JPS63208574A - １，４−ジヒドロピリジン誘導体及びその塩、これらの製法並びに該化合物を有効成分とする循環器系作用薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は新規な１．４−ゾヒドロピリゾン誘導体及びそ
の塩、これらの製法並びに該化合物又はその塩を有効成
分とする循環器系作用薬に係る。

（従来の技術） 成る種の１，４−ジヒドロピリジン誘導体が強力なカル
シウム拮抗作用を有していて循環器系作用薬即ち循環器
系疾患の治療薬の有効成分として用いられ得ることは従
来から知られている。

公知のこの種の１．４−ジヒドロぎりジン誘導体の代表
例としては１．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−
（２−ニトロフェニル）ピリジン−３，５−ジカルがン
酸ジメチルエステル（−最多：ニフェジピン）があり、
この化合物は冠血管拡張作用、血圧降下作用等を有して
いる化合物として知られている（　Ｗ、　Ｗａｔ＠ｒ等
１”　Ａｒｚｎ＠１ｍ５−　Ｆｏｒｓｃｈ（″Ｄｙ区企
Ｒ＠Ｉ１．　）　Ｊ第２２巻第１頁、１９’１２年〕。

又、他の代表的化合物としては１．４−　？）ヒドロ−
２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）ピリシ
ン−３，５−ジカルがン酸３−２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ
−メチルアミノ）エチル５−メチルエステル（−最多二
二カルジピン）があり、この化合物は脳血流増加作用を
有していることが知られている。

（発明が解決しようとする問題点及び発明の目的）上記
の両公知化合物の内で二フェノビンは脳血流増加作用を
有しておらず、降圧作用が強力に過ぎるために血流は全
身に廻り、脳血流量に関してはむしろ減少してしまうこ
とがある点に問題を有している。一方、ニカルゾビンは
、ニフェジピンと比較する場合に脳血流量を増加させる
作用が強く脳循環改善剤として開発され既に汎用される
に至っているが選択的に脳血流のみを増加させるには至
っていない。

従って、本発明の目的は優れたカルシウム拮抗作用を有
しており、脳血管に選択的に作用し、強力な脳血流増加
作用を示す１．４−ジヒドロピリジン誘導体及びその塩
、これらの製法並びに該化合物を有効成分とする循環器
系作用薬を提供することＩ／ｃある。

（問題点を解決するための手段及び作用）本発明によれ
ば、上記の問題点は、基本的に＃：Ｃ（式中Ｒ１はシク
ロアルキルメチル基を意味し、ＲＦｉ水素原子又は低級
アルキル基を意味し、Ｒ３は水素原子、ヒドロキシル基
、カルがキシル基、アルコキシカルがニル基、カルバモ
イル基、置換基を有していることのできるフェニル基又
はトリアルキルシリル基を意味し、又Ｒ２とＲ３は互い
に連結されていることができ、ｎ及びｍはそれぞれ１〜
６の整数を意味する）Ｋて示される１、４−ジヒドロピ
リジン誘導体及びその塩により達成される。

上記式Ｉの化合物において、シクロアルキルメチル基と
してはシクロプロピルメチル基、シ１０ブチルメチル基
、シクロペンチルメチル基及びシクロヘキシルメチル基
を挙げることができ、低級アルキル基としてはメチル基
、エチル基及びプロビル基を挙げることができ、置換基
を有していることのできるフェニル基としてはフェニル
基、２一クロロフエニル基％４−クロｏフェニル基、２
゜４−ゾ／ロロフェニル基、４−ブロモフェニル基、４
−フルオロフェニル基、４−メトキシフェニル基、４−
ニトロフェニル基等を挙げることができ、トリアルキル
シリル基としてはトリメチルシリル基、トリエチルシリ
ル基、ｔ−ブチルツメチルシリル基等を挙げることがで
き、置換基Ｒ２と８３とが連結した場合としては隣接す
る一Ｎ（ＣＨ２）ｎｌ−基と共に複素環を形成した場合
例えば１−ピロリジニル基、１−ピペリジニル基、２−
イソインドリニル基、Ｘ−（Ｓ−クロロイソインドリニ
ル）基等を挙げることができる。

本発明方法によれば、上記式１の化合物及びその塩は、
式 （式中Ｒ’ｔ−１シクロアルキルメチル基又は−（Ｃ１
２）ｎＮ（ＣＨ２）、ｎＲ’　　ｅ意味しており、Ｒ２
は水素原子又は低級アルキル基を意味し　Ｒ５は水素原
子、ヒドロキシル基、カルゲキシル基、アルコキシカル
？ニル基、カルバモイル基、置換基を有していることの
できるフェニル基又はトリアルキルシリル基を意味し、
又ＲとＲは互いに 連結されていることができ、ｎ及びｍはそれぞれ１〜６
の整数を意味する） にて示される化合物と１式 ％式％ （式中Ｒはシクロアルキルメチル基又はＲ％Ｒ％ｎ及び
ｍは前記の意味を有するが、Ｒ５と式■のＲ４とが共和
シクロアルキルメチル基又は−（ＣＨ２）、Ｎ（ＣＨ２
）ｒｎＲｓ　　を雪 意味することはない） Ｋて示される化合物とを、アンモニア又はその塩の存在
下に反応させ、次いで反応生成物を必要に応じ塩忙変す
ることによシ製造することができる。

この場合に、原料化合物■と■との配合モル比はｒ　：
　ｏ、ｓ乃至Ｘ：１．Ｓ程度が適当である。反応は無溶
媒下Ｋ又は溶媒の存在下に５０〜１５０℃程度の温度で
実施することができ、溶媒としてはメタノール、エタノ
ール、イングロノ臂ノール等のアルコール類、ベンゼン
、トルエン等の芳香族炭化水素類、ジメチルホルムアミ
ド等の非プロトン性極性ｍｓ、エチルエーテル、テトラ
ハイドロフラン等のエーテル類又は水を用いることがで
きる。

反応混合物からの目的物質の分離は濃縮、抽出、カラム
クロマトグラフィー、再結晶等の自体周知の操作によシ
行なうことができる。

一方の原料化合物である式■のベンジリデンは自体公知
のものであることができ、又例えばＧ、　Ｊｏｎｓａ　
ｒ　Ｏｒｇ、　Ｒ＠ａｅｔｉｏｎｓ　Ｊ第１５巻第２０
４頁（１９６１年）Ｋ開示の方法に従って式にて示され
るアルデヒドと上記の式■にて示されステルは自体公知
のものであることができ、又Ｏｒ＠ｎ　−０１ｏｖ　Ｌ
ａｗｅｓｓｏｎ等ｒ　Ｏｒｇ、　５ｙｎｓ　Ｊ　Ｍ　Ｖ
巻第１５５頁（１９７３年）に開示の方法に従って合成
されたものであることもできる。

式！の化合物の合成に際してアンモニア又はその塩が用
いられるが、この場合のアンモニウム塩としては酢酸ア
ンモニウム、炭酸アンモニウム、炭酸水素アンモニウム
等を用いることができる。

尚、式Ｉにて示される化合物は上記の本発明方法以外の
各種ルートによって合成することも可能であるので、念
のため以下にこれらＫついて述べる。

ルートＡ ＨＯ （■）　　　　　　　　　　　　（ＩＩ）＋　　ＣＨ，
Ｃ＝ＣＨＣ０ＯＲ’ Ｈ２ （式中８４及びＲ５ハ前記の意味を有する）この合成ル
ートはＨ，Ｈｌｌ　Ｆ（１！等ｒ　Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃ
ｈ＠ｍ、　Ｊ第１６巻ｆａ１２５９頁（１９５１年）ｋ
開示の方法に準じて実施することができ、原料化合物の
配合モル比としてはＪ　：　ｏ、ｓ　：　ｏ、ｓ乃至Ｊ
　：　Ｊ、５　：１．５程度が適当である。この合成反
応の条件、溶媒及び処理操作は本発明方法による場合と
同様である。

尚、式■のアルデ耽ドは市場で容易に入手でき、弐■の
エステルについては既述の通りであ、す、又式Ｖのエナ
ミノエステルも自体公知のもの、或いは例えば８．　Ａ
ｓ　Ｇｌ　ｌ　ｅｋｍａｎ及びＡｓ　Ｃｍ　Ｃｏｐｅ　
ｒ　Ｊ、　Ａｍ。

Ｃｈ＠ｍ、　Ｓｏｏ、Ｊ第６７巻第１０１’１頁（１９
４５年）等に開示の方法に従。て合成され念ものである
ことができる。

ルートＢ （Ｗ） （式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒｓ、ｎ及びＩ！Ｉは前記の意味を
有する） この合成ルートはｊＬ　Ｓｉｎｇ＠ｒ及びＬ　ＮＬ　Ｍ
ｅＥｌ　ｖａ　ｉ　ｎ「Ｏｒｇ、　８ｙｎ、Ｊ第■巻第
２１４頁（１９４３年）に開示の方法に準するものであ
り、反応の条件、溶媒及び処理操作は本発明方法による
場合と同様である。

弐■のジケトエステルは自体公知のものであることがで
き、或いはＧ、　Ｊｏｎ＠ｓ　ｒ　Ｏｒｇ、　Ｒ＠ａｃ
ｔｉｏｎｓ　Ｊ第１５巻第２０４頁（１９６１年）等に
おける記載に従い、本発明方法で用いられろ弐■の化合
物を、弗化カリウム、弗化セシウム等を触媒として反応
させることにより合成させたものであることもできる。

ルートＣ （■） （式中Ｒ１及びＲ５は前記の意味を有する）この合成ル
ートはＴｏ　８ｈｉｌ）ａｎｕｍａ等「Ｃｈ＠ｍ。

Ｐｈａｒｍ、　Ｂｕｌｌ、　Ｊ第２８巻第２８０９頁（
Ａｓｇｏ年）に開示の方法に準するものであり、式■の
カル？ン酸は自体公知のものであることも、或いは当該
文献に開示の方法に従って合成され九ものであることも
できる。

この合成ルートは、溶媒例えば塩化メチレン、クロロホ
ルム等のハロダン化炭化水素Ｍ、ベンゼン、トルエン等
の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラハイド
ロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサン等のエーテル
類、ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶謀又
はこれらの混合溶媒中で、等モル量のトリエチルアミン
、ピリジン等の存在下Ｋ、原料化合ｉ■を先ず等モル量
のチオニルクロライド、五塩化燐又はクロル蟻酸エチル
と反応させ１次いで更に等モル量のアルコール（■）と
反応させることにより実施することができる。或いは又
、両原料化合物■と■とを等モル量配合しておき、これ
に等モル量のジシクロへキシルカルがジイミドを添加し
且つ触媒量のＮ、Ｎ−ジメチルアミノピリジンの存在下
に上記溶媒中で反応させることによっても式Ｉの化合物
を合成することができる。

本ルートＣにおける上記の何れの合成方法でありても、
反応混合物からの目的物質の分離は本発明方法による場
合と同様である。

（発明の効果） 本発明による新規なＪ、４−ジヒドロピリジン誘導体及
びその塩は優れたカルシウム拮抗作用を示し、選択的に
脳血管に作用して脳血流増加作用を呈するので、脳循環
改善剤として用いるのく好適である。

一方、本発明方法は、薬理的に優れたこのような化合物
を、市場で容易に大手可能な又は容易に合成可能な物質
から出発して比較的容易に製造することができると謂う
利点を有している。

（薬剤とする場合の剤型及び投与量） 本発明による新規な１．４−ジヒドロピリジン誘導体又
はその塩は常法により錠剤、カプセル剤、顆粒剤等の経
口投与製剤となすことができ、この場合の投与量は剤型
、疾患の程度、患者の年令等のファクタに依存して変化
するが、一般的には成人に対し１〜１００■７日が適当
である。

（製造例等） 次に製造例、薬効薬理試験例及び製剤例に関連して本発
明を更に詳細に説明する。

製造例１ アセト酢酸’！　−（Ｎ　−（２，４−ジクロロペンシ
ル）−Ｎ−メチルアミノコエチルエステル１５．１１　
（４７，５ｍｍｏｊ　）と、！−（Ｊ−＝）０ベンジリ
デン）アセト酢酸シクロゾロビルメチルエステルＪ　ｓ
、ｒ　Ｉ　（４７，４ｍｍｏＡ　）と、２８％アンモニ
ア水ｓ、４ｘｌ　（ｓ　１．ｏ　ｍｅａｎｔ　）とをエ
タノールｒｏｄ中に添加し、１時間還流させ友０反応混
合物をシリカダルカラムクロマトグラフィーに付し、油
状物として、所望の１，４−ジヒドロ−２，６−シメチ
ルー４−（３−ニトロフェニル）ピリシン−３，５−ジ
カルがン酸３−シクロプロピルメチル５−２−（Ｎ−（
２，４−ジクロロペンシル）−Ｎ−メチルアミノコエチ
ルエステルｔＪ’１．４１１ｃ収率６２．４チ）得た。

この化合物を等モル量の塩酸で処理して塩酸塩となした
。

融点：５ｓ−ｔｏ１℃ Ｍａｓｓ　スペクトル（ＩＩ／ＤＩ　）　ｒｎ／ｓ　：
５８　Ｆ　（Ｍ”）、１８０（ベースビーク）’　Ｈ−
ＮＭＲスペクトル（ＤＭ８０−　ｄ、　）−ｐｐＨｍｏ
−００−７−４０（５Ｈ＃　ｍ　） ２．３３　　　　　　　　（７Ｈ，ｓ）２．４１　　　
　　　　　（３Ｈ，ｍ）２．６９　　　　　　　　（３
８，ａ　　）３．３５−３．１０（ＩＮ　　、ｍ） ＪＪ７　　　　　　　　（ＪＨ，ｄ） ４．２７　−　４．ｆｊ　ｒ　　（２Ｈ、ｍ　）ｓ、ｔ
　　ｏ　　　　　　　　（Ｚ　　Ｈ＃　　ｓ　　）７．
４　Ｆ　　−８，２３（２Ｈ、ｍ　）９．４８　　　　
　　　　（Ｉ　Ｈ、ｂｒａ　　）元素分析（Ｃ２９Ｈ３
１”２ＮｓＯ＆・ＨＣかＨ２Ｏ）　：計算　Ｈ，５，３
３”、Ｃ，５４，１’ｌ：Ｎ、６．５４実測　Ｈ、５，
０１１：　Ｃ、５３，９ｊ　：　Ｎ　、　６．５３製造
例２ アセト酢酸２−（５−クロロイソインドリニル）エチル
エステに９．９５　Ｎ　（３５，４ｎｓｍｏ４）と、２
−（ｊ−５）ロベンジリデン）アセト酢酸シクロゾロビ
ルメチルエステ＃　Ｊ　ｏ、ｘ　Ｉ　（ｓ　ｓ、ｓ　ｍ
ｍｏＡ）と、２８−アンモニア水ｘ、ｔ；　ａｇ　（Ｊ
　ｐ、ｏ　ｍｍｏｔ　）とをエタノール６０−中に添加
し、７時間還流させた０反応混合物をシリカダルクロマ
トグラフィーに付して所望の１．４−ノ°ヒドロー２．
６−シメチルー４−（３−ニトロフェニル＞ビｖｙンー
３．５−ジカルゴン酸３−ｒ、２−（５−１０ロイソイ
ンドリニル）エチル〕５−シクロプロピルメチルエステ
ルの結晶９．９１をメタノール中に析出させた（収率５
０．８１６）。

融点”、１４１５−１４８℃ ＭａｓｓスペクトルＣＩＪ／ＤＩ　）　ｍ／ｓ　：ｓ　
５　Ｊ　（Ｍ＋）、１８９（ペースビーク）’ＩＩ−Ｎ
ＭＲｘベクトル（ＣＤＣＡ、　）δｐｐｍ　：０．００
−１．３７　（５Ｈ、ｔａ　）Ｊ、Ｊ＃　　　　　（＃
Ｈ，ｓ） ；！、９６　　　　　（ＪＨ，ｔ） ：１．８８　　　　　（ＪＨ，ｄ） ３．９２　　　　　（４１，ｓ） ４．２５　　　　　（ＪＨ，ｔ） ５、；１ｏ　　　　　　　　（ＩＨ，ｍ）６．ｏ３　　
　　　　　　（ＪＨ，ｂｒｓ）１．１３−１１．２３（
７Ｈ，ｒｎ） 元素分析（Ｃ２９Ｈ５゜Ｎ、０６） 計算　Ｈ，５，４１１”、Ｃ，６３，１０；Ｎ、’ｉ、
６１実測　Ｈ，５，４９”、Ｃ，６２，８１；Ｎ、７．
５４（椎骨及び大腿動脈血流への作用並びに血圧への作
用） 体重１０〜２０ｋｌｌの雌雄雑種成犬を実験動物とし、
ネンプタール（３ｏＩＩ９／ｋｐｓｌ−ｐ−）にて麻酔
させ、人工呼吸下においた。

椎骨動脈及び大腿動脈に電磁血流計用のプローブを装着
して、これら動脈における血流量を測定し、又大腿動脈
にチ、−プを挿入固定し、これを圧トランスデユーサに
接続して血圧を測定する。

被検薬ｔ−５０％エタノールに溶解させ、１μｂ〜の投
与量で左腕頭靜脈に静注した結果は下記表に示される通
りであった。

製剤例１（錠剤） 下記処方で諸成分を配合し、常法により混和し、打錠し
て錠剤を得た。

製造例ＩＫよる化合物（塩酸塩）　　５（２））４テト
スターチ　　　　　　　　　５５微品質セルロース　　
　　　　　　３０ゼラチン　　　　　　　　　　　　　
８ステアリン酸マグネシウム　　　　　２１００１９７
錠 製剤例２（カプセル剤） 下記処方で諸成分を配合し、常法により硬質ゼラチンカ
プセルに装填してカプセル剤を得た。

製造例１による化合物（塩酸塩）　　　　５（＃）コー
ンスターチ　　　　　　　１０６ 乳糖　　　　　　　　　　　　　３５ ポリビニルピロリドン　　　　　　２ ステアリン酸マグネシウム　　　　２ １５０１９７カグセル

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. （１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中Ｒ＾１はシクロアルキルメチル基を意味し、Ｒ＾
   ２は水素原子又は低級アルキル基を意味し、Ｒ＾３は水
   素原子、ヒドロキシル基、カルボキシル基、アルコキシ
   カルボニル基、カルバモイル基、置換基を有しているこ
   とのできるフェニル基又はトリアルキルシリル基を意味
   し、又Ｒ＾２とＲ＾３は互いに連結されていることがで
   き、ｎ及びｍはそれぞれ１〜６の整数を意味する） にて示される１，４−ジヒドロピリジン誘導体及びその
   塩。
2. （２）Ｒ＾１がシクロプロピルメチル基を意味し、Ｒ＾
   ２がメチル基を意味し、Ｒ＾３が２，４−ジクロロフェ
   ニル基を意味し、ｎが２を意味し、ｍが１を意味してい
   るものであることを特徴とする、特許請求の範囲第１項
   に記載の１，４−ジヒドロピリジン誘導体及びその塩。
3. （３）Ｒ＾１がシクロプロピルメチル基を意味し、ｎが
   ２を意味し、ｍが１を意味し、Ｒ＾２とＲ＾３とが連結
   していて隣接する−Ｎ（ＣＨ＿２）＿ｍ−と一緒にて４
   −クロロイソインドリニル基を意味していることを特徴
   とする、特許請求の範囲第１項に記載の１，４−ジヒド
   ロピリジン誘導体及びその塩。
4. （４）式 （II） ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＾４はシクロアルキルメチル基又は▲数式、化
   学式、表等があります▼を意味しており、Ｒ＾２は水素
   原子又は低級アルキル基を意味し、 Ｒ＾３は水素原子、ヒドロキシル基、カルボキシル基、
   アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、置換基を有
   していることのできるフェニル基又はトリアルキルシリ
   ル基を意味し、又Ｒ＾２とＲ＾３は互いに連結されてい
   ることができ、ｎ及びｍはそれぞれ１〜６の整数を意味
   する） にて示される化合物と、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中Ｒ＾５はシクロアルキルメチル基又は▲数式、化
   学式、表等があります▼を意味しており、 Ｒ＾２、Ｒ＾３、ｎ及びｍは前記の意味を有するが、Ｒ
   ＾５と式IIのＲ＾４とが共にシクロアルキルメチル基又
   は▲数式、化学式、表等があります▼ を意味することはない） にて示される化合物とを、アンモニア又はその塩の存在
   下に反応させ、次いで反応生成物を必要に応じ塩に変す
   ることを特徴とする、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、ｎ及びｍは前記の意味
   を有する） にて示される１，４−ジヒドロピリジン誘導体及びその
   塩の製法。
5. （５）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中Ｒ＾１はシクロアルキルメチル基を意味し、Ｒ＾
   ２は水素原子又は低級アルキル基を意味し、Ｒ＾３は水
   素原子、ヒドロキシル基、カルボキシル基、アルコキシ
   カルボニル基、カルバモイル基、置換基を有しているこ
   とのできるフェニル基又はトリアルキルシリル基を意味
   し、又Ｒ＾２とＲ＾３は互いに連結されていることがで
   き、ｎ及びｍはそれぞれ１〜６の整数を意味する） にて示される１，４−ジヒドロピリジン誘導体又はその
   塩を有効成分として含有していることを特徴とする、循
   環器系作用薬。
6. （６）Ｒ＾１がシクロプロピルメチル基を意味し、Ｒ＾
   ２がメチル基を意味し、Ｒ＾３が２，４−ジクロロフェ
   ニル基を意味し、ｎが２を意味し、ｍが１を意味してい
   る１，４−ジヒドロピリジン誘導体又はその塩を有効成
   分としていることを特徴とする、特許請求の範囲第５項
   に記載の循環器系作用薬。
7. （７）Ｒ＾１がシクロプロピルメチル基を意味し、ｎが
   ２を意味し、ｍが１を意味し、Ｒ＾２とＲ＾３とが連結
   していて隣接する−Ｎ（ＣＨ＿２）＿ｍ−と一緒にて４
   −クロロイソインドリニル基を意味している１，４−ジ
   ヒドロピリジン誘導体又はその塩を有効成分としている
   ことを特徴とする、特許請求の範囲第５項に記載の循環
   器系作用薬。