシル尿素そしてまたシクロヘキシル−カルバモイルイ
ンダゾール、−ピッゾールまたは一トリアゾール、そし
てまたシクロヘキシルの代りＫＨ２の定義の範囲内にあ
る他の置換分を有する前述した化合物である。

方法軸）において出発物質として述べたベンゼンスルホ
ニル−パラ／：ン酸、−イソ尿素エーテル、−イソチオ
尿素エーテルまた＆１−７ｓＱゲノホルムアミジンの開
裂は有利には塩基の存在下で実施される。イソ尿素エー
テルはまた、酸性媒質中において良好な結果をもって開
裂することができる。

酸素による相当する置換べ／イソスルホニルチオ尿素の
チオ尿素基中の硫黄原子の置換＆寡、既知の方法で例え
ば重金属の酸化物また＆家塩の助けによってかまたは過
酸化水素、過酸イヒナトリウム、亜硝酸または過マンガ
ン酸塩のような酸化剤を使用することｋよって実施され
る。チオ尿素はまたホスゲンまたは五塩化燐で処理する
ことｋよって脱硫される。中間体として得られたクロル
ホルムアンジンまたはカルボシイ建ドは、鹸化または水
の元素の付加のような適当な手段によってベンゼンスル
ホニル尿素に変換することができる。

ペン（シスルフイニルーまたはベンゼンスルフェニル−
尿素の酸化は、それ自体既知の方法によって、好適には
過マンガン酸塩または過酸化水素のよ、うな酸化剤を使
用して実施される。

方法（・）ｋよるスルホニル尿素のアシル化は例えばハ
ライド、混合酸無水物または活性エステルのような酸 の反応性誘導体を使用して実施される。

方法（ｆ）　ｋよる１％に適当したスルホニルまたはス
ルフィニルノーライドは、クロ２イドである。

使用される酸縮合剤の例は増化チオニルおよびポリ燐酸
である。

生地学的に許容し得る塩の製造は、それ自体既知の１汗
によって実施される。アルカリ金楓の水眼化物、炭酸塩
または重炭酸塩およびアルカリ土類金纏の水酸化物、炭
酸塩または重炭酸塩および生理学的忙許容し得る廟＆塩
基が特に塩形成に対して適当している。

一般に１本発明による方法の実りは反応条件に関して広
く変化することができそして特定の情況に調節すること
ができる。例えば反応は浴剤の不存在下または存在下に
おいてそして室温または上昇した温度で実施される。

出発物質の特性によって、特殊な場合においては前述し
た方法の一つの方法または他の方法は所望の個々のにン
ゼシスルホニル象素を低収率において゛しか与えないか
または合成に対して適さない。比較的稀にしか起らない
このような場合においては前述した方法とは別の方法に
よって所望の生成物を合成することは専門家にとって容
易である。

出発物質として役立つ１−置換１，２−ジヒドＥｌ−２
−オキソキノリン−５−カルボン酸は文献から既知であ
る。相当する１、６−ジ置換、１，２−ジｔドＥｌ−２
−オキソキノリン−３−カルボン酸は同様な方法で製造
することができる。

得られた化合物は好適には再沈澱および（または）再結
晶によって精製される。他の精製方法は適当な溶剤中で
結晶性（アルカリ金属）塩から物質な遊離させることか
らなる。

本発明の化合物は、価値ある薬理学的性質特に血糖低下
性によって特徴づけられる。このよ５に、本発明の化合
物は医薬としてＩＩＦＨＣ抗糖尿病剤として適当してい
る。

本発明のこれらのベンゼンスルホニル尿累の血糖低下活
性は、例えば化合物を遊離化合物としてかまたはナトリ
ウム塩の形態で普通に飼育したうさぎに与えそしてハー
ゲドルンージエンセンの既知の方法または比較的長時間
にわたるオートアナライザーによって血糖値を知ること
ｋよって証明される。　　　゛ 血糖低下活性の定期的測定は、例えば既知の方法によっ
て例えば実験動物ｌｉり活性物質１０ｑまたは２ｑまた
はα４ｍ１１の使用量を使用して実施される。

次の化合物Ｉ〜■を兎Ｋ　２　ｗｔｚ／Ｊｉｇの飯で経
口的に投与しそしてオートアナライザーを使用し【血糖
値を長時間にわたって測定する。枳す定した血糖濃度の
低下を次の表に所定の時間後の嘔として与える。

Ｉ、Ｎ−（４−＜２−（１−メチル−１，２−ジヒドロ
−２−オキソ−キノリン−５−カルギ＊ｔｔド）−エチ
ル〉−ベンゼン・スルホニル）−Ｍ／−シフ四ヘキシル
尿素ナトリウム塩厘、Ｍ−（４−＜２−（１−メチル−
１，２−ジヒドロ−２−オキソ−６−クロロ−キノリン
−３−カルボキサ建ド）−エチル〉−ベンゼンスルホニ
ル）　−Ｍ’−フｆＡ／［１１、ｍｌ−（４−＜２−（
１−メチル−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−キノリン
−５−カルホキナンド）−エチル）　−ｋｙ　４１ンス
ルホニル）−菖′−シクロインチル尿素 Ｗ、Ｍ−（４−＜２−（１−）チル−１，２−ジヒｒＯ
−２−オキソ−キノリン−５−カルボ＋？＜）”）−エ
チル〉−ベンゼンスルホニル）−Ｍ’−（３−メチルシ
クロはエチル）［８Ｉ　　　　５２　　　　Ｂ５　　　
５４　　　　２８　　　　２８ｎ　　　　３４　　　３
Ｂ　　　　３９　　　　３５　　　　　０ｍ　　　　３
４　　　４３　　　４４　　　　４２　　　　２６ＩＶ
　　　　２６　　　３１　　　３４　　　　５７　　　
　　５本発明のベンゼンスルホニル尿素は、強力な血糖
低下活性によって％徴づけられる。更に化合物はよく忍
容される。

本発明の化合物の性質は、真性糖尿病の治療において、
処方が血液中の糖の増大された濃度に対する膵臓の前も
って低下した応答を正常化するにすぎない程度に少量で
ある投薬負の使用を可能にする。

前述したスルホニル尿素は、好適には経口投与による真
性糖尿病の治療に対する処方物の製造に役立つ、スルホ
ニル尿素は、そのままがまたはその塩の形態でまたは塩
形成の原因となる物質の存在下で投与される０例女ばア
ルカリ金属の水酸化物、戻酸塩または重炭酸塩またはア
ルカリ土類金属の水酸化物、辰酸塩または重炭酸塩のよ
うなアルカリ性剤を塩形成に対して使用することができ
る。処方物はまたスルボニル尿素またはその塩のはかに
他の活性化合物を官有することができる。過当な医薬処
方１は好適にはスルホニル尿素またはその塩のほかにメ
ルク、澱粉、ラクトーズまたはステアリンｗｋ−ｆグネ
シウムのような晋通の賦形剤および補助剤を含有す、る
錠剤である。この点に関して、粉砕されたまたは微細に
沈澱した形態またはこれらの形態の混合物として１徊ｆ
たはそれ以上の化合物を使用することが有利である。添
加剤を加えまたは加えないで活性化合物として本発明の
ベンゼンスルホニル尿素を含有する処方物例えば錠剤ま
たは粉剤は、好適には過当な投薬１の形態に変換される
。この目的に対しては選択される投薬負は使用されるペ
ンセンスルホニル尿素の有効性および所望される作用、
に応じて調節された量である。有利には、単位投薬ｌは
約０．５〜５０＃好適には、１〜２０岬であるかこれよ
り大または小なる使用単位もまた使用することができそ
してこれらは投薬前に必要に応じて分割または増加しな
ければならない、− 以下の例は、本発明のスルホニル尿素の合成に対して適
した多数の権々な方法の若干の方法を示す、しかしなが
ら、これらの例は本発明の豐旨の限定を示すために企図
するものではな−・。

例　　１ Ｎ−（，４−＜２−（１−メチル−１，２−ジヒト′ａ
−２−オキソキノリン−３−カルボキサミド°）エチル
〉ヘンイソスルホニル）　−Ｎ／−シクロヘキシル尿素
のカリウム塩 ４−（２−（１−メチル−１，２−ジヒドーー２−オキ
ソキノリン−６−カルボキサ建ド〉エチル）ベンゼンス
ルホンアミＦ　（８４２５５〜２３７℃、１−メチル−
１，２−ジヒドロ−２−オキソキノリンカルボン酸とメ
チルクロロホルメートおよびトリエチルアｉンとの反応
そして次で４−（２−７１ノエチル）ベンゼンスルホン
アミドとの反応によって製造された）３８．５４ｆをブ
タン−２−オン２Ｌに懸濁する。粉砕した無水の水酸化
カリウム２７．６　Ｆおよびシタ四へキジルイソシアネ
ーＨ４，０−の添加後、混合物を還流下で５時間攪拌す
る。冷却後、カリウム塩を吸引５Ｆ去しそして乾燥する
０次にこれを水５〇−に懸濁しそして混合物を攪拌しな
がら２Ｎ塩酸でｐＨ７，５Ｋ調整する。固体を再び吸引
ｒ去しそしてエタノール５００−と共に沸騰することに
よって抽出する。このようにして得られたＮ　−（４−
（２−（１−メチル−１，２−ジヒドロ−２−オキソキ
ノリン−３−カルボキサ電ド）エチル〉ペンセンスルホ
ニル）　−Ｎ’−シクロヘキシル尿素のカリウム塩は乾
燥後２８１〜２８５℃の融点を有す。

次の化合物が同様な方法で得られる。

Ｎ−（４−＜２−（１−メチル−１，２−ジヒドロ−２
−オキソキノリン−３−カルボキサミド）エチル〉ベン
ゼンスルホニル）　−Ｎ’−Ａｓ　−ククｐへキセニル
尿累のカリウム塩〔融点２５９〜２６１℃（エタノール
−ジメチルホルムアミドから）〕、 Ｎ−（４−＜２−（１−メチル−１，２−ジヒドロ−２
−オキソキノリン−３−カルボキサミド）エチル〉ヘン
センスルホニル）　−Ｎ′−シクロオクチル尿素のカリ
ウム塩〔融点２６２〜２６４℃（エタノールから）〕。

例　　２ Ｎ−（４−＜２−（１−メチル−１，２−ジヒド０−２
−オキソキノリン−３−カルボキサミド）エチル〉ベン
ゼンスルホニル）　−Ｎｌ−シクロベキシル尿素 ４−（２−＜１−メチル−１，２−ジヒドロ−２−オキ
ソキノリン−８−カルボキサミド〉エチル）ベンゼンス
ルホンアミド（Ｎ１に示したようｋして製造した）　８
．７　Ｆをアセトン１０〇−および２Ｎ水酸化ナトリウ
ム溶液１ｔ２５−に懸濁する。０〜５℃に冷却した後、
アセトン１〇−中の７クロヘキシルイソシアネート３．
１ｆの溶液を滴加する。混合物を０〜５℃で１時間そし
て室温で４時間攪拌しそして沈澱を水でうすめるととｋ
よって溶液にする。ｔ’通過後ｆ液を２Ｎ鳩酸で酸性Ｋ
　Ｌ、、沈澱を吸引ｒ去しそしてエタノール／ジメチル
ホルムアミドから再結晶する。Ｎ−（４−＜２−（１−
メチル−１，２−ジヒドロ−２−オキソキノリン−５−
；ルボキ？電Ｆ）エチル〉ハンイソスルホニル）　−Ｎ
’−シクロヘキシル尿素の融点は２１３〜２１５℃であ
る。

例　　５ Ｎ−（４−＜２−（１−メチル−１，２−ジヒドロ−２
−オキソキノリン−３−カルボキサミド）エチル）　ｋ
７−ｈ’ンスルホニル）　−ｙｌ−シクロヘキシル尿素
のナトリウム塩 例２で得られたＮ−（４−＜２−（１−メチル−１，２
−ジヒドロ−２−オキソキノリン−３−カルボキサミド
）エチル〉ベンゼンスルホニル）　−Ｎ＃−シクロヘキ
シル尿素４．０１をメタノール１００−および２Ｎ水酸
化ナトリウム’Ｍ＃１ｑ１−の混合−に少量づつ導入す
る。短時間の攪拌ｆｋ、結晶性ナトリウム地が沈澱する
。これを吸引ｒ去し、熱エタノールで処理しそして乾燥
する。融点は２９１〜２９３℃である。

例　　４ Ｎ−（４−（２７，−（１−メチル−１，２−ジヒドロ
−２−オキソキノリン−６−カルポキサ電ド）エチル〉
ヘンセンスルホニル）　−Ｎ’−（４−メチルシクロヘ
キシル）尿素 ４−（２−＜１−メチル−１，２−ジヒドロ−２−オキ
ソキノリン−３−カルボキサミド〉エチル）ベンゼンス
ルホンアミド（例に示した°ようＫして製造した）２．
９Ｆを粉砕した無水の水酸化カリウム２．０７Ｆと共に
ブタン−２−オン１５〇−に＠ｆｆｉする。４−メチル
シフ胃ヘキシルイソシアネ−１１２５Ｆを添加した後、
混合物を還流下で４時間攪拌する。混合物を冷却しそし
て吸引ｆ去しそして沈澱を水１５０ｍＫ懸濁し、そして
稀塩酸で酸性にする。沈澱したＮ−（４−（２−（１−
メチル−１，２−ジヒドロ−２−オキソキノリン−６−
カルボキサオド）エチル〉ベンゼンスルホニル）　−Ｎ
’−（４−メチルシクロヘキシル）尿素な吸引Ｐ去し、
エタノールと共に沸騰するととＫよつ【抽出しそして乾
燥する。

それは２２１〜２２３℃の融点を有す。

次の化合物が同様な方法で得られる。

Ｎ−（４−＜２−（１−メチル−１，２−ジヒドロ−２
−オキソキノリン−３−カルボキサミド）エチル〉ベン
ゼンスルホニル）　−Ｎ’−シクロ−！：メチル尿素〔
融点１９７〜１９９℃（エタノール−ジメチルホルムア
ミドから）〕、 Ｎ−（４−＜２−（１−メチル−１，２−ジヒドロ−２
−オキソキノリン−３−カルボキサミド）エチル〉ベン
ゼンスルホニル）　−Ｎ’−シクロペンチルメチル尿素
（融点２１８〜２２ＤＣ（エタノールージメチルホルム
アオドから）〕、Ｎ−（４−＜２−（１−メチル−１，
２−ジヒドロ−２−オキソキノリン−３−カルボキサミ
ド）エチル〉ベンゼンスルホニル）　＋　ＮＺ−シクロ
ヘキシル尿素〔融点２°ｏ９〜２１１℃（エタノールー
ジメ°チルホルムアンドから）〕、Ｎ−（４−（２−（
１−メチル−１，２−ジヒドロ−２７オキソキノリンー
３−カルボキサオド）エチル〉ベンゼンスルホニル’）
　−Ｎ’−（３−メチルシクロはブチル）尿素〔融点２
０４〜２０６℃（エタノールージメチルポルムア々ドか
ら５〕、Ｎ−（４−＜２−（１−メチル−１，２−ジヒ
ドロ−２−オキソキノリン−３−カルボキサオド）エチ
ル〉ベンゼンスルボニル）　−Ｎ’−ヘキシル尿゛素〔
融点２０２〜２０４℃（エタノール−ジメチルホルムア
ンドから）〕、 Ｎ−（４−（２−（１−メチル−１，２−ジヒドロ−２
−オキソキノリン−３−カルボキサミド）エチル〉ベン
ゼンスルホニル）　−Ｎ’−プロピル［１（融点２０３
〜２０５℃（エタノール−ジメチルホルムアミドから）
〕。

Ｃ次の化合物が同様な方法で４−（２−（１−エチル−
１，２−ジヒ！°ロー２−オキツキノリ／−３−４ルポ
キサミド〉エチル）ペンセンスルホ７７ｉド（融点１９
９〜２００１Ｃ５’）１４１とｒｌ’ｒＪ　１１　Ｋし
て製造された）から得られる。

Ｎ−（４−＜２−（１−エチル−１，２−ジヒドロ−２
−オキソキノリン−３−カルボキサミド）エチル〉ベン
ゼンスルホニル）　−ＮＩ−シクロヘキシル尿素（融Ａ
１５７〜１５８℃（エタノール−ジメチルホルムアミド
から）〕。

次の化合物が同様な方法で４−　（２−（１−ブチル−
１，２−ジヒドロ−２−オキソキノリン−３−カルボキ
サξド〉エチル）インイソスルボンアミド（融点２９０
〜２９４℃、例１と同様にして製造された。）から得ら
れる。

Ｎ−（４−＜２−（１−ブチル−１，２−ジヒドａ−２
−オキソキノリン−３−カルボキサミド）エチル〉ペン
センスルホニル）　−ＮＺ−シクロヘキシル尿素〔融点
１７９〜１８１℃（エタノールから）〕。

例　５ Ｎ−（４−＜２−（１−メチル−１，２−ジヒドＩ２−
２−オキソ−６−クロロキノリン−３−カルボキサオド
）エチル〉ベンゼンスルホニル）、　ＮＺ−シクロヘキ
シル尿素 ４−（２−（１−メチル−１，２−ジヒドｑ−２−オキ
ソ−６−クロロキノリン−５−カルボキサオド〉エチル
）ベンゼンスルホンアミド（融点２３７〜２５９℃、１
−メチル−１，２−ジヒドロー２−オキソ−６−クロロ
キノリン−３−カルボン除および４−（２−アミノエチ
ル）ペンセンスルホンアミドから例１に示した方法と（
１様な方法で製造された）　２．５　Ｆをブタン−２−
オン１５０ｓｇｉＣＭ濁する。無水の粉砕した水酸化カ
リウムｔ６６１およびシクロヘキシルインシアネートα
８２ｆを加えた後、混合物を還流下で４時間攪拌する。

冷却した後、残物物をト去し、それから水１１Ｃｋ濁し
そして混合物を稀塩酸で酸性にする。このようｋして沈
澱したＮ−（４−（２−（１−メチル−１，２−ジヒド
ロ−２−オキソ−６−クロロキノリン−３−カルボキサ
ミド）エチル〉ヘンインスルホニル）　−Ｎ’−シクロ
ヘキシル尿素なエタノール−ジメチルホルムアミドから
再結晶する。融点２０９〜２１０℃。

次の化合物が同様な方法で得られる。

Ｎ−（４−（２−（１−メチル−１，２−ジヒドロ−２
−オキソ−６−クロｐキノリン−５−カルボキサミド）
エチル〉ハンイソスルホニル）−Ｎ’−ブチル尿素〔融
点１５７〜１５８℃（メタノールージメチルホルムアミ
ドから）〕。

例　　６ Ｎ−（４−（２−（１，６−シメチルー１．２−ジヒド
ロ−２−オキソキノリン−３−カルボキサミド）エチル
〉ヘンインスルホニル）　＋　Ｎ／−シクロヘキシル尿
素 ４−（２−（１，６−シメチルー１．２−ジヒドロ−２
−オキソキノリン−３−カルボキサミド〉エチル）ベン
ゼンスルホンアンド（融点２５４〜２３６℃、飢１に示
した方法と同様にして１．６−シメチルー１．２−ジヒ
ドロ−２−オキソキノリン−５−カルボン酸および４−
（２−７建ノエチル）ベンゼンスルホンアはドから製造
した）＆Ｏｆを、無水の粉砕した水酸化カリウム２ｆ１
７ｆと共に、ブタン−２−オン１５０−およびシクロヘ
キシルイソシアネート１０３ｆ中で還流下で４時間攪拌
する。冷却後、混合物を濾過し、塩を水に溶解しそして
溶液を２Ｎ塩酸で酸性にする。

沈澱したＮ−（４−＜２−（１，６−シメチルー１．２
−ジヒドロ−２−オキソキノリン−３−カルボキサミド
）エチル〉ヘンインスルホニル）ｒ−Ｎ＃−シクロヘキ
シル尿素をニトロメタンから再結晶する。融点２２６〜
２２８℃。

次の化合物が同様な方法で得られる。

Ｎ−（４−＜２−（１，６−シメチルー１．２−ジヒド
ロ−２−オキソキノリン−３−カルボキサミド）エチル
〉ヘンインスルホニル）　−Ｎ’−ブチル尿素〔融点１
９４〜１９６℃（ニトロメタンから）〕、 Ｎ−（４−（２−（１，６−シメチルー１．２−ジヒド
ロ−２−オキソキノリン−３−カルボキサζ°ト）エチ
ル〉ヘンインスルホニル）−Ｎ’−（４−メチルシクロ
ヘキシル）尿素〔融点２０５〜２０５℃にトロメタンか
ら）〕。

例　　７ Ｎ−（４−（２−（１−メチル−１，２−ジヒド０−２
−オキンキノリン−３−カルボキサミド）エチル〉ヘン
インスルホニル）　−Ｎ’−シクロヘキシル尿素 Ｎ−（４−（２−（１−メチル−１，２−ジヒドロ−２
−オキソキノリン−３−カルボキサミ覧 ド）エチル〉ヘンインスルホニル）　＋　Ｎ／−シクロ
ヘキシルチオ尿素（融点２０８〜２１０℃、シクロへ中
シルマスタードオイルを使用して例４と同様にして製造
する）α８ｆを、黄色酸化第二水釧α５２ｆと共に水１
００−およびメタノール１０〇−中で６０℃で５時間攪
拌する。濾過後、ｒ液を蒸発しそして残留物をエタノー
ルージメチルホルム゛アずドから再結晶する。Ｎ−、（
４−＜２−（１−メチル−１，２−ジヒドロ−２−オキ
ソキノリン−３−カルボキサミド）エチル〉べ／センス
ルホニル）−ｈ＋’−シクロヘキシル尿素の融点は２１
５〜２１５℃である。

例　　８ Ｎ−（４−＜２−（１−メチル−１，２−ジヒドロ−２
−オキソキノリン−３−カルボキサきド）エチル〉ベン
センスルホニル）　−Ｎ’−シクロヘキシル尿素 Ｎ−（４−（２−（１−メチル−１，２−ジヒドロ−２
−オキソキノリン−３−カルボキサミド）エチル〉ベン
センスルホニル）　−Ｎｌ−シクロヘキシルチオ尿素（
融点２０８〜２１０℃、シクロヘキシルマスタードオイ
ルを使用して色４と同様にして製造する）０．４Ｆおよ
び黄色酸化第二水＃０．１６Ｆを、メタノール３〇−中
で５０〜５５℃で５時間攪拌する。ｒ過後、ｒ液を蒸発
しモしてＮ−（４−（２−（１−メチル−１，２−ジヒ
ドｃ１−２−オキソキノリン−３−カルボキサミド）エ
チル〉ベンセンスルホニル）　−Ｎｌ−シクロヘキシル
イソ尿素メチルエーテルを残留物として得る。

このイノ尿、素メチルエーテルを濃塩酸５ｄおよびジオ
キサン１ｐｍと共に蒸気浴上で数分加熱する。氷水、で
うすめることによってＮ−（４−＜２−　（１−メチル
−１，２−ジヒドａ−２−オキソキノリン−３−カルホ
キｔｔ・ド）エチル〉ペンセンスルホニル）　−Ｎ’−
シクロヘキシル尿素が沈澱する。それをエタノールージ
メチルホルムアミドから再結晶する。融点２１５〜２１
５℃。

例５に使用した１−メチル−１，２−ジヒドロ−２−オ
中ソー６−クロロキノリンー３−カルボン酸（融点２５
８〜２６０℃）は、硫酸ジメチルによる１、２−ジヒド
ロ−２−オキソ−６−クロロキノリン−６−カルボンｔ
ｉｉｔ＜ｌｌ１１点〉６１０℃）のメチル化によって得
られる。後者はアンモニア性溶液中のＦｅ３Ｏ４Ｋよる
還元的環化によって５−ｐｑｖｓ−２−二トロベンザル
マロン酸カラ得られる。

例６に使用した１、６−シメチルー１，２−ジヒドロ−
２−オキソキノリン−３−カルボン酸（融点２！１８〜
２４０℃）は、１．２−ジヒドロ−２−オキソ−６−メ
チルキラリン−６−カルボン酸（ＭＡ５２０℃）および
硫酸ジメチルから製造される。

１．２−ジＥドロー２−オキンー６−メチルキノリン−
３−カルボン酸は、アンモニア性浴液中の５−メチル−
２−ニトロベンザルマロン＃ｔ（Ｍｌ＼、′ 点１８０−７１８２℃）およびＦｅ３Ｏ４から得られる
。

例、９　。

￥−（４−（２−（１−メチル−１，２−ジヒドロ−２
−オキソキノリン−３−カルボキサミド）プロピル〉ベ
ンセンスルホニル＞　−Ｎｌ−シクロヘキシル尿素 ４−（２−＜１−メチル−１，２−ジヒドロ−２−オキ
ソキノリン−３−カルボキサミド〉プロピル）ベンゼン
スルホンアミド（融Ａ　１９９〜２００℃、例１と同４
１１Ｋｔ、て）−メチル−１，２−シヒドロー２−オキ
ソキノリン−３−カルボン酸および４−（２−アミノプ
ロピル）ベンゼンスルホンアミドの反応によって得られ
る）２．Ｏｆをブタン−２−オ／１０〇−中で炭酸カリ
ウム（粉砕した）　１．３８　ｆおよびシクロヘキシル
インシアネー）０．６８Ｆと共に４時間還流下で攪拌す
る。冷却後、沈澱した塩を吸引ｒ去しそしてＨ２Ｏ１０
０−に溶鱗し、溶液を２Ｎ塩酸で酸性にする。

初期に若干油状である得られたＮ−（４−＜２−（１−
メチル−１，２−ジヒドロ−２−オキソキノリノー３−
カルボキサミド）プロピル〉べ／センスルホニル）　＋
　Ｎｌ−シクロヘキシル尿龜ヲ二トロメタンからおよび
エタノールから２回置結晶する。融点１８３〜１８５℃
。

次の化合物が同様な方法で得られる。

Ｎ−（４−＜２−　（１−メチル−１，２−ジヒドロ−
２−オキソキノリン−３−カルホキサミＦ）−１’ロビ
ル〉ペンセンスルホニル）　−Ｎ’−（１−／ｆルシク
ロヘキシル）　尿素ＣＭＡ１３８〜１４０℃（エタノー
ルから）〕、 Ｎ−（４−＜２−　（１−メチル−１，２−ジヒドロ−
２−オキソキノリン−３−カルボキサミド）フロビル〉
ペンセンスルホニル）　−Ｎ＃−ブチル尿素〔融点１５
４〜１５５℃にトロメタンから）〕。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （式中、Ｙは２〜３個の炭素原子を有するアルキレンを
   示し、Ｒは１〜４個の炭素原子を有するアルキルを示し
   、Ｒ１は水素、塩素またはメチルを示しモしてＲ２は３
   〜６個の炭素原子を有するアルキル、それぞれ５〜８個
   の炭素原子を有するシクロアルキル、アルキルシクロア
   ルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、
   アルキルシクロアルケニルまたはシクロアルケニルアル
   キルを示す）のスルホニル尿素およびその生理学的に許
   容し得る塩。 ２）（ａ）　　４−位が基 ｋよって置換されたペンセンスルホニルカルバ１ン酸誘
   導体をアずンＲ２−ＮＨ２またはのスル・ホーンアミド
   またはその塩をＲ２によって置換されたカルバオン酸１
   １４体と反応せしめるか。 軸）基 で置換されたベンゼンスルホニル−イソ尿素エーテル、
   −イソチオ尿素エーテル、−パラバン酸または−ハロゲ
   ノホルムア々ジンを開すさせるか、 （ｅ） Ｋよって置換されたペンセンスルホニルチオ尿素中の硫
   黄原子を酸素によって置換するか、　　　　　　　　　
   　　　。 （ｄ）　　相当する置換されたペンセンスルフィニル−
   または−スルフェニルー尿素ヲ酸化−するか、 （８）　　場合により複数段階で式 のベンゼンスルホニル尿素に基 を導入するか、または （ｆ）　　相当する置換されたペンセンスルホニルハラ
   イドをＲ２−＠換された尿素またはそのアルカリ金属塩
   と反応せしめるかまたは相゛−“幽する置換されたベン
   ゼンスルホニル尿素 当する置換されたスルフィン酸またはそのアルカリ金属
   塩をＮ−Ｒ２−Ｎ’−ヒドロキシ尿素と反応せしめ、 場合により得られた塩を遊離化合物に変換するかまたは
   反応生成物をアルカリ性処理剤で処理して塩を形成させ
   る ことからなる前記特許請求の範囲第１項記載のスルホニ
   ル尿素の製法。 ３′）前記特許請求の範囲第１項記載のスルホニル尿素
   またはその塩に基く医薬。 ４）糖尿病を抑制するための前記特許請求の範囲第１項
   記載のスルホニル尿素またはその塩の使用。 ５）前記特許請求の範囲第１項記載の式のスルホニル尿
   素またはその塩を投与に対して適当した形態に変換する
   ことからなる前記特許請求の範囲第３珈記載の医薬の製
   法。 ６）　　Ｒがメチルであり　Ｒ１が水素であり、Ｒ２が
   シクロヘキシルでありそしてＹが−ＣＨ２ＣＨ，−基で
   ある前記特許請求の範囲第１項記載の式のスルホニル尿
   素および生理学的に許容し得るその塩。