JPH039104B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 ＜技術分野＞ 本発明は新規５−チアプロスタグランジンE₁
類およびその製造法に関する。更に詳細には、本
発明は医薬品として有用な新規５−チアプロスタ
グランジンE₁類および７位と８位との間に二重
結合を有する５−チア−△⁷−プロスタグランジ
ンE₁類を選択的に還元するかあるいは７位に水
酸基を有する７−ヒドロキシ−５−チアプロスタ
グランジンE₁類から水酸基を除去し、次いで選
択的に還元することにより５−チアプロスタグラ
ンジンE₁類を製造する新規な製造法に関するも
のである。 ＜従来技術＞ 天然プロスタグランジン類は生物学的および薬
理学的に高度な活性を持つ局所ホルモンとして知
られており、それ故にそれらの誘導体に関する研
究も数多く行なわれている。天然型プロスタグラ
ンジン類の中でもプロスタグランジンE₁は強い
血小板凝集抑制作用，血管拡張作用等を有し、臨
床への応用が行なわれている。 天然プロスタグランジン類、特にPGE₁類の最
大の欠点は、経口投与によつて速やかに代謝され
るため経口投与で用いることができず、通常静注
により用いなければならない点にある。 従来、天然プロスタグランジン類の骨格を形成
する炭素原子の１個又は２個の硫黄原子で置き換
えた人工チアプロスタグランジン類の研究も種々
行なわれている。 例えば、１位の炭素原子を硫黄原子で置換した
骨格を持つ（従つて１位に硫黄原子が存在するの
で1Sを冠して表示される。以下他の位置が硫黄
と置換されたものについても同様に硫黄の置換位
置に相当する番号とＳとを冠して表示する）1S
−プロスタグランジンE₂又はF₂α類（ジヤーナル
オブオルガニツクケミストリー（J.Org.Chem.），
40，521（1975）および特開昭53−34747），3S−
11−デオキシプロスタグランジンE₁（テトラヘド
ロンレターズ（Tetrahedron Letters），1975，
765およびジヤーナルオプメデイシナルケミスト
リー（J.Med.Chem.），20，1662（1977）），7S−
プロスタグランジンF₁α類（ジヤーナルオブアメ
リカンケミカルソサイエテイ（J.Amer.Chem.
Soc.），96，6757（1974）），9S−プロスタグラン
ジンE₁類（テトラヘドロンレターズ
（Tetrahedron Letters），1974，4267および
4459；テトラヘドロンレターズ（Tetrahedron
Letters），1976.4793およびヘテロサイクルズ
（Heterocycles），6.1097（1977）），11S−プロスタ
グランジンE₁又はF₁α類（テトラヘドロンレター
ズ（Tetrahedron Letters），1975，1165），13S
−プロスタグランジンＥ又はＦ類（USP，4080，
458），および15S−プロスタグランジンE₂類（テ
トラヘドロンレターズ（Tetrahedron Letters），
1977，1629）等が知られている。 ＜発明の目的＞ 本発明者らは先に５−チアプロスタグランジン
E₁類E₁誘導体類の合成に成功し、別途報告した
が、今回、５−チアプロスタグランジンE₁誘導
体類の新規な類縁化合物に関して鋭意研究した結
果、新規な15−デオキシ−16−ヒドロキシ−５−
チアプロスタグランジンE₁類の合成に成功し、
本発明に到達したものである。 ＜発明の構成及び作用効果＞ 本発明では、下記式〔〕 〔式中、R¹は水素原子、C₁〜C₁₀アルキル基ま
たは一当量のカチオンを表わし、R²，R³は同一
もしくは異なり、水素原子，トリ（C₁〜C₇）炭
化水素シリル基、または水酸基の酸素原子ととも
にアセタール結合を形成する基を表わし、R⁴は
水素原子，メチル基，エチル基またはビニル基を
表わし、R⁵は直鎖もしくは分岐鎖C₃〜C₈アルキ
ル基を表わす。〕 で表わされる５−チアプロスタグランジンE₁類
が提供される。 R¹は水素原子，C₁〜C₁₀アルキル基または一当
量のカチオンを表わす。 C₁〜C₁₀のアルキル基としては、例えば、メチ
ル，エチル，ｎ−プロピル，iso−プロピル，ｎ
−ブチル，sec−ブチル，tert−ブチル，ｎ−ペ
ンチル，ｎ−ヘキシル，ｎ−ヘプチル，ｎ−オク
チル，ｎ−ノニル，ｎ−デシル等の直鎖状または
分岐状のものを挙げることができる。 一当量のカチオンとしては、例えばNH₄ ⁺，テ
トラメチルアンモニウム，モノメチルアンモニウ
ム，ジメチルアンモニウム，トリメチルアンモニ
ウム，ベンジルアンモニウム，フエネチルアンモ
ニウム，モルホリニウムカチオン，モノエタノー
ルアンモニウム，ピペリジニウムカチオンなどの
アンモニウムカチオン；Na⁺，K⁺などのアルカ
リ金属カチオン；１／20a²⁺，１／2Mg²⁺，１／
3A1³⁺などの２価もしくは３価の金属カチオン等
も挙げることができる。 R¹としては、水素原子，メチル基または一当
量のカチオンが好ましい。 R²およびR³は同一もしくは異なり、水素原子，
トリ（C₁〜C₇）炭化水素シリル基または水酸基
の酸素原子と共にアセタール結合を形成する基で
ある。 トリ（C₁〜C₇）炭化水素シリル基としては、
例えばトリメチルシリル，トリエチルシリル，ｔ
−ブチルジメチルシリル基の如きトリ（C₁〜C₄）
アルキルシリル，ジフエニルメチルシリル，ｔ，
ブチルジフエニルシリル基の如きジフエニル
（C₁〜C₄）アルキルシリル，ジメチルフエニルシ
リル基の如きジ（C₁〜C₄）アルキルフエニルシ
リルまたはトリベンジルシリル基等を好ましいも
のとして挙げることができる。トリ（C₁〜C₄）
アルキルシリル基，ジフエニル（C₁〜C₄）アル
キルシリル基，ジ（C₁〜C₄）アルキルフエニル
シリル基が好ましく、特にトリメチルシリル，ｔ
−ブチルジメチルシリルが好ましい。 水酸基の酸素原子と共にアセタール結合を形成
する基としては、例えばメトキシメチル，１−エ
トキシエチル，２−メトキシ−２−プロピル，２
−エトキシ−２−プロピル，（２−メトキシエト
キシ）メチル，ベンジルオキシメチル，２−テト
ラヒドロピラニル，２−テトラヒドロフラニル又
は６，６−ジメチル−３−オキサ−２−オキソビ
シクロ〔3.1.0〕ヘキス−４−イル基を挙げるこ
とができる。これらのうち、２−テトラヒドロピ
ラニル，２−テトラヒドロフラニル，１−エトキ
シエチル，２−エトキシ−２−プロピル，（２−
メトキシエトキシ）メチル又は６，６−ジメチル
−３−オキサ−２−オキソビシクロ〔3.1.0〕 ヘキス−４−イル基が特に好ましい。 上記式〔〕においてR⁴は水素原子，メチル
基，エチル基またはビニル基を表わす。特にメチ
ル基が好ましい。 上記式〔〕においてR⁵は直鎖もしくは分岐
鎖C₃〜C₈アルキル基を表わす。 直鎖もしくは分岐鎖C₃〜C₈アルキル基として
はプロピル，ブチル，ペンチル，ヘキシル，ヘプ
チル，オクチル，１−メチル−１−ブチル，２−
メチルヘキシル，２−メチル−２−ヘキシル，２
−ヘキシル，１，１−ジメチルペンチル基、好ま
しくはブチル，ペンチル，１−メチル−１−ブチ
ル，２−メチル−１−ブチル基、特に好ましくは
ブチル基をあげることができる。 また上記式〔〕で表わされる化合物において
シクロペンタノン環上に結合している置換基の立
体配置は、下記式〔′〕 〔式中、R¹，R²，R³，R⁴，R⁵は前記定義に同
じである。〕 で表わされる如き天然のプロスタグランジンE₁
と同一な立体配置を有していてもよく、あるいは
その鏡像体である下記式〔′〕ent 〔式中、R¹，R²，R³，R⁴，R⁵は前記定義に同
じである。〕 で表わされる立体異性体あるいはそれらの任意の
割合の混合物でもよい。またOR³，R⁴およびR⁵
が置換している炭素は不斉炭素であるために２種
類の光学異性体が存在するがいずれの光学異性体
でもあるいはそれらの任意の割合の混合物でもよ
い。 本発明により提供される上記式〔〕で表わさ
れる新規５−チアプロスタグランジンE₁類の好
ましい具体例としては下記に示した化合物をあげ
ることができる。 (1) 15−デオキシ−16−ヒドロキシ−16−メチ
ル．５−チアプロスタグランジンE₁ (2) 15−デオキシ−16−ヒドロキシ−５−チアプ
ロスタグランジンE₁ (3) 15−デオキシ−16−ヒドロキシ−20−メチル
−５−チアプロスタグランジンE₁ (4) 15−デオキシ−16−ヒドロキシ−17，20−ジ
メチル−５−チアプロスタグランジンE₁ (5) 15−デオキシ−16−ヒドロキシ−16−エチル
−５−チアプロスタグランジンE₁ (6) (1)〜(5)の化合物の鏡像体。 (7) (1)〜(5)の化合物のメチルエステル (8) (1)〜(5)の化合物のナトリウム塩、 (9) (1)〜(8)の化合物の水酸基（11位と16位）がｔ
−ブチルジメチルシリル基および／または２−
テトラヒドロピラニル基および／またはトリメ
チルシリル基で保護されたエーテル類。 などの挙げることができるが、これらに限定され
るものではない。また(1)〜(9)の化合物の16位の光
学異性体およびこれらすべての鏡像体もあわせて
挙げられる。 本発明の新規な５−チアプロスタグランジン
E₁類は、次の如き製造法により製造される。即
ち、下記式〔〕 〔式中、R¹¹は水素原子またはC₁〜C₁₀アルキ
ル基，R²¹，R³¹は同一もしくは異なり、トリ
（C₁〜C₇）炭化水素シリル基または水酸基の酸素
原子とともにアセタール結合を形成する基を表わ
し、R⁴，R⁵は前記定義に同じである。〕 で表わされる７−ヒドロキシ−５−チアプロスタ
グランジンE₁類を、塩基性化合物の存在下に有
機スルホン酸の反応誘導体と反応せしめて相当す
る７−有機スルホニルオキシプロスタグランジン
E₁類を生成せしめ、次いで塩基性化合物の存在
下に処理し、次いで必要に応じて脱保護及び／又
は加水分解及び／又は塩生成反応に付し、下記式
〔〕 〔式中、R¹，R²，R³，R⁴，R⁵，表示〓は上記
定義と同じである。 で表わされる５−チアー△⁷−プロスタグランジ
ンE₁類を得、次いで、亜鉛系還元剤、または有
機スズ水素化合物を用いて、選択的に還元し、更
に必要に応じて脱保護及び／又は加水分解及び／
又は塩生成反応に付することを特徴とする下記式
〔〕 〔式中、R¹，R²，R³，R⁴，R⁵は上記定義に同
じである。〕 で表わされる５−チアプロスタグランジンE₁類
の製造法である。 本発明方法において用いられる上記式〔〕で
表わされる７−ヒドロキシ−５−チア−プロスタ
グランジンE₁類は、例えば下記する方法あるい
はそれに準じた方法により保護された４−ヒドロ
キシ−２−シクロペンテノンより一段階の反応に
より高収率でかつ容易に得られる。 式（）において、R¹¹は水素原子又は炭素数
１〜10のアルキル基を表わす。炭素数１〜10のア
ルキル基としては、前述したと同様のものが例示
される。R¹¹はメチル基が好ましい。 式（）において、R²¹，R³¹は同一もしくは
異なり、トリ（C₁〜C₇）炭化水素シリル基また
は水酸基の酸素原子とともにアセタール結合を形
成する基を表わす。これらの具体例としては、前
述したと同様のものが挙げられる。 式〔〕の７−ヒドロキシ−５−チアプロスタ
グランジンE₁類を、塩基性化合物の存在下に有
機スルホン酸の反応性誘導体と反応せしめる。 ここで用いる塩基性化合物としては、例えば有
機アミン、特に第３級有機アミンが好ましく使用
される。 かかる有機アミンの例としては、トリメチルル
アミン，トリエチルアミン，iso−プロピルジメ
チルアミン，ジiso−プロピル シクロヘキシル
アミン，ジiso−プロピル エチルアミン，ピリ
ジン，２，６−ルチジン，２，４，６−コリジ
ン，4.（Ｎ，Ｎ−ジメチル）アミノピリジン，１，
５−ジアザビシクロ〔４，３，０〕ノナー５−エ
ン，１，４−ジアザビシクロ〔２，２，２〕オク
タンの如き有機アミンが挙げられる。なかでもト
リエチルアミン，ピリジン，２，６−ルチジン，
４−（Ｎ，Ｎ−ジメチル）アミノピリジンが好ま
しい。 反応は、通常非プロトン性不活性有機溶媒中で
好ましく実施される。かかる溶媒としては、例え
ばジクロルメタン，クロロホルム，四塩化炭素，
１，２−ジクロルエタンなどのハロゲン化炭化水
素類；エチルエーテル，テトラヒドロフラン，ジ
オキサン等のエーテル類；ベンゼン，トルエン，
キシレンなどの芳香族炭化水素類；ヘキサン，ペ
ンタン，シクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素
類；酢酸エチルなどのエステル類；ジメチルホル
ムアミド；ヘキサメチルホスホルアミドなどが好
ましく用いられる。 これらのうち、ハロゲン化炭化水素類が特に好
ましい。 有機スルホン酸の反応性誘導体としては、有機
スルホン酸ハライド，有機スルホン酸無水物が好
ましい。 かかる有機スルホン酸ハライドとしては、例え
ば、メタンスルホン酸塩化物，エタンスホン酸臭
化物，ｎ−ブタンスルホン酸塩化物，ｔ−ブタン
スルホン酸塩化物，トリフルオロメタンスルホン
酸塩化物，ノナフルオロブタンスルホン酸塩化
物，ベンゼンスルホン酸塩化物＋ｐ−トルエンス
ルホン酸塩化物，４−ブロモベンゼンスルホン酸
塩化物，ペンタフルオロベンゼンスルホン酸塩化
物，４−クロロ−３−ニトロベンゼンスルホン酸
塩化物，２，３，４−トリクロロベンゼンスルホ
ン酸塩化物，２−フエニルエタンスルホン酸塩化
物，などが挙げられる。なかでもメタンスルホン
酸塩化物，トリフルオロメタンスルホン酸塩化
物，ベンゼンスルホン酸塩化物，ｐ−トルエンス
ルホン酸塩化物が好ましい。 有機スルホン酸塩化物としては、例えばメタン
スルホン酸無水物，エタンスルホン酸無水物，ト
リフルオロメタンスルホン酸無水物，ノナフルオ
ロブタンスルホン酸無水物，ベンゼンスルホン酸
無水物，ｐ−トルエンスルホン酸無水物，トリフ
ルオロメタンスルホン酸−ベンゼンスルホン酸混
合酸無水物，トリフルオロメタンスルホン酸−ｐ
−トルエンスルホン酸混合酸無水物，トリフルオ
ロメタンスルホン酸−４−ニトロベンゼンスルホ
ン酸混合酸無水物などが挙げられる。なかでもメ
タンスルホン酸無水物，トリフルオロメタンスル
ホン酸無水物，ｐ−トルエンスルホン酸無水物が
好ましい。 反応は、上記式〔〕で表わされる７−ヒドロ
キシ−５−チアプロスタグランジンE₁類の７位
の水酸基と有機スルホン酸の反応性誘導体との反
応であり、化学量論的には両者の化合物は等モル
で反応する。実際に反応を行なうに際しては、７
−ヒドロキシ−５−チアプロスタグランジンE₁
類に対して、有機スルホン酸の反応性誘導体を１
〜50倍モル、好ましくは１〜10倍モル使用する。 反応温度は−20〜100℃、好ましくは０〜50℃
である。反応時間は１〜60時間、好ましくは２〜
12時間である。 かくして上記の反応（第１の反応）により上記
式〔〕の７−ヒドロキシ−５−チアプロスタグ
ランジンE₁類の７位の水酸基が有機スルホニル
オキシ基に変換された相当する７−有機スルホニ
ルオキシ−５−チアプロスタグランジンE₁類が
生成される。次いで７−有機スルホニルオキシ−
５−チアプロスタグランジンE₁類は塩基性化合
物によつて処理される。７−有機スルホニルオキ
シ−５−チアプロスタグランジンE₁類はかかる
処理によつて、相当する有機スルホン酸を脱離
し、７位の炭素原子と８位の炭素原子との間に二
重結合が生成した５−チア−△⁷−プロスタグラ
ンジンE₁類が得られる。この反応（第２の反応）
は、上記第１の反応と同様の塩基性化合物を用
い、ほぼ同じ温度で進行せしめることができる。 第１及び第２の反応は、第１の反応で生成した
７−有機スルホニルオキシ−５−チアプロスタグ
ランジンE₁類を単離したのち、第２の反応を行
なつてもよく、あるいは第１の反応で成した７−
有機スルホニルオキシ−５−チアプロスタグラン
ジンE₁類を反応系から単離せず、同じ反応系中
で、場合によつては反応系中に新たに塩基性化合
物を加えて第２の反応を実施することもできる。 尚、第１及び第２の反応において用いられる塩
基性化合物は異なつていてもよい。すなわち例え
ば、第１の反応においてピリジン，トリエチルア
ミン，イソプロピルジメチルアミンなどの比較的
弱い塩基性化合物を用い、第２の反応において、
４−ジメチルアミノピリジン，１，５−ジアザビ
シクロ〔４，３，０〕ノナ−５−エンなどの塩基
性化合物を用いて反応を行なうこともできる。 反応終了後、目的物は通常の方法で処理するこ
とにより分離精製される。すなわち、例えば抽
出，洗浄，乾燥，クロマトグラフイー等の組合わ
せによる方法により分離される。 得られる目的物は、更に必要に応じて脱保護及
び／又は加水分解及び／又は塩生成反応に付すこ
とができる。 水酸基の保護基（R²¹およびR³¹）の除去、す
なわち脱保護反応は、保護基が水酸基の酸素原子
と共にアセタール結合を形成する基の場合には、
例えば酢酸，ｐ−トルエンスルホン酸のピリジニ
ウム塩又は陽イオン交換樹脂等を触媒とし、例え
ば水，テトラヒドロフラン，エチルエーテル，ジ
オキサン，アセトン，アセトニトリル等を反応溶
媒とすることにより好適に実施される。脱保護反
応は通常−78℃〜30℃の温度範囲で10分〜３日間
程度行なわれる。保護基がトリ（C₁〜C₇）炭化
水素−シリル基の場合には、例えば酢酸，テトラ
ブチルアンモニウムフルオリド，セシウムフルオ
リド等、好ましくはテトラブチルアンモニウムフ
ルオリド，セシウムフルオリドを用いて、好まし
くはトリエチルアミン等の塩基性化合物の存在下
に反応を行なうことによつて保護基が除去され
る。 かかる反応を行なう際に用いる溶媒としては、
水，テトラヒドロフラン，エチルエーテル，ジオ
キサン，アセトン，アセトニトリル等、好ましく
はテトラヒドロフラン，エチルエーテル，ジオキ
サン，アセトン，アセトニトリルが挙げられる。
また反応温度，反応時間は、上記した如き保護基
が水酸基の酸素原子と共にアセタール結合を形成
する基の場合の脱保護反応とほぼ同様である。 ５−チア−△⁷−プロスタグランジンE₁類の加
水分解反応、すなわち１位のR¹がC₁〜C₁₀のアル
キル基である場合の該エステル基の加水分解反応
は、例えばリバーゼ等の酵素を用い、水又は水を
含む溶媒中で−10℃〜＋60℃の温度範囲で10分〜
24時間程度処理することにより行なわれる。 ５−チア−△⁷−プロスタグランジンE₁類の塩
生成反応、すなわち１位のR¹¹が水素原子である
場合の該カルボキシ基の塩生成反応は、それ自体
公知の反応であり、５−チア−△⁷−プロスタグ
ランジンE₁類とほぼ等量の水酸化カリウム，水
酸化ナトリウム，炭酸ナトリウムなどの無機塩基
性化合物あるいはアンモニア，トリメチルアミ
ン，モノエタノールアミン，モルホリンなどの有
機塩基性化合物とを通常の方法で中和反応せしめ
ることにより行なわれる。 かくして式〔〕で表わされる５−チア−△⁷
−プロスタグランジンE₁類が得られる。かかる
化合物は次いで選択的に還元される。 選択的に還元する方法としては、例えば亜鉛−
銀，亜鉛−銅等の亜鉛系還元剤による還元；有機
スズ水素化合物による還元が好ましく挙げられ
る。 亜鉛還元剤を用いる場合には、反応は氷酢酸の
共存下に行なわれる。用いられる亜鉛系還元剤の
量は原料化合物〔〕に対して１〜1000倍モル、
好ましくは５〜200倍モルである。氷酢酸は１〜
2000倍モル、好ましくは10〜1000倍モルの範囲で
ある。この時使用する溶媒としては、例えばメタ
ノール，エタノール，イソプロピルアルコール等
のアルコール類；ジメトキシエタン，ジメチルホ
ルムアミド，ジメチルスルホキシド，酢酸あるい
はこれらの混合溶媒が好ましく、特に好ましいの
は、メタノール，イソプロピルアルコール，酢酸
である。溶媒の使用量は反応をすみやかに進行さ
せるのに十分な量があれば良く、通常は原料化合
物〔〕に対し１〜2000倍容量、好ましくは５〜
1000倍容量が用いられる。反応温度は使用する原
料，試薬，溶媒によつて異なるが、０℃〜115℃
の範囲、好ましくは10℃〜80℃の範囲で行なわれ
る。反応時間は条件により異なるが、１〜48時間
程度が好ましく、さらに好ましいのは、３時間〜
24時間である。反応の進行は薄層クロマトグラフ
イー等の方法により追跡される。反応終了後、式
〔〕で表わされる５−チアプロスタグランジン
E₁類は、反応液を通常の方法で処理することに
より分離精製される。すなわち、例えば抽出，洗
浄，乾燥，凝縮，クロマトグラフイー等の組合せ
による方法により分離精製される。 有機スズ水素化合物による還元において用いら
れる有機スズ類は水素化トリブチルスズ，水素化
トリフエニルスズ，水酸化トリエチルスズなどが
用いられ、その量は原料化合物〔〕に対して１
当量から1000当量用いられ、好ましくは１当量か
ら1000当量である。反応溶媒は必要に応じて用い
てもよく、アルコール系の溶媒などが用いられる
が、一般には無溶媒反応が好ましい。反応を円滑
に進行させるために遊離基開始剤を用いてもよく
光を照射するか、又はα，α′−アゾビスイソブチ
ロニトリルやジ−ｔ−ブチルバーオキシドなどが
用いられる。その量は出発原料〔〕に対して
0.01当量〜10当量、好ましくは0.1当量〜１当量
である。 反応温度は０℃〜200℃の範囲で行われ、好ま
しくは30℃〜130℃の範囲で行われる。反応の進
行は薄層クロマトグラフイ等の方法により追跡さ
れる。又反応をイオン的に進行させる場合にはテ
トラキス（トリフエニルホスフインパラジウム）
などのパラジウム触媒を用いる。その量は出発原
料〔〕に対して0.001〜0.1当量、好ましくは
0.005〜0.02当量である。 反応温度は、０℃〜200℃の範囲で行われ、好
ましくは10℃〜50℃の範囲で行われる。反応終了
後、式〔〕で表わされる５−チアプロスタグラ
ンジンE₁類は、反応液を通常の方法で処理する
ことにより分離精製される。すなわち、例えば
過濃縮，クロマトグラフイー等の組合わせによる
方法により分離精製される。 得られる目的物は、更に必要に応じて前述した
如き脱保護及び／又は加水分解及び／又は塩生成
反応に付すことができる。 かくして目的とする式〔〕で表わされる新規
５−チアプロスタグランジンE₁類が得られる。 本発明によれば、温和な反応条件により、高収
率で５−チアプロスタグランジンE₁類を得るこ
とができる。 また本発明で得られる５−チア−PGE₁類の内、
16−ヒドロキシ−16−メチル−５−チアPGE₁メ
チルエステルは強い抗潰瘍活性を示しラツトイン
ドメタシン潰瘍で40μg／Kgの経口投与で約50％
の潰瘍発生を抑制する。またラツトエタノール潰
瘍では4μg／Kgの経口投与で約50％潰瘍発生を抑
制する。 以下本発明を実施例により詳細に説明する。 参考例 １ 11−ｔ−ブチルジメチルシリル−15−デオキシ
−７−ヒドロキシ−16−メチル−16−トリメチ
ルシリルオキシ−５−チアプロスタグランジン
E₁メチルエステルの合成 ４−トリメチルシリルオキシ−４−メチル−１
−ヨード−１−オクテン3.74ｇ（11mmol）を17
mlの無水エーテルにとかしアルゴン気中−72℃に
てｔ−ブチルリチウム12.9ml（1.7M溶液）
（22mmol）の無水エーテル7.5ml溶液中へ加えて
そのまま２時間撹拌する。 次に１−ペンチニル銅（）1.44ｇ（11mmol）
及びヘキサメチルホスホラストリアミド4.00ml
（22mmol）の13mlの無水エーテル溶液を加え、
さらに−72℃で１時間撹拌した。 ４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２−シ
クロペンテノン2.12ｇ（10mmol）の無水エーテ
ル溶液18mlを加え−72℃で15分間，−50℃で50分
間撹拌した。 ７−オキソ−５−チアヘプタン酸メチルエステ
ル1.94ｇ（11mmol）の無水エーテル12.5ml溶液
を−50℃の冷却して加え、−72℃で10分間、−50℃
〜−40℃で45分間撹拌した。 PH４は調整した酢酸−酢酸ナトリウム緩衡液へ
反応液をあけ、ヘキサン抽出した。無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、濃縮後シリカゲルクロマトグ
ラフイーにて分離精製し、11−ｔ−ブチルジメチ
ルシリル−15−デオキシ−７−ヒドロキシ−16−
メチル−16−トリメチルシリルオキシ−５−チア
プロスタグランジンE₁メチルエステル3.36ｇ（収
率56％）を得た。 HLC Rf；0.45 （溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝３：１） NMR（δppm in CDCl₃）；0.9（ｓ，5H），0.9〜1.5
（ｙ，12H），1.7〜3.1（ｍ，14H），3.7（ｓ，
3H），3.7〜4.4（ｍ，3H），5.5（ｍ，2H）． 実施例 １ 11−ｔ−ブチルジメチルシリル−15−デオキシ
−16−メチル−16−トリメチルシリルオキシ−
５−チア−△⁷−プロスタグランジンE₁メチル
エステルの合成 11−ｔ−ブチルジメチルシリル−15−デオキシ
−７−ヒドロキシ−16−メチル−16−トリメチル
シリルオキシ５−チアプロスタグランジンE₁メ
チルエステル2.42ｇ（4.02mmol）を15mlの無水
のジクロロメタンにとかし、４−ジメチルアミノ
ピリジン1.32ｇ（10.85mmol５を加え、０℃にて
メタンスルホニルクロリド0.40ml（5.23mmol）
を加え、室温で2.5時間撹拌した。水を加えヘキ
サンで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、
濃縮後シリカゲルクロマトグラフイーにて分離精
製し、11−ｔ−ブチルジメチルシリル−15−デオ
キシ−16−メチル−16−トリメチルシリルオキシ
−５−チア−△⁷−プロスタグランジンE₁メチル
エステル1.53ｇ（収率64％）を得た。 TLC Rf：0.65 （溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝３：１） NMR（δppm in CDCl₃）； 0.9（ｓ，9H），0.9〜1.5（ｍ，12H），1.7〜2.8
（ｍ，10H），3.0〜3.2（ｍ，2H），3.4（ｍ，
1H），3.6（ｓ，3H），4.2（ｍ，1H），5.4（ｍ，
2H），6.5〜6.7（ｍ，1H）． 実施例 ２ 11−ｔ−ブチルジメチルシリル−15−デオキシ
−16−メチル−16−トリメチルシリルオキシ−
５−チアプロスタグランジンE₁メチルエステ
ルの合成 11−ｔ−ブチルジメチルシリル−15−デオキシ
−16−メチル−16−トリメチルシリルオキシ−５
−チア−△⁷−プロスタグランジンE₁メチルエス
テル500mg（0.86mmol）に水素化トリブチルスズ
2.76mlとジ−ｔ−ブチルバーオキシド３滴加え、
100℃で2.5時間撹拌した。室温にもどし、そのま
まシリカゲルクロマトグラフイーにて分離精製し
て11−ｔ−ブチルジメチルシリル−15−デオキシ
−16−メチル−16−トリメチルシリルオキシ−５
−チアプロスタグランジンE₁類E₁メチルエステ
ル152mg（収率30％）を得た。 TLC Rf；0.35 （溶媒；ヘキサン：ジエチルエステル＝２：
１） 実施例 ３ 15−デオキシ−16−ヒドロキシ−16−メチル−
５−チアプロスタグランジンE₁メチルエステ
ルの合成 11−ｔ−ブチルジメチルシリル−15−デオキシ
−16−メチル−16−トリメチルシリルオキシ−５
−チアプロスタグランジンE₁メチルエステル150
mg（0.26mmol）をアセトニトリル2.3mlにとか
し、さらにピリジン116mlを加え０℃に冷却して
フツ化水素−ピリジン235μを加えて室温で1.5
時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム4.2mlと
炭酸水素ナトリウム0.94ｇを加え、酢酸エチルで
抽出した。 シリカゲルクロマトグラフイーにて分離精製し
て15−デオキシ−16−ヒドロキシ−16−メチル−
５−チアプロスタグランジンE₁メチルエステル
90mg（収率88％）を得た。 TLC Rf：0.35（溶媒；ヘキサン：酢酸エチル
＝１：４） NMR（δppm in CDCl₃，400MHz）； 0.9（ｔ，3H），1.18（ｓ，3H），1.3〜1.5
（6H），1.88（ｍ，2H），2.3〜2.4（ｍ，4H），
2.7〜2.8（ｗ，2H），3.67（ｓ，3H），4.07（ｔ，
1H），5.4〜5.8（ｍ，2H），2.5〜2.7（ｗ，
1H）， IR（cm^-1，neat）； 3450，2950，2875，1740，1440，1370〜800 Mass（70ev，ｍ／ｅ）； 400（M⁺−17），383，282，231 参考例 ２ （16S）−11−ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ−15−デオキシ−７−ヒドロキシ−16−メチ
ル−16−トリメチルシリルオキシ−５−チアプ
ロスタグランジンE₁メチルエステルの合成 （4S）−４−トリメチルシリルオキシ−４−メ
チル−１−ヨード−１−オクテン2.04ｇ
（6mmol）を10mlの無水エーテルにとかしアルゴ
ン気中−72℃にてｔ−ブチルリチウム６ml
（2.0M溶液）（12mmol）を加えてそのまま２時間
撹拌する。 次に１−ペンチニル銅（）867mg（6mmol）
及びヘキサメチルホスホラストリアミド1.96ｇ
（12mmol）の12mlの無水エーテル溶液を加え、
さらに−72℃で１時間撹拌した。 （4R）−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２
−シクロペンテノン1.16ｇ（5.45mmol）の無水
エーテル溶液18mlを加え−72℃で15分間，−50℃
で50分間撹拌した。 ７−オキソ−５−チアヘプタン酸メチルエステ
ル1.06ｇ（6mmol）の無水エーテル12ml溶液を−
50℃に冷却して加え、−72℃で10分間，−50℃〜−
40℃で45分間撹拌した。 PH４に調整した酢酸−酢酸ナトリウム緩衝液へ
反応液をあけ、ヘキサン抽出した。無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、濃縮後シリカゲルクロマトグ
ラフイーにて分離精製し（16S）−11−ｔ−ブチ
ルジメチルシリルオキシ−15−デオキシ−７−ヒ
ドロキシ−16−メチル−16−トリメチルシリルオ
キシ−５−チアプロスタグランジンE₁メチルエ
ステル2.23ｇ（収率68％）を得た。 TLC Rf； 0.45（溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝３：１） NMR（δppm in CDCl₃）； 0.9（ｓ，9H），0.9〜1.5（ｍ，12H），1.7〜3.1
（ｍ，14H），3.7（ｓ，3H），3.7〜4.4（ｍ，
3H），5.5（ｍ，2H）． 実施例 ４ 16S−11−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−
15−デオキシ−16−メチル−16−トリメチルシ
リルオキシ−５−チア−△⁷−プロスタグラン
ジンE₁メチルエステルの合成 （16S）−11−ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ−15−デオキシ−７−ヒドロキシ−16−メチル
−16−トリメチルシリルオキシ−５−チアプロス
タグランジンE₁メチルエステル1.8ｇ
（2.99mmol）を15mlの無水のジクロロメタンにと
かし、４−ジメチルアミノピリジン985mg
（8.07mmol）を加え、０℃にてメタンスルホニル
クロリド0.3ml（3.88mmol）を加え、室温で4.5時
間撹拌した。水を加えヘキサンで抽出した。無水
硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮後シリカゲルクロ
マトグラフイーにて分離精製し（16S）−11−ｔ
−ブチルジメチルシリルオキシ−15−デオキシ−
５−チア−△⁷−プロスタグランジンE₁メチルエ
ステル1.43ｇ（収率82％）を得た。 TLC Rf：0.65（溶媒；ヘキサン；酢酸エチル
＝３：１） NMR（δppm in CDCl₃）；0.9（ｓ，9H），0.9〜
1.5（ｍ，12H，，1.7〜2.8（ｍ，10H，，3.0〜
3.2（ｍ，2H），3.4（ｍ，1H），3.6（ｓ，3H），
4.2（ｍ，1H），5.4（ｍ，2H），6.5〜6.7（ｍ，
1H） 実施例 ５ （16S）−11−ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ−15−デオキシ−16−メチル−16−トリメチ
ルシリルオキシ−５−チアプロスタグランジン
E₁メチルエステルの合成 （16S）−11−ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ−15−デオキシ−16−メチル−16−トリメチル
シリルオキシ−５−チア−△⁷−プロスタグラン
ジンE₁メチルエステル2.1ｇ（3.6mmol）にテト
ラキストリフエニルホスフインパラジウム126mg
（0.108mmol）を加え、窒素置換を行い、次いで
水素化トリブチルスズ９mlをゆつくり滴下しなが
ら加え10分間撹拌した。水を加えてヘキサン抽出
を行い、次いでシリカゲルクロマトグラフイーに
て分離精製して（16S）−11−ｔ−ブチルジメチ
ルシリルオキシ−15−デオキシ−16−メチル−16
−トリメチルシリルオキシ−５−チアプロスタグ
ランジンE₁メチルエステル1.23ｇ（収率59％）を
得た。 TLC Rf； 0.35（溶媒；ヘキサン：ジエチルエーテル＝
２：１） NMR（δppm in CDCl₃）； 0.9（ｓ，9H），0.9〜1.5（ｍ，9H），1.15（ｓ，
3H），1.6〜2.7（ｍ，16H），3.6（ｓ，3H），
3.7〜4.1（ｍ，1H），5.2〜5.4（ｍ，2H） 実施例 ６ （16S）−15−デオキシ−16−ヒドロキシ−16
−メチル−５−チアプロスタグランジンE₁メ
チルエステルの合成 （16S）−11−ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ−15−デオキシ−16−メチル−16−トリメチル
シリルオキシ−５−チアプロスタグランジンE₁
メチルエステル1.17ｇ（1.99mmol）をアセトニ
トリル24mlにとかし、さらにピリジン1.2mlを加
え０℃に冷却してフツ化水素−ピリジン2.1mlを
加えて室温ど３時間撹拌した。炭酸水素ナトリウ
ムで中和し、酢酸エチルで抽出した。次いでシリ
カゲルクロマトグラフイーにて分離精製して
（16S）−15−デオキシ−16−ヒドロキシ−16−メ
チル−５−チアプロスタグランジンE₁メチルエ
ステル596mg（収率75％）を得た。 TLC Rf； （溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１：４） NMR（δppm in CDCl₃，400MHz）； 0.9（ｔ，3H），1.18（ｓ，3H，1.3〜1.5（6H），
1.88（ｍ，2H），2.3〜2.4（ｍ，4H），2.7〜2.8
（ｗ，4H），3.67（ｓ，3H），4.07（ｔ，1H），
5.4〜5.8（ｍ，2H），2.5〜2.7（ｗ，1H） IR（cm^-1，neat）； 3450，2950，2875，1740，1440，1370〜800 実施例 ７ 下記化合物ＡおよびＢについて、インドメタシ
ン潰瘍およびエタノール潰瘍と同様に用いられ、
それらの中間の活性が現れている抗ストレス潰瘍
作用、およびin vitro血小板凝集阻止作用を測定
した。結果を第１表に示す。 各作用の測定法は下記の通りである。 抗ストレス潰瘍作用 絶食したラツトをストレスケージに入れ、水槽
内に剣状突起の高さまで浸し、ストレス負荷した
（xiphoid process）。一定時間後、水槽よりラツ
トを引上げ、エーテル到死せしめ、胃を摘出し、
ホルマリン処理後、腺胃部に発生している損傷の
長さ（ｍ）を測定し、一匹当たりの損傷の総和を
損傷係数とした。被験化合物は、ストレス負荷前
に経口投与した。被験化合物非投与の対照群のラ
ツトの損傷係数に対し、50％の潰瘍発生を抑制す
る被験化合物の投与量（ED₅₀）を求めた。 in vitro 血小板凝集阻止作用 被験化合物のin vitro 血小板凝集阻害作用を
兎を用いて検定した。すなわち、体重2.5〜3.5Kg
の日本在来白色雄性家兎の耳静脈より3.8％クエ
ン酸三ナトリウム溶液１に対して血小液９の割合
で採血し、1000rpm10分遠心分離後上層部をPRP
（富血小板血漿）として取り分けた。下層部はさ
らに2800rpm10分間遠心分離し二層に分かれる上
部をPPP（乏血小板血漿）として取り分けた。血
小板数は６〜７×10³μlにPPPで希釈調整した。
調整後のPRP250μlを加えて37℃で２分間プレイ
ンキユベーシヨンした後ADP10μM（フアイナル）
を添加してアグリゴメーターで透過度の変化を記
録した。 なお、被験化合物はエタノールに10mg／mlとな
るように溶解した。 そしてその活性を測定する時には、リン酸緩衝
液（PH7.4）を希釈して用いた。また緩衝液で希
釈後０℃で４時間放置して同様にして活性を測定
した。 凝集害率は下記式にて求めた。 害率（％）＝（−Ｔ／T₀）×100 T₀：（リン酸緩衝液添加系）の透過度 Ｔ：被験化合物添加系の透過度 阻害率が50％を越す被験化合物の最低濃度を
IC₅₀値として示した。 被験化合物 【表】

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 下記式〔〕 〔式中、R¹は水素原子、C₁〜C₁₀アルキル基、
   または一当量のカチオンを表し、R²，R³は同一
   もしくは異なり、水素原子、トリ（C₁〜C₇）炭
   化水素シリル基、または水酸基の酸素原子ととも
   にアセタール結合を形成する基を表し、R⁴は水
   素原子、メチル基、エチル基またはビニル基を表
   し、R⁵は直鎖もしくは分岐鎖C₃〜C₈アルキル基
   を表す。〕 で表される５−チアプロスタグランジE₁類。 ２ R¹が水素原子、メチル基または一当量のカ
   チオンである特許請求の範囲第１項記載の５−チ
   アプロスタグランジンE₁類。 ３ R²とR³は同一もしくは異なり、水素原子、
   トリ（C₁〜C₄）アルキルシリル基、ジフエニル
   （C₁〜C₄）アルキルシリル基、２−テトラヒドロ
   ピラニル基、２−テトラヒドロフラニル基、１−
   エトキシエチル基、２−エトキシ−２−プロピル
   基、（２−メトキシエトキシ）メチル基、または
   ６，６−ジメチル−３−オキサ−２−オキソビシ
   クロ〔３，１，０〕ヘキス−４−イル基である特
   許請求の範囲第１項または第２項記載の５−チア
   プロスタグランジンE₁類。 ４ R⁵がブチル基、ペンチル基、１−メチル−
   １−ブチル基、２−メチル−１−ブチル基である
   特許請求の範囲第１項〜第３項のいずれか１項記
   載の５−チアプロスタグランジンE₁類。 ５ R⁴がメチル基である特許請求の範囲第１項
   〜第４項のいずれか１項記載の５−チアプロスタ
   グランジンE₁類。 ６ 下記式〔〕 〔式中、R¹は水素原子、C₁〜C₁₀アルキル基、
   または一当量のカチオンを表し、R²，R³は同一
   もしくは異なり、水素原子、トリ（C₁〜C₇）炭
   化水素素シリル基、または水酸基の酸素原子とと
   もにアセタール結合を形成する基を表し、R⁴は
   水素原子、メチル基、エチル基またはビニル基を
   表し、R⁵は直鎖もしくは分岐鎖C₃〜C₈アルキル
   基を表す。表示〓は7Z体、7E体又は7Z体と7E体
   とが任意の割合で共存することを示す。〕 で表される５−チア−△⁷−プロスタグランジン
   E₁類を亜鉛系還元剤、または有機ズ水素化合物
   を用いて、選択的に還元し、次いで必要に応じて
   脱保護及び／または加水分解及び／又は塩生成反
   応に付することを特徴とする下記式〔〕 〔式中、R¹，R²，R³，R⁴，R⁵は前記定義に同
   じである。〕 で表される５−チアプロスタグランジンE₁類の
   製造法。 ７ 上記式〔〕において、R¹がメチル基であ
   る特許請求の範囲第６項記載の５−チアプロスタ
   グランジンE₁類の製造法。 ８ 上記式〔〕において、R²とR³は同一もし
   くは異なり、水素原子、トリ（C₁〜C₄）アルキ
   ルシリル基、ジフエニル（C₁〜C₄）アルキルシ
   リル基、２−テトラヒドロピラニル基、２−テト
   ラヒドロフラニル基、１−エトキシエチル基、２
   −エトキシ−２−プロピル基、（２−メトキシエ
   トキシ）メチル基、または６，６−ジメチル−３
   −オキサ−２−オキソビシクロ〔３，１，０〕ヘ
   キス−４−イル基である特許請求の範囲第６項ま
   たは第７項記載の５−チアプロスタグランジン
   E₁類。 ９ 下記式〔〕 〔式中、R⁴は水素原子、メチル基、エチル基、
   またはビニル基を表し、R⁵は直鎖もしくは分岐
   鎖C₃〜C₈アルキル基を表す。R¹¹は水素原子また
   はC₁〜C₁₀アルキル基を表し、R²¹、R³¹は同一も
   しくは異なり、トリ（C₁〜C₇）炭化水素シリル
   基または水酸基の酸素原子とともにアセタール結
   合を形成する基を表す。〕 で表される７−ヒドロキシ−５−チアプロスタグ
   ランジンE₁類を、塩基化合物の存在下に有機ス
   ルホン酸の反応性誘導体と反応せしめて相当する
   ７−有機スルホニルオキシ−５−チア−プロスタ
   グランジンE₁類を生成せしめ、次いで塩基性化
   合物の存在下に処理し、次いで必要に応じて脱保
   護及び／又は加水分解及び／又は塩生成反応に付
   することにより、下記式〔〕 〔式中、R¹は水素原子、C₁〜C₁₀アルキル基、
   または一当量のカチオンを表し、R²，R³は同一
   もしくは異なり、水素原子、トリ（C₁〜C₇）炭
   化水素素シリル基、または水酸基の酸素原子とと
   もにアセタール結合を形成する基を表し、R⁴，
   R⁵は上記定義と同じである。表示〓は7Z体、7E
   体又は7Z体と7E体とが任意の割合で共存するこ
   とを示す。〕 で表される５−チア−△⁷−プロスタグランジン
   E₁類を得、次いで、亜鉛系還元剤、または有機
   スズ水素化合物を用いて選択的に還元し、更に必
   要に応じて脱保護及び／又は加水分解及び／又は
   塩生成反応に付することを特徴とする下記式
   〔〕 〔式中、R¹，R²，R³，R⁴，R⁵は上記定義と同
   じである。〕 表される５−チアプロスタグランジンE₁類の製
   造法。 １０ 有機スルホン酸の反応性誘導体がメタンス
   ルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロ
   リド又は無水メタンスルホン酸である特許請求の
   範囲第９項記載の５−チアプロスタグランジン
   E₁類の製造法。 １０ 塩基性化合物がアミン類である特許請求の
   範囲第９項または第１０項記載の５−チアプロス
   タグランジンE₁類の製造法。