JPH04103572A - ４―フェニル―２―（１―ピペラジニル）ピリジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、向精神作用等を有する、新規で有用な４−フ
ェニル−２−（１−ピペラジニル）ピリジン誘導体に関
する。

本発明の目的 本発明は、優れた向精神作用、特に中枢神経抑制作用を
有する４−フェニル−２−（１−ピペラジニル）縮合ピ
リジン誘導体を提供するものである。

発明の構成及び効果 本発明によれば、一般式（Ｉ） 〔式中、Ｘは基：　−ＣＨＩＣｏ−、−ＣＨ２Ｃｌ（Ｏ
Ｈ）−又は−ＣＨ＝ＣＨ−を意味し、 Ｒ１は低級アルキル基を意味し、 Ｒ２及びＲ３は、同−又は異なって、水素原子、ハロゲ
ン原子、低級アルキル基又は低級アルコキシ基を意味し
、 ｎは１〜４の整数を意味する。〕 て表される４−フェニル−２−（１−ピペラジニル）ピ
リジン誘導体及びその塩類が提供される。

式（Ｉ）で表される化合物の塩類としては、生理的に許
容される塩類が好ましく、例えば塩酸塩、ヨウ化水素酸
塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、及びクエン酸塩、
マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、乳
酸塩、メタンスルホン酸塩等の有機酸塩が挙げられる。

式（Ｉ）の化合物及びその塩は水和物又は溶媒和物の形
で存在することもあるので、これらの水和物、溶媒和物
もまた本発明の化合物に包含される。

式（１）で表される化合物か不斉炭素原子を有する場合
には、少な（とも２種の立体異性体が存在しつる。これ
らの立体異性体、それらの混合物及びラセミ体は本発明
の化合物に包含される。

本明細書における用語を以下に説明する。

「低級」とは特にことわらない限り、炭素原子数１〜６
を意味する。低級アルキル基又は低級アルキル部分は直
鎖状でも分枝鎖状てもよい。「低級アルキル基」として
は、例えはメチル、エチル。

プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル
等か挙げられる。「ハロゲン原子」としては、フッ素、
塩素、臭素、ヨウ素か挙げられる。

「低級アルコキシ基」としては、例えはメトキシ。

エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ等が
挙げられる。

式（Ｉ）の化合物は、例えば一般式（Ｉｔ）（式中、Ｘ
、Ｒ２，Ｒａ及びｎは前掲に同じものを意味し、Ｙは塩
素、臭素、ヨウ素のようなハロゲン原子を意味する。） で表される化合物と、一般式（Ｉ［） （式中、Ｒ１は前掲に同じものを意味する。）で表され
るピペラジン化合物とを反応させることにより製造する
ことができる。

式（Ｉｔ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物との反応は
、無溶媒下又は適当な溶媒中、常圧又は加圧下に行われ
る。溶媒の具体例としては、トルエン。

キシレンのような芳香族炭化水素類、メチルエチルケト
ン、メチルイソブチルケトンのようなケトン類、ジオキ
サン、ジグライムのようなエーテル類、エタノール、に
ソプロピルアルコール、ブタノールのようなアルコール
類、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキ
シド等が挙げられる。

本反応は塩基の存在下に行うのが好ましく、塩基の具体
例としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのような炭
酸アルカリ、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムのよう
な重炭酸アルカリ、トリエチルアミンのような第三アミ
ンか挙げられるが、式（Ｉ［）の化合物の過剰量で兼ね
ることもてきる。

なお、式（ＩＩ）においてＹか塩素又は臭素である化合
物を用いるときは、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム
のようなアルカリ金属ヨウ化物を添加することにより反
応は円滑に進行する。反応温度は通常４０〜２００°Ｃ
である。

式（Ｉ）においてＸが基：　−ＣＩ（、Ｃ叶である化合
物はまた、例えばＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、　３４．１
６５１　（１９７８）に記載の方法に準じて式（Ｉ）に
おいてＸか基ニーＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−である化合物を
ジメチルスルホキシドを用いて酸化することによっても
製造することができる。

また、式（Ｉ）においてＸが基：　−ＣＨ＝ＣＨ−であ
る化合物は、一般式（■′） 〔式中、Ｌ＋　ＲＫ＋　　ｎ及びＹは前掲に同じものを
意味し、Ｘ′は基ニーＣＨ，ＣＨ（ハロゲン）−を意味
する。〕で表される化合物と式（Ｉ［）の化合物とを反
応させることによっても製造することかできる。本反応
は、無溶媒下又は適当な溶媒中、常圧又は加圧下に行わ
れる。溶媒の具体例としては、トルエン。

キシレンのような芳香族炭化水素類、メチルエチルケト
ン、メチルイソブチルケトンのようなケトン類、ジオキ
サン、ジグライムのようなエーテル類、Ｎ、Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等が挙げられる
。本反応は塩基の存在下に行うのか好ましく、塩基の具
体例としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのような
炭酸アルカリ、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムのよ
うな重炭酸アルカリ、トリエチルアミンのような第三ア
ミンか挙げられるか、式（Ｉ）の化合物の過剰量で兼ね
ることもてきる。なお、式（■′）においてＸ゛におけ
るハロゲン及びＹが塩素又は臭素である化合物を用いる
ときは、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウムのようなア
ルカリ金属ヨウ化物を添加することにより反応は円滑に
進行する。反応温度は通常４０〜２００　’Ｃである。

式（Ｉ）の化合物は常法により単離、精製される。この
ようにして得られた式（Ｉ）の化合物は、常法に従って
各種の酸と処理することにより、塩に導くことができる
。

式（ＩＩ）及び式（■′）で表される原料化合物は、参
考例１〜７に示した方法で、あるいはこれら又は実施例
２に準じた方法により製造することができる。

以下に本発明の代表的化合物と市販の抗精神病薬である
塩酸クロルプロマジンについての薬理試験の結果を示し
、本発明化合物の薬理作用を説明する。なお、試験に使
用した本発明の化合物は以下の通りである。

Ａ　：　２−（４−エチル−１−ピペラジニル）−４−
（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８，９，１０
−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｂｌピリジン−１０−オ
ン・フマル酸塩 Ｂ　：　２−（４−エチル−１−ピペラジニル）−４−
（４−フルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒ
ドロ−５Ｈ−シクロへブタ［ｂ］ピリジン−９−オン Ｃ：　２−（４−エチル−１−ピペラジニル）−４−（
４−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒド
ロシクロオクタ［ｂｌピリジン・フマル酸塩 試験例１　　探索行動抑制作用 体重２０〜２５ｇのｄｄＹ系雄性マウスを各群５匹使用
した。０．５％トラガントに懸濁した試験化合物を経口
投与（１０■／ｋｇ）Ｌ、２時間後にマウスを１匹ずツ
Ａｎｉｍｅｘ運動量測定装置（Ｆａｒａｄ社製）上測定
ケージ（２３Ｘ３５Ｘ３０Ｃ１ｌ＋）に入れ、３分間の
探索行動量を測定した。試験化合物投与群の探索行動量
（カウント／３分）の平均値を求め、対照群のそれと比
較して、抑制率を算出した。

その結果、試験化合物Ａ、Ｂ及びＣの抑制率はそれぞれ
４５％、７４％及び５８％てあった。一方、塩酸クロル
プロマジンのそれは４６％であった。

試験例２　　脳内ドパミン代謝物増加作用体重２５〜３
０ｇのｄｄＹ系雄性マウスを各群５匹使用した。０．５
％トラガントに懸濁した試験化合物を経口投与（２■／
ｋｇ）Ｌ、２時間後に脳を摘出、ＩＮギ酸−アセトンで
ホモゲナイズした後、冷却、遠沈して上溝を得た。これ
を窒素ガスで蒸発乾固した後、０．０１Ｎ酢酸に溶解し
、電気化学検出器付高速液体クロマトグラフィーにて、
ドパミンの代謝物であるホモバニリン酸（ＨＶＡ）濃度
を測定し、対照群に対する百分率を算呂した。

その結果、試験化合物Ａ、　Ｂ及びＣの百分率はそれぞ
れ１８５％、２０８％及び１９８％で、これらの化合物
はＨＶＡの著しい増加を惹起した。一方、塩酸クロルプ
ロマジンのそれは１２６％であった。

これらの薬理試験の結果から明らかなように、式（Ｉ）
の化合物及びその生理的に許容される塩類は、優れた向
精神作用、特に中枢神経抑制作用を示し、かつ毒性も弱
いのて、例えば抗精神病薬として使用することかできる
。式（Ｉ）の化合物及びその塩類の投与経路としては、
経口投与、非経口投与あるいは直腸内投与のいずれても
よいか、経口投与が好ましい。投与量は、化合物の種類
。

投与方法、患者の症状・年令等により異なるが、通常０
．１〜１００■／　ｋｇ　／日である。式（Ｉ）の化合
物又はその塩は通常、製剤用担体と混合して調製した製
剤の形で投与される。製剤用担体としては、製剤分野に
おいて常用され、かつ式（Ｉ）の化合物又はその塩と反
応しない物質が用いられる。

具体的には、例えば乳糖、ブドウ糖、マンニトール、シ
クロデキストリン、デンプン、白糖、結晶セルロース、
ゼラチン、アラビアゴム、ヒドロキシプロピルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、軽質無水ケ
イ酸、ステアリン酸マグネシウム、タルク、トラガント
、酸化チタン。

ソルビタン脂肪酸エステル、植物油、水等が挙げられる
。剤型としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シ
ロップ剤、懸濁剤、注射剤、半割等が挙げられる。これ
らの製剤は常法に従って調製される。また、これらの製
剤は治療上価値ある他の成分を含育していてもよい。

本発明を更に具体的に説明するために、以下に参考例及
び実施例を挙げるか、本発明はこれら実施例に限定され
るものではない。なお、化合物の同定は、元素分析、マ
ス・スペクトル、ＩＲスペクトル、ＮＭＲスペクトル等
により行った。

参考例１ ４−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８，９，
１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｂ］ピリジン−２（
ＩＨ）−オンの製造： ４−フルオロベンゾイルアセトニトリル５ｇ、シクロオ
クタノン４．６ｇ及びポリリン酸２５ｇの混合物を１２
０°Ｃで２時間攪拌する。冷後、反応液を氷水中に注ぎ
入れ、ジエチルエーテルを加えたのち攪拌し、析出物を
濾取する。イソプロピルアルコールから再結晶して、目
的物５ｇを得る。

融点　２３５〜２３８℃ 対応する原料化合物を用い、参考例１と同様に反応・処
理して以下の化合物を得る。

・４−（４−フルオロフェニル）−１，５，６，７，８
，９−へキサヒドロ−２Ｈ−シクロへブタ［ｂｌピリジ
ン−２−オン融点　２４５〜２４６℃（メタノールから
再結晶）・４−（４−フルオロフェニル）−５，６，７
，８−テトラヒドロ−２（ＩＨ）−キノリノン　　　融
点　２８７〜２８８°Ｃ（Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド−エタノールから再結晶） ・４−（４−フルオロフェニル）−１，５，６，７−テ
トラヒドロ−２８−１−ピリンジン−２−オン 融点　２５８〜２６５℃（メタノールから再結晶）−４
−（２，４−ジフルオＯ’７　エニー　／Ｌ７　）−５
，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［
ｂ］ピリジン−２（ＩＨ）−オン　融点　２４０〜２４
３°Ｃ（メタノールから再結晶）−４−（２，６−ジフ
ルオｌニア　フエ：−）Ｉｙ　）−５，６，７，８，９
，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｂｌピリジン−２
（ＩＩ（）−オン　融点　２５４〜２５６℃（エタノー
ルから再結晶）・４−フェニル−５，６，７，８，９，
１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｂ］ピリジン−２（
ＩＨ）−オン融点　２６５〜２６６℃（メタノールがら
再結晶）・４−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，
５，６，７，８，９−へキサヒト’　０−２Ｈ−シクロ
ベブタ［ｂｌピリジン−２−オン　融点　２３３〜２３
５°Ｃ（エタノールから再結晶）参考例２ ２−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）−５，６，
７，８，９゜１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｂｌピ
リジンの製造：４−（４−フルオロフェニル）−５，６
，７，８，９，１叶へキサヒドロシクロオクタ［ｂ］ピ
リジン−２（ＩＨ）−オン５ｇに二塩化フェニルホスホ
ン酸５．２ｍｌを加え、１７０°Ｃで１時間攪拌する。

冷後、反応液をクロロホルムに溶解し、攪拌中の氷水に
徐々に滴下する。アンモニア水で塩基性にしたのち、有
機層を分取し、水洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減
圧で濃縮する。残渣をエタノールから再結晶して目的物
４．２ｇを得る。融点　１３６〜１３７°Ｃ対応する原
料化合物を用い、参考例２と同様に反応・処理して以下
の化合物を得る。

・２−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）−６，７
，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロへブタ［ｂ］ピ
リジン融点　８４〜８５℃（石油エーテルから再結晶）
・２−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）−５，６
，７，８−テトラヒドロキノリン　融点　１１１〜１１
２°Ｃ（イソプロピルアルコール−石油エーテルから再
結晶）・２−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）−
６，７−シヒドロー５Ｈ−１−ピリンジン　融点　１４
４〜１４６°Ｃ（エタノールから再結晶） ・２−クロロ−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−
５，６，７゜８、９．１０−ヘキサヒドロシクロオクタ
［ｂ］ピリジン融点　７４〜７５°Ｃ（イソプロピルア
ルコールから再結晶） ・２−り四ロー４−（２，６−ジフルオロフェニル）−
５，６，７゜８、９．１０−ヘキサヒドロシクロオクタ
［ｂｌピリジン融点　８３〜８４℃（イソプロピルアル
コールから再結晶） ・２−クロロ−４−フェニル−５，６，７，８，９，１
０−へキサヒドロシクロオクタ［ｂ］ピリンジ ン点　９６〜９７°Ｃ（イソプロピルアルコール−石油
エーテルから再結晶） ・２−り四ロー４−（２，４−ジフルオロフェニル）−
６，７，８゜９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロへブタ［
ｂｌピリジン融点５５〜５６°Ｃ（イソプロピルアルコ
ールから再結晶） 参考例３ ２−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）−５，６，
７，８，９゜１叶ヘキサヒドロシクロオクタ［ｂ］ピリ
ンジン１−オキシドの製造： ２−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）−５，６，
７，８，９゜１０−へキサヒドロシクロオクタ［ｂ］ピ
リンジン、１ｇをクロロホルム６０ｒｎＩに溶解し、水
冷下ｍ−クロロ過安息香酸７．２ｇを徐々に加える。−
夜放置後、水冷下チオ硫酸ナトリウムｔｏ、　５　ｇの
水溶液を攪拌しつつ滴下し、続いて炭酸ナトリウム水溶
液を滴下し攪拌を続ける。有機層を分取し、水洗、無水
硫酸ナトリウムて乾燥したのち濃縮する。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−
メタノール（２０：１）で溶出する部分を塩化メチレン
−ヘキサンから再結晶して目的物３．９ｇを得る。融点
　１８４〜１８５℃対応する原料化合物を用い、参考例
３と同様に反応・処理して以下の化合物を得る。

・２−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）−６，７
，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロへブタ［ｂ］ピ
リンジン１−オキシド　融点　１９０〜１９２°Ｃ（ク
ロロホルム−トルエンから再結晶） ・２−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）−６，７
−シヒドロー５Ｈ−１−ピリンジン−１−オキシド　融
点　２２９〜２３０°Ｃ（クロロホルム−トルエンから
再結晶）・２−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）
−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−１−オキシ
ド ・２−クロロ−４−フェニル−５，６，７，８，９，１
０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｂ］ピリンジン１−オ
キシド・２−クロロ−４−（２，４−ジフルオロフェニ
ル）−５，６，７゜８、９．１叶ヘキサヒドロシクロオ
クタ［ｂｌピリジン−１−オキシド ・２−クロロ−４−（２，６−ジフルオロフェニル）−
５，６，７゜８、９．１０−へキサヒドロシクロオクタ
［ｂｌピリジン＝１−オキシド ・２−クロロ−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−
６，７，８゜９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロへブタ［
ｂｌピリジン−１−オキシド 参考例４ ２−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）−１０−ア
セトキシ−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシ
クロオクタ［ｂｌピリジンの製造： ２−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）−５，６，
７，８，９゜ＩＯ−へキサヒドロシクロオクタ［ｂ］ピ
リンジン１−オキシド１６．２ｇを無水酢酸５００　ｙ
ｄに溶解し、１４０°Ｃで１２時間加熱する。反応液を
濃縮し、残渣をシリカゲル中圧カラムクロマトグラフィ
ーに付し、ヘキサン−酢酸エチル（２０：１）で溶出す
る部分を塩化メチレン−ヘキサンから再結晶して目的物
３．７ｇを得る。融点　１１１〜１１３°Ｃ対応する原
料化合物を用い、参考例４と同様に反応・処理して以下
の化合物を得る。

・２−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）−９−ア
セトキシ−６、７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シク
ロへブタ［ｂ］ピリンジン融点　１０４〜１０６°Ｃ（
塩化メチレン−ヘキサンから再結晶） ・２−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）−７−ア
セドキシー６．７−シヒドロー５Ｈ−１−ピリンジン　
融点　９０〜９１°Ｃ（塩化メチレン−ヘキサンから再
結晶）・２−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）−
８−アセトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリ
ン・２−クロロ−４−フェニル−１０−アセトキシ−５
，６，７，８゜９．１叶へキサヒドロシクロオクタ［ｂ
］ピリンジン２−クロロ−４−（２，４−ジフルオロフ
ェニル）−１０−アセトキシニ５．６．７．８．９．１
叶へキサヒドロシクロオクタ［ｂ］ピリンジ ン２−り四ロー４−（２，６−ジフルオロフェニル）−
１０−アセトキシ−５，６，７，８，９，１０−へキサ
ヒドロシクロオクタ［ｂｌピリジン ・２−クロロ−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−
９−アセトキシ−６、７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ
−シクロへブタ［ｂ］ピリンジ ン考例５ ２−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）−１０−ヒ
ドロキシ−５，６，７，８，９，１叶へキサヒドロシク
ロオクタ［ｂ］ピリンジン製造： ２−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）−１０−ア
セトキシ−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシ
クロオクタ［ｂ］ピリンジン、９ｇをエタノール２８　
ｒＩＬｌに溶解し、ＩＮ水酸化ナトリウム水溶液２８−
を加え、８０°Ｃて３０分間加熱する。反応液を減圧て
約半量まで濃縮し、残液を酢酸エチルて抽出する。抽出
液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
たのち濃縮する。残渣を塩化メチレン−ヘキサンから再
結晶して目的物３ｇを得る。

融点　１３２〜１３４℃ 対応する原料化合物を用い、参考例５と同様に反応・処
理して以下の化合物を得る。

・２−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）−９−ヒ
ドロキシ−６、７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シク
ロへブタ［ｂ］ピリンジン融点　６４〜６７°Ｃ（塩化
メチレン−ヘキサンから再結晶） ・２−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）−７−ヒ
ドロキシー６．７−シヒドロー５Ｈ−１−ピリンジン　
融点　１５５〜１５６°Ｃ（塩化メチレン−ヘキサンか
ら再結晶）・２−クロロ−４−（４−フルオロフェニル
）−８−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロキ
ノリン・２−クロロ−４−フェニル−１叶ヒドロキシ−
５，６，７，８゜９．１０−へキサヒドロシクロオクタ
［ｂ］ピリンジン２−クロロ−４−（２，４−ジフルオ
ロフェニル）−１０−ヒドロキシ−５，６，７，８，９
，１０−へキサヒドロシクロオクタ［ｂ］ピリンジ ン２−り四ロー４−（２，６−ジフルオロフェニル）−
１叶ヒドロキシ−５，６，７，８，９，１叶ヘキサヒＦ
ロシクロオクタ［ｂ］ピリンジ ン２−クロロ−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−
９−ヒドロキシ−６、７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ
−シクロへブタ［ｂｌピリジン 参考例６ ２、ｌＯ−ジクロロ−４−（４−フルオロフェニル）−
５，６，７゜８、９．１０−ヘキサヒドロシクロオクタ
［ｂ］ピリンジン製造。

２−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）−１叶ヒド
ロキシ−５，６，７，８，９，１０−へキサヒドロシク
ロオクタ［ｂ］ピリンジン、９ｇをクロロホルム２０ｙ
ｄに溶解し、塩化チオニル２ｍｔ’を加え加熱還流する
。反応液を減圧で濃縮し、残渣にトルエン及び重炭酸ナ
トリウム水溶液を加え、有機層を分取、水洗し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥したのち濃縮する。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマ下グラフィーに付し、トルエン−ヘキサ
ン（１：　１）で溶出する部分を塩化メチレン−ヘキサ
ンから再結晶して目的物０．７ｇを得る。融点　１２５
−１２７°Ｃ 対応する原料化合物を用い、参考例６と同様に反応・処
理して以下の化合物を得る。

・２，９−ジクロロ−４−（４−フルオロフェニル）−
６，７，８゜９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロへブタ［
ｂ］ピリンジン２，７−ジクロロ−４−（４−フルオロ
フェニル）−６，７−シヒドロー５Ｈ−１−ピリンジン ・２，８−ジクロロ−４−（４−フルオロフェニル）−
５，６，７゜８−テトラヒドロキノリン ・２，１０−ジクロロ−４−フェニル−５，６，７，８
，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｂｌピリジン ・２，１０−ジクロロ−４−（２，４−ジフルオロフェ
ニル）−５゜６、７．８．９．１０−ヘキサヒドロシク
ロオクタ［ｂ］ピリンジ ン２．１０−ジクロロ−４−（２，６−ジフルオロフェ
ニル）−５゜６、７．８．９．１０−ヘキサヒドロシク
ロオクタ［ｂ］ビリジン ・２．９−ジクロロ−４−（２，４−ジフルオロフェニ
ル）−６゜７、８．９−テトラヒト”　０−５Ｈ−シク
ロヘプタ［ｂｌピリジン 実施例１ ２−（４−エチル−１−ピペラジニル）−４−（４−フ
ルオロフェニル）−１叶ヒドロキシ−５，６，７，８，
９，１叶へキサヒドロシクロオクタ［ｂｌピリジンの製
造：２−り四ロー４−（４−フルオロフェニル）−１０
−ヒドロキシ−５，６，７，８，９，１叶へキサヒト−
シクロオクタ［ｂ］ピリンジン、５　ｇ＋　Ｎ−エチル
ピペラジン０．８ｇ及びヨウ化カリウム０．３ｇの混合
物を１７０°Ｃて１．５時間攪拌する。冷後、反応液に
水を加え、クロロホルムで抽出する。抽出液を水洗し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち濃縮する。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル
で溶出する部分を常法によりフマル酸塩とし、メタノー
ル−エタノールから再結晶して目的物のフマル酸塩０．
４ｇを得る。融点　２３４〜２３７℃対応する原料化合
物を用い、実施例１と同様に反応・処理して以下の化合
物を得る。

・２−（４−エチル−１−ピペラジニル）−４−（４−
フルオロフェニル）−９−ヒドロキシ−６、７，８，９
−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロへブタ［ｂ］ピリンジン
フマル酸塩融点　２３４〜２３７°Ｃ（メタノール−エ
タノールから再結晶） ・２−（４−エチル−１−ピペラジニル）−４−（４−
フルオロフェニル）−７−ヒドロキシー６．７−シヒド
ロー５Ｈ−１−ピリンジン ・２−（４−エチル−１−ピペラジニル）−４−（４−
フルオロフェニル）−８−ヒドロキシ−５，６，７，８
−テトラヒドロキノリン ・２−（４−エチル−１−ピペラジニル）−４−フェニ
ル−１０−ヒドロキシ−５，６，７，８，９，１０−ヘ
キサヒドロシクロオクタ［ｂｌピリジン ・２−（４−エチル−１−ピペラジニル）−４−（２，
４−ジフルオロフェニル）−１叶ヒドロキシ−５，６，
７，８，９，１０へキサヒドロシクロオクタ［ｂ］ピリ
ンジン２−（４−エチル−１−ピペラジニル）−４−（
２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｏ−ヒドロキシ−５
，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［
ｂｌピリジン・２−（４−エチル−１−ピペラジニル）
−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−９−ヒドロキ
シ−６、７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプ
タ［ｂ］ピリジン実施例２ ２−（４−エチル−１−ピペラジニル）−４−（４−フ
ルオロフェニル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサ
ヒドロンクロオクタ［ｂｌピリジン−１０−オンの製造
：塩化オキサリル０．１６ｇを無水塩化メチレンｌＯｍ
ｔ’に溶解し、内温−６０°Ｃで無水ジメチルスルホキ
シド０．２２　ｇの無水塩化メチレン１−溶液を滴下す
る。

１０分後、この溶液に２−（４−エチル−１−ピペラジ
ニル）−４−（４−フルオロフェニル）−１０−ヒドロ
キシ−５，６゜７、８．９．１０−ヘキサヒドロシクロ
オクタ［ｂｌピリジン０．３ｇの無水塩化メチレン３−
溶液を滴下し、１５分後にトリエチルアミン０．５９　
ｇを滴下する。３０分後に室温て水３−を徐々に加え、
３０分間攪拌する。

有機層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち濃
縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
す。酢酸エチルで溶出する部分を常法によりフマル酸塩
とし、メタノール−エタノールから再結晶して目的物′
のフマル酸塩０．２ｇを得る。融点　２０６〜２０９℃ 対応する原料化合物を用い、実施例２と同様に反応・処
理して以下の化合物を得る。

・２−（４−エチル−１−ピペラジニル）−４−（４−
フルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−
５Ｈ−シクロへブタ［ｂｌピリジン−９−オン・２１５
水和物融点　１７４〜１７５°Ｃ（塩化メチレン−ヘキ
サンから再結晶） ・２−（４−エチル−１−ピペラジニル）−４−（４−
フルオロフェニル）−６，７−シヒドロー５Ｈ−１−ピ
リンジン−７−オン ・２−（４−エチル−１−ピペラジニル）−４−（４−
フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキ
ノリン−８−オン ・２−（４−エチル−１−ピペラジニル）−４−フェニ
ル−５，６゜７、８．９．１０−へキサヒドロシクロオ
クタ［ｂ］ピリンジン１０−オン ・２−（４−エチル−１−ピペラジニル）−４−（２，
４−ジフルオロフェニル）−５，６，７，８，９，１０
−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｂ］ピリンジン１叶オン ・２−（４−エチル−１−ピペラジニル）−４−（２，
６−ジフルオロフェニル）−５，６，７，８，９，ｔｏ
−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｂ］ピリンジン１０−オ
ン・２−（４−エチル−１−ピペラジニル）−４−（２
，４−ジフルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラ
ヒドロ−５Ｈ−シクロへブタ［ｂｌピリジン−９−オン 実施例３ ２−（４−エチル−１−ピペラジニル）−４−（４−フ
ルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロシク
ロオクタ［ｂ］ピリンジン製造： ２．１０−ジクロロ−４−（４−フルオロフェニル）−
５，６，７゜８、９．１０−へキサヒドロシクロオクタ
［ｂｌピリジン０．６ｇ、　Ｎ−エチルピペラジン１ｇ
及びヨウ化カリウム０．３ｇの混合物を１７０°Ｃで５
時間攪拌する。

冷後、反応液に水を加えクロロホルムで抽出し、水洗、
無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち濃縮する。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル
で溶出する部分を常法によりフマル酸塩とし、メタノー
ル−エタノールから再結晶して目的物のフマル酸塩０．
２３ｇを得る。

融点　２２７〜２３０°Ｃ 対応する原料化合物を用い、実施例３と同様に反応・処
理して以下の化合物を得る。

・２−（４−エチル−１−ピペラジニル）−４−（４−
フルオロフェニル）−６，７−シヒドロー５Ｈ−シクロ
へブタ［ｂ１ピリジン ・２−（４−エチル−１−ピペラジニル）−４−（４−
フルオロフェニル）−５Ｈ−１−ピリンジン ・２−（４−エチル−１−ピペラジニル）−４−（４−
フルオロフェニル）−５，６−シヒドロキノリン・２−
（４−エチル−１−ピペラジニル）−４−フェニル−５
，６゜７．８−テトラヒドロシクロオクタ［ｂｌピリジ
ン・２−（４−エチル−１−ピペラジニル）−４−（２
，４−ジフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラ
ヒドロシクロオクタ［ｂ］ピリンジ ン２−（４−エチル−１−ピペラジニル）−４−（２，
６−ジフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒ
ドロシクロオクタ［ｂｌピリジン ・２−（４−エチル−１−ピペラジニル）−４−（２，
４−ジフルオロフェニル）−６，７−シヒドロー５Ｈ−
シクロへブタ［ｂ］ピリンジ ン許出願人

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｘは基：−ＣＨ＿２ＣＯ−、−ＣＨ＿２ＣＨ（
   ＯＨ）−又は−ＣＨ＝ＣＨ−を意味し、 Ｒ＿１は低級アルキル基を意味し、 Ｒ＿２及びＲ＿３は、同一又は異なって、水素原子、ハ
   ロゲン原子、低級アルキル基又は低級アルコキシ基を意
   味し、 ｎは１〜４の整数を意味する。〕 で表される４−フェニル−２−（１−ピペラジニル）ピ
   リジン誘導体及びその塩類。