JPH04108797A - 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００月 【産業上の利用分野】 本発明は薬理学的活性を有する新規な化合物、その製造
、これらを含む組成物ヒトを含む動物の真菌性感染症の
治療にこれらを用いることに関するものである。ストレ
プトマイセス・ノドスス（ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ　
ｎｏｄｏｓｕｓ）の産生するポリエン・マクロライド・
アンホテリシンＢは真菌性感染症の治療に広く用いられ
ている。 ［０００２］

【発明の構成】

アンホテリシンＢはその分子構造と絶対的立体配置がＸ
線結晶学的分析によりはっきりと確立された唯一の錯体
ポリエンマクロライドであり、アンホテリシンＢは式（
Ａ）、化４を有する。 ［０００３］

【化４】 ［０００４］ アンホテリシンＢの核の１４位置で置換されたアンホテ
リシンＢの誘導体は現在製造されているものである。こ
れらの誘導体は抗真菌活性があることが判り、抗臭菌性
剤として潜在的有用性がある。 ［０００５］ 従って、本発明は式（１）、化５： ［０００６］

【化５】 ［０００７］ 〔式中、Ｒ１はカルボン酸基、その誘導体、ケトン残基
、アルデヒド官能基、または任意に置換したメチル基；
Ｒはヒドロキシ基、Ｃ１〜８のアルコキシ基、またはフ
ッ素原子；Ｒ３はアミノ基、またはその誘導体である〕
の化合物、または製薬的に許容される塩を提供するもの
である。 ［０００８］ 尚、ここで用いるカルボン酸基誘導体なる用語にはエス
テル、アミドが含まれエステル基にはアルコキシカルボ
ニル、アルケニルオキシカルボニル、アリールオキシカ
ルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、アラルキ
ルオキシカルボニル、およびヘテロアラルキルオキシカ
ルボニル基を含まれる。アミドには第１級、第２級、お
よび第３級アミドが含まれる。例えば、アミノ部分は１
箇、または２箇のアルキル基で置換されてもよい。ケト
ン残基はアルキル、アリール、またはヘテルアリールケ
トン残基である。Ｒ１が任意に置換されたメチル基の場
合の適切な基はヒドロキシメチルである。 ［０００９］ 特に言及しない限り、アルキル、アルケニル、またはア
ルコキシ基はいずれも好ましくはＣ〜　の基、更に好ま
しくは０１〜Ｃ４の基であり、直鎖、または分岐してい
てもよい。 ［０００１０］ ここで用いるアリールなる用語は単環および二環の炭素
環部分、例えばフェニル、ナフチルを含む。アリール部
分はカルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、
アルキル、アルコキシ、ハロゲン、アルキルで任意に置
換されなアミノ基によりモノ置換、ジ置換、またはトリ
置換されていてもよく、好ましくはモノ置換、またはジ
置換されている。 ［０００１１］ ヘテロアリールなる用語は５員、または６員単環、９員
、または１０員二環のへテロアリール基を含む。更に、
５員、または６員単環、または９員、または１０員二環
へテロアリール基は好ましくは窒素、酸素、硫黄から選
ばれた１箇、または２２箇のへテロ原子を含有し、２箇
、またはそれ以上のへテロ原子が存在するときはへテロ
原子は同一、または異なっていてもよい。９員、または
１０員二環へテロアリール基では、この２箇の環は好ま
しくは単一へテロ原子を有する１箇の５員、または６員
環で融合されている。 ［０００１２］ 特に言及しない限り、ハロゲンなる用語はフッ素、塩素
、臭素、ヨウ素を含むものである。 ［００１３］ ここで用いるアミノ基誘導体なる用語はアシル誘導体、
特に基本的置換基、例えばＮ−Ｄ−シリル、Ｎ−Ｄ−オ
ルニチル誘導体、グアニジン誘導体、■−グリコジル誘
導体を有するアシル誘導体を含む。適切なアミノ基誘導
体の製造はヨロッパ特許公報００１０２９７　（シエー
リング）　ヨーロッパ特許公報００３１７２２（デュメ
ックス）　米国特許４，１９５，１７９に記載されてい
る。 ［００１４］ 式（Ｉ）の化合物、およびその塩はまた水和物のような
溶媒和物を形成し、本発明はまたこれらの形態をも含む
ものである。即ち、本明細書では本発明の化合物、また
はその塩に言及するときは溶媒和物が含まれるものとす
る。 ［００１５］ 式（Ｉ）の化合物の製薬的に許容される塩は従来法で、
例えば適当な酸、または塩基との反応により形成しても
よい。 ［００１６］ 式（Ｉ）の化合物は酸、例えば従来の製薬的に許容され
る酸、具体的には、塩酸、臭酸、リン酸、酢酸、フマー
ル酸、サリチル酸、クエン酸、乳酸、マンデル酸、酒石
酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、アスパラギン酸、ア
スコルビン酸との酸付加塩を形成できる。本発明はまた
第４級塩も含まれる。 ［００１７］ 薬的に許容される塩基、具体的には炭酸水素ナトリウム
、炭酸カリウム、水酸化リチウム、トリエチルアミン、
ピリジン、ルチジン、Ｎ−メチルグルカミンと塩基性付
加塩を形成できる。 ［００１８］ 本発明の式（Ｉ）の化合物の形成によりアンホテリシン
Ｂの核の１４位置に更にカイラル中心が形成される。従
って、式（Ｉ）の化合物は異なる立体異性形で存在する
ことかで・きる。本発明はこれらの形態のそれぞれと、
その混合物を含むもので、１４位置のところで異なる立
体化学を持つ式（Ｉ）の化合物は以下に記載する立体特
異性合成により得られる。 ［００１９］ Ｒの適切な基にはヒドロキシカルボニル、０１〜４のア
ルコキシカルボニル、例えばメトキシカルボニル、０１
〜４アルケニルオキシカルボニル、例えばプロプ−２−
エニルオキシ力ルボニル、およびヒドロキシメチルが含
まれる。 ［００２０］ Ｒの適切な基には０１〜４のアルコキシ、基が含まれる
。 ［００２１］ 好ましくはＲはアミノ基である。 ［００２２］ 本発明は、また式（ＩＩ）、化６： ［００２３］ 例えばメトキシ、およびフルオロ

【化６】 ［００２４］ 式中、Ｒ１は式（Ｉ）で定義したＲ１　；Ｒ３は保護ア
ミノ基；Ｒ４はそれぞれ水素、またはシリル保護基であ
る、の化合物と過酸とを反応させ、ついでこのようにし
て生成した中間体のアノマーの１３位置を化合物Ｒ２−
Ｈ１式中、Ｒ２は式（Ｉ）で定義したものである、の存
在下選択的置換を行い、次いで任意にル保護基のときは
Ｒを除去し、Ｒを交互転換し、Ｒ２を交互転換し、アミ
ノ基誘導体を形成し、製薬的に許容される塩を形成する
ことから成る式（Ｉ）の化合物の製造方法を提供するも
のである。 ［００２５］ 式（ＩＩ）の化合物との反応に適した過酸はｍ−クロロ
過安息香酸である。Ｒ４’がシリルのときは反応は不活
性溶媒、例えばｎ−ヘキサン、塩化メチレン、マタはテ
トラヒドロフラン中で低温で無水条件下適切に行われる
。 ［００２６］ 過酸との反応で形成される中間体は単離せずに化合物Ｒ
２−Ｈ１式中、Ｒ２はヒドロキシ、またはＣ１〜８のア
ルコキシ基である、の存在下過酸との反応を行うことに
より式（Ｉ）の化合物まで進む。例えば、Ｒ２がヒドロ
キシでＲ４が水素のときは、過酸との反応は水性テトラ
ヒドロフラン中で行うのが都合がよい逆に、単離した中
間体を更に化合物Ｒ２−Ｈと反応させてもよい。 ［００２７］ 式（ＩＩ）の化合物中のＲ４がそれぞれシリル保護基の
ときは、過酸との反応で形成される中間体は単離したと
ころ、式（ＩＩＩ）　　化７：［００２８］

【化７】 ［００２９］ 式中、ＲＲは式（ＩＩ）で定義したものであり、Ｒ４は
それぞれシリル保護基、Ｒはアシルオキシ基である、の
化合物であることが判った。１３位置のＲ２のアシルオ
キシ置換基は選択された過酸に対応するものである。 従って、例えば過酸がｍ−クロロ過安息香酸であるとき
は、Ｒ２はｍ−クロロベンゾイルオキシ基である。 ［００３０］ 式（ＩＩＩ）の化合物中の１４−ヒドロキシ置換基は（
Ｓ）−立体置換であることが分光分析で判った。（Ｓ）
−立体化学は本方法の変形法で製造したとき式（Ｉ）の
本発明の化合物中の１４−位置に維持されている。 ［００３１］ 逆にＲ４がそれぞれ水素である式（ＩＩＩ）の中間体か
ら製造した式（Ｉ）の化合物は１４位置に（Ｒ）−立体
化学を有することが判った。 ［００３２］ 式（ＩＩＩ）の中間体化合物を単離したときは、アノマ
ーの１３位置での選択置換が行われる条件はＲ２の所望
の基に応じて変えるとかできる。 ［００３３］ 従って、式（Ｉ）の化合物中のＲ２がＣ１〜８のアルコ
キシ基であるときは、式（ＩＩＩ）の化合物は不活性溶
媒に溶解し、対応する０１〜８のアルキル・アルコ−ル
中で周囲温度で攪拌することができる。例えば、式（Ｉ
）の化合物中のＲ２がメトキシ基のときは、式（ＩＩＩ
）の化合物は塩化メチレンとメタノールの混合物中で２
０〜２４時間攪拌してもよい。 ［００３４］ 式（Ｉ）の化合物中のＲ２はヒドロキシ基のときは、式
（ＩＩＩ）の化合物は酸性イオン交換樹脂を用いるイオ
ン交換クロマトグラフィで加水分解するのが都合がよい
。樹脂アンバーリスト１５　（Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ　１
５　）は例えば、式（ＩＩＩ）の化合物の溶媒、例えば
ｎ−ヘキサン、の溶液を用いるエステル置換に特に適し
ている。 ［００３５］ 式（Ｉ）の化合物中のＲ２がフッ素のときは、式（ＩＩ
Ｉ）の化合物は不活性溶媒、例えば、テトラヒドロフラ
ンに溶解し、無水条件下でフッ化水素−ピリジンで処理
してもよい。この方法はシリル保護基Ｒ４の開裂を付随
的に生ずる。 ［００３６］ Ｒ２の別のＲ２基への交互転換は標準的方法で行うこと
ができる。従って、Ｒ２のフッ素原子はｐ−）ルエンス
ルホン酸ピリジニウム、または１０−ショウノウ・スル
ホン酸のような酸性触媒の存在下水性条件下でＲ２のヒ
ドロキシ基に転換できる。 ［００３７］ Ｒ３のアミノ保護基の適切な基にはトリフルオロアセチ
ル、９−フルオロレニルメトキシカルボニル、２，２．
４−）リクロロエトキシカルボニル、２−フェニルスル
ホニルエトキシカルボニル、２−トリメチルシリルエト
キシカルボニルが含まれる。好ましいアミン保護基は９
−フルオレニルメトキシカルボニルである。 ［００３８］ 保護アミノ基Ｒ３のＲ３アミノ基への転換は塩基性条件
下で行うことができる。アミノ保護基、例えばトリフル
オロアセチルは水性メタノール中で塩基、例えばアンモ
ニヤ、または炭酸カリウムを用いて除去できる。アミノ
保護基、例えば９−フルオレニルメトキシカルボニルは
溶媒、例えばメタノール性ジメチルスルホキシド中で塩
基性条件下除去できる。アミノン脱保護に適した塩基に
はアンモニャ、シアキルアミン、例えばジメチルアミン
、ジエチルアミン、トリアルキルアミン、例えばトリエ
チルアミン、環状アミンと待に環状第２級アミン、例え
ばモルホリン、ピペラジン、特にピペラジン、およびジ
アザニ環性塩基、例えば１．５−ジアザビシクロ（４，
３，０，１ノン−５−エン（ＤＢＮ）および好ましくは
１，８−ジアザビシクロ〔５，４，Ｏ）ウンデク−７−
エン（ＤＢｕ）が含まれる。 ［００３９］ アミン脱保護は塩基１〜１０当量、好ましくは１〜２当
量を用いて低温、または高温、例えば−３０℃〜５０℃
、好ましくはＯ℃〜室温で１分〜５時間、好ましくは３
０分〜２．５時間かけて行うことができる。 ［００４０］ Ｒ１のＲ２の別の基への交互転換はポリエン・マクロラ
イド化学の分野で用いられる適切な官能基交互転換方法
により行うことができる。例えば、Ｒ１のカルボン酸基
は低温でジアゾメタンをエーテル溶媒中で用いてエステ
ル化してＲ１のメチル・エステルを作ることができる。 アリル・エステルは触媒量のパラジウム（０）触媒、例
えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
（○）の存在下アミン、例えばピロリジン、またはモル
ホリンで処理することによりカルボン酸基に転換できる
。 ［００４１］ Ｒ１官能基の交互転換を、もし所望するときは、Ｒ３が
保護形の式（Ｉ）の化合物を用いて行うのが都合がよく
、または必要である。 ［００４２］ 適切なＲ４シリル保護基にはトリメチルシリル、トリエ
チルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、好ましくはト
リメチルシリル、またはトリエチルシリルが含まれる。 Ｒ４のシリル保護基は公知の脱保護法、例えば前記のフ
ッ化水素−ピリジン溶液を用いて除去できる。開裂は通
常の温度、または低温、例えば−１０℃〜５０℃、好ま
しくはＯ℃〜室温で６０時間まで、好ましくは４〜２４
時間かけて行うことができる。 ［００４３］ 式（ＩＩ）の中間体化合物は天然生成物アンホテリシン
Ｂから１９位砂糖部分のアミン官能基をアミン保護基で
保護し、処理の１６位カルボキシ基を誘導体化し、シリ
ル化剤で処理することにより製造することができる。こ
れらの変化は任意の適切な順序で行うことができる。 ［００４４］ アミン保護基は標準的な方法で導入できる。例えば、ト
リフルオロアセチルアミン保護基は第１級アミンとトリ
フルオロ酢酸エチルとを塩基、例えばジイソプロピルエ
チルアミンをメタノール−ジメチルスルホキシド、また
はメタノール−ジメチルホルムアミド中で低温から通常
の温度、例えは０℃で反応させることにより導入できる
。 ［００４５］ ９−フルオレニルメトキシカルボニル基はＮ−（９−フ
ルオレニルメトキシカルボニルオキシ）−サクシンイミ
ドを第１級アミンのメタノール−ジメチルホルムアミド
・スラリーに無水条件下で塩基、例えばピリジンの存在
下添加することにより導入できる。または、９−フルオ
レニルメトキシカルボニルアミン保護基はクロロギ酸９
−フルオレニルメチルを第１級アミンのメタノール−ジ
メチルホルムアミド溶液に無水条件下で塩基、例えば炭
酸カリウムの存在下添加することにより導入できる。 ［００４６］ １３位アノマーヒドロキシル基はシリル化剤との反応前
に式（Ｉ）の化合物中のＲ２のヒドロキシ基のＲ２のア
ルコキシ基への交互変換に関して上記したＣ１〜８のア
ルキルアルコールとの反応により任意に選択的に交換で
きる。 ［００４７］ 遊離ヒドロキシル基は標準的方法によりシリル化できる
。シリル化剤、例えばトリフルオロメタンスルホン酸ト
リメチルシリル、トリフルオロメタンスルボン酸トリエ
チルシリルとの反応は適切な不活性溶媒、例えばジクロ
ロメタン中で、不活性雰囲気下例えばＯ℃〜５０℃の温
度範囲で行うことができる。この反応は弱塩基、例えば
ピリジン誘導体、例えば２，６−ルチジンの存在下過剰
のシリル化剤を用いて行うのが都合がよい。または、塩
基が液体の場合、塩基を溶媒とすることかできる。反応
時間はシリル基の大きさによって変わり、トリメチルシ
リル基では数分間から大きなシリル基では数分間の範囲
内にある。 ［００４８］ もない１３，１４−アンヒドロアンホテリシンＢ誘導体
が得られる。除去の程度はシリル化剤と溶媒の両方によ
って変わり、溶媒がジクロメタン、シリル化剤がトリメ
チルシリル・トリフレートのときは除去の程度は優勢で
ある。シリル化反応で化合物が混合物で得られるときは
、これらの化合物はクロマトグラフィ技術で分離できる
。 ［００４９］ が形成したのち、過酸との反応を行って１４−位置が（
Ｒ）立体化学の式（Ｉ）の化合物を作るためにＲ４シリ
ル保護基を除去することが必要である。Ｒ４シリル化基
は前記のようにして除去できる。 ［００５０］ 式（ＩＩ）の中間体化合物はヨーロッパ特許公報ＥＰ−
ＡＯ３５０１６４（ビーチャム）に記載の方法で作るこ
とができる。 ［００５１］ 式（ＩＩＩ）の中間体化合物は新規であり、それ自体本
発明の一部を成すものである。 ［００５２］ 式（Ｉ）の化合物とその製薬的に許容される塩は抗真菌
剤であり、ヒトを含む動物の真菌性感染症の治療に潜在
的に有用である。例えば、これらの化合物は特に微生物
中カンジーダ（Ｃａｎｄｉｄａ）、トリコフィトン（Ｔ
ｒｉ　ｃｈｏｐ　１　ｙｔｏｎ　）、マイクロスポラム
（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ）またはエピデルモフィトン
（Ｅｐ　ｉｄｅｒｍｏｐｈｙｔｏｎ）の種によるヒトの
熱帯性真菌性感染症、またはカンジーダ・アルビカンス
（Ｃａｎｄｉｄａ　ａｌｂｉｃａｎｓ）による粘膜感染
症、例えばロ膣カンジーダ症、膣カンジーダ症の治療に
潜在的有用性がある。また、これらの化合物は例えばカ
ンジーダ・アルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａａｌｂｉｃａ
ｎｓ）　　クリプトコツカス・ネオフォルマンス（Ｃｒ
ｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ　ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ）アスペ
ルギ゛ルス・フミガタス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ　ｆ
ｕｍｉｇａｔｕｓ）　　コツキジオイデス（Ｃｏｃｃｉ
　ｄ　ｉ　ｏｉ　ｄｅｓ　）、バラコキジオイデス（Ｐ
ａｒａｃｏｃｃｄｉｏｉｄｅｓ　）　　ヒストプラスマ
（ＨｌＳｔＯｐｌａｓｍａ）　　またはプラストマイセ
ス・ニス°ピー°ピー（Ｂｌａｓｔｏｍｙｃｅｓ　５ｐ
ｐ）による系統的真菌性感染症の治療にも用いられる。 これらの化合物はまた真菌性足菌腫、黒色分芽菌症、ム
コール症の治療にも有用である。 ［００５３］ 本発明は更に式（Ｉ）の化合物、またはその製薬的に許
容できる塩と、製薬的に許容できる希釈剤、または担体
とから成る製薬組成物を提供するものである。 本組成物は好ましくは錠剤、カプセル、注射用形態、ま
たはクリーム状でヒトに用いられる。 ［００５４］ また、本発明は式（Ｉ）の化合物、またはその製薬的に
許容される塩と、製薬的に許容される担体とを混合して
製薬組成物の製造を提供するものである。 ［００５５］ ヒトに用いるには、式（Ｉ）の抗真菌化合物、またはそ
の製薬的に許容される塩を単独で投与することができる
が、一般には所望の投与経路と標準的製薬プラクチスか
ら選定された製薬担体と混合して投与される。例えば、
化合物はデンプン、またはラクトースのような賦形剤を
含有する錠剤の形で、またはカプセル、または小卵形で
単独で、又は賦形剤と混合して、または香料　または着
色剤を含有するエリキシル、または懸濁液の形で経口投
与してもよい。化合物は非経口的に、例えば静脈内に、
または筋肉内に、または皮下内に注射してもよい。非経
口投与では、化合物はその他の物質、例えば溶液を等張
的にするのに充分な塩、またはグルコースを含有する殺
菌水溶液の形で用いるのが最善である。 ［００５６］ ヒトの患者への経口投与、非経口投与では、式（Ｉ）の
抗真菌化合物の１日当り投与量レベルは、経口、または
非経口経路のいずれかで投与する場合０．１〜１ｍｇ／
Ｋｇ　（分割投与量）である。従って、錠剤、またはカ
プセルは活性化合物を５ｍｇ〜０．５ｇを含み、１回に
一つ、または２つ、またはそれ以上を適切に投与する。 如何なる場合にも医者は個々の患者にとって最適であり
、年齢、体重、特定の患者の応答性で変化する現実の投
与量を決定する。上記投与量は平均事例の一例である。 もちろん、これよりも多い、または少なり）投与量がよ
し）個々の事例があり、かかる場合も本発明の範囲に入
るものである。 ［００５７］ または、式（Ｉ）の抗真菌化合物は、座薬、またはペッ
サリーの形で投与できまたは、ローション、溶液、クリ
ーム、軟膏、または粉剤の形で局所的に投与できる。例
えば、化合物をポリエチレングリコールの水性エマルジ
ョン、または液状パラフィンから成るクリームに加える
ことができ、または１〜１０％の濃度で白色ワックス、
または白色軟パラフィン・ベースと、所望の安定剤、お
よび保存剤とから成る軟膏に加えることができる。 ［００５８］ 上記の投与量範囲内では、真菌性感染症の治療に適した
患者への投与を避けるというような悪い毒性上の効果は
本発明の化合物では見られなかった。 ［００５９］ 本発明は活性治療物質として使用する式（Ｉ）の化合物
、またはその製薬的に許容される塩を提供するものであ
る。 ［００６０１ 活性治療物質として用いる化合物はヒトを含む動物の疾
患の治療に用いることを目的としている。上述の如く、
式（Ｉ）の化合物とその製薬的に許容できる塩は抗真菌
性活性があり、ヒトを含む動物の真菌性感染症の治療に
潜在的有用性がある。 ［００６１］ 従って、本発明は更に真菌性感染症の治療に用いる式（
Ｉ）の化合物、またはその製薬的に許容される塩を提供
するものである。 ［００６２］ 更に、本発明は式（Ｉ）の化合物、またはその製薬的に
許容される塩の有効抗真菌量を動物に投与することから
成るヒトを含む動物の真菌性感染症の治療方法を提供す
るものである。 ［００６３］ また、本発明はヒトを含む動物の真菌性感染症の治療に
使用する医薬の製造に式（Ｉ）の化合物、またはその製
薬的に許容される塩を使用することを提供するものであ
る。 ［００６４］

【実施例】

以下の記載例および実施例は式（Ｉ）の化合物の製造を
示すものである。略語ＴＭＳ、ＴＥＳ、Ｅｍｏｃはそれ
ぞれトリメチルシリル、トリエチルシリル、９−フルオ
レニルメトキシカルボニル基を表す目的に用いである。 ［００６５］ 記載辺上 ［００６６］ ［００６７］

【化８】 ［００６８］ 方法式 ［００６９］ アンホテリシンＢ （５゜ ０ｇ； ５゜ ４ｍｍｏｌ） の乾燥ジメチルスルホキシド （５０ｍ　ｌ　）と乾燥メタノール（１５ｍｌ）溶液に
乾燥ピリジン（０，５３ｍ１：　６．５ｍｍｏ　ｌ）を
加えた。窒素雰囲気で固形Ｎ−（９−フルオレニルメト
キシカルボニルオキシ）サクシンイミド（２，５９ｇ　
：　７．６ｍｍｏ　１）を加えた。１時間攪拌後、Ｎ−
（９−フルオレニルメトキシカルボニルオキシ）サクシ
ンイミドを更に少量（０，２８ｇ　；　０．８ｍｇ）を
加えた。更に０．２５時間してから、氷酢酸（０，５ｍ
ｌ　；　８．７ｍｍｏ　１）を加え、この溶液をメタノ
ール（３５ｍｌ）で希釈し、ジメチル・エーテル（５１
）中に加えた。生じた沈澱物を濾過回収し、ジエチル・
エーテルで洗浄し、乾燥したところ、標記の化合物（Ｄ
ｌ）を得た。この化合物を何等精製せずに用いた。 ［００７０］ 方法用 ［００７１］ アンホテリシンＢ　（０，５０ｇ　；　０．　５４ｍｍ
ｏ　ｌ）と無水炭酸カリウム（０１７ｇ　；　１．２ｍ
ｍｏ　１）の乾燥ジメチルスルホキシド（１０ｍｌ）と
乾燥メタノール溶液に窒素雰囲気下、０℃で固形クロロ
ギ酸、９−フルオレニルメチル（０，２１ｇ　；　０．
８ｍｍｏ　ｌ）を加えた。１時間攪拌後、クロロギ酸９
−フルオレニルメチルを更に少量（０，０４ｇ；０．１
７ｍｍｏｌ）を加えた。０．２５時間後、反応混合物を
蒸留水（２００ｍｌ）中に加えた。生じた沈澱物を遠心
分離で回収し、メタノールに溶解し、真空蒸発させた。 得られた残渣をテトラヒドロフランとメタノールの最小
溶積（１：　１）に溶解し、蒸留水（２００ｍｌ；氷酢
酸を加えてｐＨ３，２に調節したもの）中に加えた。生
じた沈澱物を遠心分離で回収し、水洗、真空乾燥すると
標記の化合物（Ｄｌ）を得た。この化合物は何等精製せ
ずに用いた。 ［００７２］ 記載広Ａ ［００７３］ ［００７４］

【化９】 ［００７５］ ２０ｍ１　；　１　：　１）に溶解した。０℃で攪拌し
ながらジアゾメタンのジエチル・エーテル（２５ｍｌ）
溶液を０．３時間かけて添加しな。このジアゾメタンは
ジアザルト（Ｄｉａｚａｌｄ：登録商標：　０．３９ｇ
　；　１．８ｍｍｏ　ｌ）　　水酸化カワウ拌し、次い
で氷酢酸で注意しながら急冷した。得られた生成物をジ
エチル・エーテル中に加えて沈澱させた。沈澱物を遠心
分離で回収し、ジエチル・エーテルで洗浄し、メタノー
ルに溶解、真空蒸発させた。 ［００７６］ この粒物質はシリカゲル中圧カラム・クロマトグラフィ
により酢酸エチル／メられな。 ［００７７］ ６．９Ｈｚ）　　７．７０　（２Ｈ，ｄ、Ｊ７．４Ｈｚ
）、７．３５　（２Ｈ，ｄｄ。 Ｊ７，４および６．３Ｈｚ）　、　７．２８　（２Ｈ，
ｔ、　７．４Ｈｚ）　、　６．６３−５．９３　　（１
３Ｈ，コンプレックス）、５゜５０　（ＬＨ，ｍ）、５
．３２　　（ＩＨｄｄ、Ｊｌｏ、２および１４．８Ｈｚ
）　、　４．７５−４．０４　（ＩＯＨ，コンプレック
ス）、３．９０−３．００　（８Ｈ，コンプレックス）
、３．７４　（３Ｈｓ）、２．５０−１．１５　（１９
Ｈ，コンプレックス）、１．２８　（３Ｈ，ｄＪ６．２
Ｈｚ）　、　　１．２０　（３Ｈ，ｄ、　Ｊ６．３Ｈｚ
）　、　１．１０　（３Ｈ，ｄＪ６．３Ｈｚ）および０
．９９　（３Ｈ，ｄ、　Ｊ７．２Ｈｚ）　ｐｐｍ。 ［００７８］ 記載倒立 ［００７９］ ［００８０］

【化１０】 ［００８１］ Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）アンホテ
リシンＢ（Ｄｉ）（１８５ｇ　：　１．６１ｍｍｏ　１
）とｄ−１０−ショウノウ−スルホン酸（１５６ｍｇ　
：　０．　６７ｍｍｏ　１）を乾燥テトラヒドロフラン
（１０ｍｌ）メタノール（６０ｍ　ｌ　）中で室温で窒
素雰囲気で攪拌した。１５分後、トリエチルアミン（Ｏ
０１４ｍ１　；　１０２ｍｇ　：　１．０１ｍｍｏ　ｌ
）を加え、この混合物を濾過し、約１０ｍ１に濃縮、ジ
エチル−エーテル／ｎ’ｚキサン（８００ｍｌ　；　１
　：　１）中に加えた。この沈澱生成物を遠心分離で回
収し、ジエチル・エーテル／酢酸エチル［００８２］ ＨＰＬＣ：逆相０Ｄ３５μ２５０Ｘ４．６ｍｍカラム；
溶離液８０％メタノ−ｎｍ ［００８３］ 記載例ｔ ［００８４］ ；滞留時間 ニア。 ６分 ［００８５］

【化１月 ［００８６］ 記載例３の生成物（１，５２ｇ）を乾燥ジクロロメタン
（６０ｍｌ）中に０℃で窒素雰囲気下懸濁し、２，６−
ルチジン（２，５５ｇ；２．７６ｍ１　；２３゜８０ｍ
ｍｏｌ）、次いでトリフルオロメタンスルホン酸トリエ
チルシリル（４゜８９ｇ：４．１８ｍ１　；　１８．５
０ｍｍｏｌ）を注射器で添加した。０℃で３０分間攪拌
してから、溶媒を蒸発させ、残渣をｎ−ヘキサンは溶解
し、濾過し、濾液を再濃縮したところ、茶色の油状物を
得た。シリカゲル・カラム・クロマトグラフィでｎ−ヘ
キサン／酢酸エチルで溶離して精製したところ標記生成
物（Ｄ４）を得た。１３．１４−アンヒドロ生成物を含
む留分を氷１０．２Ｍ硫酸水素ナトリウム溶液で洗浄し
、ルチジンを除去し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾
過蒸発させた。 ［００８７］ Ｒｆｏ、４０　（シリカ）−２５％Ｎ−ヘキサン中酢酸
エチルδＨ（４００ＭＨｚ）（（ＣＤ３）２Ｃｏ）ニア
、８８　（２Ｈ，ｄ、１７．５Ｈｚ）、７．７０　（２
Ｈ，ｄ、Ｊ７．５Ｈｚ）、７．４３　（２Ｈ，ｔ、Ｊ７
．４Ｈｚ）、７．３４　（２Ｈ，ｔ、Ｊ７．４Ｈｚ）、
６．５６−６．１１　（１２Ｈ，ｍシリーズ）、５．９
９　（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ６．０，１５．４Ｈｚ）、５．５
５　（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ９．４，１４．９Ｈｚ）、５．３
４　（ＬＨ，ｄ、Ｊ９．９Ｈｚ）４．８０　（ＬＨ，ｄ
、Ｊ８．７Ｈｚ）、４．７３−４．６０　（２Ｈ，ｍ）
、４゜６３　（ＬＨ，ｓ）、４．５９　（ＬＨ，ｓ）、
４．５０　（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ６．５゜１０．４Ｈｚ）、
４．３５　（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ６．５，１０．４Ｈｚ）、
４．３２−４．１７　（３Ｈ，ｍ）、４．１２　（ＬＨ
，ｍ）、４．０１　（ＬＨ，ｍ）、３゜９０　（ＬＨ，
ｄ、Ｊ２．７Ｈｚ）、３．８５　（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ２．
８，８．７Ｈｚ）、３．８０−３．６６　（２Ｈ，ｍ）
、３．６１　　（ＬＨ，ｄｔ、Ｊ２．７．９７Ｈｚ）、
３．４５　（ＬＨ，ｔＪ９．ＩＨｚ）、３．３４　（Ｌ
Ｈ，ｍ）、２゜６４　（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ８．７，１０．
８Ｈｚ）、２．６１−２．５０　（２Ｈ，ｍ）、２．４
３　（ＬＨ，ｍ）、２．４０−２．２８　（ＬＨ，ｍ）
、２．２４−２゜１５　（ＬＨ，ｍ）、２．０８−１．
８８　（５Ｈ，シリーズｍ）、１．８３−１゜４７　（
６Ｈ，ｍシリーズ）、１゜２５　（３Ｈ，ｄ、Ｊ６．１
Ｈｚ）、１．１８　（３Ｈ，ｄ、Ｊ６．０Ｈｚ）、１．
１０−０．８８　（８７Ｈ，シリーズｍ）、０゜７７−
０．５６　（５４Ｈ，ｍシリーズ）ｐｐｍ、カルボン酸
プロトンハ観察すレナカッタ。ＩＲｍａｘ（薄膜）：３
４４５，３５００−２５００　（巾広、弱）１７３７　
（１７２０に肩部）　　１６８０，１５１０，１４６１
，１４１６，１３８０，１３１０，１２４０，１１９２
，１１６９，１０８０，１００７，９７７．７４０，６
７２ｃｍ−１，質量分光分析：ＦＡＢ　（３−ＮＯＢＡ
マトリックス）質量ＭＨ測定値：２１５５．５．：Ｃ１
□６Ｈ２ｏ７ＮＯ□８Ｓ１９Ｈの計算値：２１５５゜ ［００８８］ 記載例】 ［００８９］ ［００９０］

【化１２】 ［００９１］ 方法へ ［００９２］ Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）ア、ンホ
テリシンＢメチル・エステル（Ｄ２）（１，６ｇ　；　
１．４ｍｍｏ　ｌ）を乾燥塩化エチレン（１２ｍｌ）中
で攪拌した。窒素雰囲気下、２，６−ルチジン（２，９
ｍｌ　：　２５．Ｏｍｍｏ　ｌ）を加え、次いでトリフ
ルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（３，５ｍｌ
：　１８．１ｍｍｏ　１）を加えた。溶媒が少し沸騰し
た。２０分後、揮発物を真空蒸発させ、残渣をｎ−ヘキ
サン（８００ｍｌ）中にとった。沈澱物は濾過除去し濾
液は蒸発させた。未精製トリメチルシリル化残渣をプラ
スチック瓶中の乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に
溶解しな。窒素雰囲気下、フッ化水素−ピリジン溶液（
７０％フッ化水素−ピリジン試薬１４．３ｇとピリジン
９０ｍ１をテトラヒドロフランで２５０ｍ１とした溶液
から作った溶液５６ｍ１−２ＭＨＦに相当−１１２ｍｍ
ｏ　１）をプラスチック注射器で加えた。４時間攪拌し
たのち、反応混合物をジエチル・エーテル／ｎ−ヘキサ
ン（１：　１　；　４０ｍ１）中に加えた。沈澱物は濾
過回収し、ジエチル・エーテル、７％リン酸酸水素ナナ
トリウム水で洗浄し、乾燥した。未精製アンヒドロ化合
物を乾燥塩化メチレン（１２ｍｌ）中で攪拌した。窒素
雰囲気下、２．６−ルチジン（２，９ｍｌ　：　２５．
０ｍｍ０１）を加え、次いでトリフルオロメタンスルホ
ン酸トリエチルシリル（４゜１ｍｌ　：　１８．１ｍｍ
ｏ　１）を加えた。２０分後、揮発物を真空蒸発させ、
残渣はｎ−ヘキサン（８００ｍｌ）にとった。沈澱物は
濾過除去し、濾液は蒸発させた。粗生成物はシリカゲル
・フラッシュ・クロマトグラフィで、ｎ−ヘキサン／酢
酸エチル／トリエチルアミン混合物で溶離して標記化合
物（Ｄ５）を得た。 ［００９３］ ＵＶλｍａＸ（ヘキサン）４０７，３８３，３６４，３
４５，２６５．および２０６ｎｍ、ＩＲｍａｘ　（薄膜
）２９６０，２９１５，２８８０，１７３５，１６７５
．１５０５，１４６０，１４１５，１３８０，１３１０
，１２４０．１１９５．１１７０，１０８０．１０１０
および７４０ｃｍ　　、　δｃ　（６７，８０Ｍ５０．
１４５．０１，１４２．１７，１３８．９８゜１２．１
３５．０２，１３４．７７．１３４．１８゜３．１３２
．７０，１３２．４８，１３１．４７゜１２７．８４，
１２５．８２，１２５．７１゜９９．２３，７６．６９
，７６．３７，７６゜１３５．２２，１３５゜ １３３．２９，１３２．８ １３０．６３，１２８．４６ １２０．７８，１０２．０４゜ ２８．７４．４５，７３．７８゜ ７３．６２，７３．４４，７３．１９，７１．１５，７
０．４４，６８．６３゜６７．２４，６７．１８，５８
．１３，５３．８２，５２．３７，４８．１２゜４７．
９８，４５．７４，４３．６３，４１．２４，４０．６
９，４０．１３゜３６．６２，３５．１６，２７．５８
，１９．８５，１９．２０，１８．８９および１１．２
７ｐｐｍ、質量分光分析：　ＦＡＢ　（３−ＮＯＢＡマ
トリックス）質量ＭＨ＋測定値：２１６９．Ｃ１□７Ｈ
２ｏ９ＮＯ１８Ｓｉ９質量計算値：２１６８．３゜［０
０９４］ 方法用 ［００９５］ Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−３，５
，８，９，１１゜１５．３５．２’　、４’−ノナ−０
−トリエチルシリル−１３，１４−アンヒドロアンホテ
リシ：／Ｂ　（Ｄ４）（０，６７ｇ　：　０．３１ｍｍ
ｏ　１）をジエチル・エーテル（１０ｍｌ）に溶解した
。０℃で攪拌下、ジアゾメタンのジエチル・エーテル溶
液を０．３時間かけて加えた。このジアゾメタンはＮ−
メチル−Ｎ−二トローｐ−）ルエンスルホアミド（Ｄｉ
ａｚａｌｄ）　（０，２９ｇ　：　０．　１４ｍｍｏ　
１　）水酸化カリウム（０，１１ｇ　；　０．　２ｍｍ
ｏ　ｌ）　　水）０．２ｍ１）　　２−（２−エトキシ
エトキシ）エタノール（０，６ｍ１）から発生させた。 更に０．７５時間攪拌したのち、窒素を反応混合物中に
バブリングして過剰のジアゾメタンを除去した。次いで
、揮発物を蒸発して標記化合物（Ｄ５）を得た。 ［００９６］ 記載伝Ａ ［００９７］

【化１３】 ［００９９］ ［０１００１ ０．１　１７２．０６，１７１．２３，１６３．６４，
１５６．３０，１４５．０７１４４．９９，１４２．１
５，１３８．５５，１３５．６６．１３５．１２１３４
．８２，１３４．５０，１３４．１９，１３３．８２，
１３３．６３，１３３．４４，１３３．２３，１３３．
０６，１３２．８８，１３２．６８，１３１．８５．１
３１．５５，１３１．３５，１３１．１２，１３０．７
１，１２９１５．１２８．８６，１２８．４６，１２７
．８５，１２５．８５，１２５゜７４．１２０．７８，
１０７．７６．９８．１６，７７．３８，７６．３４，
７５．７３，７４．５１，７３．８５，７３．６７．７
３．４９，７３．２６，７２．７７．７２．０６，７０
．８３，６９．６４，６８．７０，６７．６０，６７．
２１，５８．１０，５６．２９，５２．４４，４７．９
８，４７．３９，４７．０４，４３．７２，４２．０７
，４１．１２，３７．１３，３６，１６，２７．３５，
１９．５３，１８．９１，１８．３１および１１．７４
ｐｐｍ、質量分光分析：ＦＡＢ　（３−ＮＯＢＡマトリ
ックス）質量ＭＨ測定値：２３４３゜Ｃ１゜４Ｈ２□４
ＮＯ３１Ｃ１ｓｉ９質量計算値：２３４０．３゜［０１
０１］ 記載例ヱ ［０１０２］

【化１４】 ［０１０４］ 方法式 ［０１０５］ Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）　−１３
−０−（３−クロロベンゾイル）−１４−（Ｓ）−ヒド
ロキシ−３，５，８，９，１１，１５，３５，２４′−
ノナ−０−）リエチルシリルアンホテリシンＢメチル・
エステル（Ｄ６）（Ｉｇ：０．４３ｍｍｏｌ）を塩化メ
チレン（１２ｍｌ）とメタノール（１２ｍ　ｌ　）に溶
解した。窒素雰囲気で固形リン酸水素二ナトリウム（１
３０ｍｇ：０．９２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を
２２時間攪拌した。この溶液を濾過し、有機物は蒸発さ
せた。得られた粗生成物をシリカゲル・フラッシュ・ク
ロマトグラフィでｎ−ヘキサン／酢酸エチル／トリエチ
ルアミン混合物を用い精製した。 ［０１０６］ ＵＶλｍａＸ（ヘキサン）４０８，３８４，３６４およ
び３４６ｎｍ、ＩＲｖｍａｘ　（薄膜）３４５０，２９
６０，２９１５，２８８０，１７４０，１５０５゜１４
６０．１４１５，１３８０，１３１０，１２４０，１１
９５，１１６５．１０８０．１０１０，９００，８６５
，８２０および７４０　ｃ　ｍ−１，δＨ（４００ＭＨ
ｚ）（ｄ　　アセトン）７．８６　　（２Ｈ，ｄ、Ｊ　
７．５Ｈｚ）、７．７０　（２Ｈ，ｄ、Ｊ７．２Ｈｚ）
、７．４２　（２Ｈ，ｔ、Ｊ７．４Ｈｚ）、７．３５　
（１Ｈ，ｔ）、７．３４　（ＬＨ，ｔ）、６．７３−６
．５８　（３Ｈ，コンプレックス）、６．４８−６．０
９　（９Ｈ，コンプレックス）、５．９３　　（ＬＨ，
ｄｄ、Ｊ１５．８および３．８Ｈｚ）、５．４６　（Ｌ
Ｈ，ｄｄ、Ｊ１４．９および９．６Ｈｚ）、５．３０　
（ＬＨ，ｃｌ、Ｊ９．９Ｈｚ）、４．６６　（ＬＨ，”
：ｌンプレックス）、４．５５−４．４８　（２Ｈ，コ
ンプレックス−４，５０のｄｄを含む−Ｊ１０．４およ
び６．４Ｈｚ）　、　４．４６　（ＬＨ，ｓ）　、　４
．３４　（ＬＨ，ｄｄＪｌｏ、４および６．４Ｈｚ）、
４．２６−４．１７　（４Ｈ，コンプレックス）、４．
０９−４．０２　（２Ｈ，コンプレックス）、３．９３
−３．９０　（２Ｈコンプレツクス）、３．７２−３．
６１　　（６Ｈ，コンプレックス−３，７２での一重線
を含む−）、３．４７　（ＩＨ，ｔ、Ｊ９．２Ｈｚ）、
３．４０　（ＬＨ。 多重線）、３．３３　（ＬＨ，多重線）、３．１５　（
３Ｈ，ｓ）、２．９０　（ＩＨｄ、Ｊ　１１．ＩＨｚ）
、２．６９−２．４０　（４Ｈ，コンプレックス−２，
５２での三重線を含む−、Ｊ１０．５Ｈｚおよび２．４
３Ｈｚでの多重線）、２゜１８（ＩＨ，多重線）、２．
０１−１．７５　（１０Ｈ，コンプレックス）、１゜６
４（ＬＨ，多重線）、１．５１　（ＬＨ，多重線）、　
　１．２５　（３Ｈ，ｄ、　　Ｊ６１Ｈｚ）、１．１７
　（３Ｈ，ｄ、Ｊ６．ＩＨｚ）、１．１１−０．８９　
（８７Ｈ，コンプレックス）および０．８３−０．５５
　（５４Ｈ，コンプレックス）ｐｐｍ、質量分光分析：
　ＦＡＢ　（３−ＮＯＢＡ／Ｎａマトリックス）質量Ｍ
Ｎａ”測定値：２２３９．Ｃ１□８Ｈ２□３ＮＯ２ｏＳ
ｉ９質量計算値：２２１６．４゜［０１０７］ 方法用 ［０１０８］ Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−３，５
，８，９，１１，１５３５・　２′　・　４′−ノナ−
０−）リエチルシリルー１３．１４−アンヒドロアンホ
テリシンＢメチル・エステル（Ｄ５）（１９７ｍｇ；０
．０９１ｍｍｏｌ）を塩化メチレン／メタノール（１２
ｍｌ　：　１　：　１）に溶解した。固形リン酸水素二
ナトリウム（２６ｍｇ　；　０．１８ｍｍｏ　１）を加
えた。氷冷しながら、固形ｍ−クロロ安息香酸（２０，
３ｍｇ　；　０．１２ｍｍｏ　１）を加えた。水中で１
時間攪拌したのち、この反応混合物を室温で２１時間攪
拌した。次いで、この反応混合物をｎ−ヘキサンで希釈
し、７％亜硫酸ナトリウム溶液、重炭酸ナトリウム溶液
、水で洗浄した。有機物は乾燥、蒸発させた。得られた
粗生成物はシリカゲル・フラッシュ・クロマトグラフィ
でｎ−ヘキサン／酢酸エチル混合物を用Ｕ）で精製した
ところ、標記化合物（Ｄ７）を得た。 ［０１０９］ 記載伝旦 ［０１１０］ ［０１１１］

【化１５】 ［０１１２］ Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−１３−
０−（３−クロロベンゾイル）　−１４−（ｓ）−ヒド
ロキシ−３，５，８，９，１１，１５，３５，２４′−
ノナー〇−トリメチルシリルアンホテリシンＢメチル・
エステル（Ｄ６）（１００ｍｇ　：　０．０４ｍｍｏ１
）　のｎ−ヘキサン（２ｍｌ）溶液にアンバーリスト１
５　（Ａｍｂｅｒ　ｌｙｓ　ｔ　１５）イオン交換樹脂
を加えた。この溶液を１８．５時間窒素雰囲気下暗所で
攪拌した。次いで、この溶液を濾過し、有機物は水洗し
、感想、蒸発させた。得られた粗生成物はシリカゲル・
フラッシュクロマトグラフィでｎ−ヘキサン／酢酸エチ
ル／トリエチルアミン混合物を用いて精製した。 ［０１１３］ 質量分光分析：　ＦＡＢ　（３−ＮＯＢＡ／Ｎａマトリ
ックス）質量ＭＮａ＋測定値：２２２５．Ｃ１□７Ｈ２
□１ＮＯ２ｏＳｉ９の計算値：２２０１．３゜［０１１
４］ 記載伝ｌ ［０１１５］ ［０１１６］

【化１６】 ［０１１７］ Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−アンホ
テリシンＢメチル・エステル（Ｄ２）（０，１７ｇ；０
．１５ｍｍｏｌ）（７）乾燥塩化メチレン・スラリーに
窒素雰囲気で２，６−ルチジン（０，２９ｍ１　；　２
．５ｍｍｏ　１）　　次イテトリフルオロメタンスルホ
ン酸トリメデルシリル（０，３７ｍ１　：　１．９５ｍ
ｍ０１）を加えた。０．２５時間室温で攪拌してから、
この溶液を蒸発させ、ｎ−ヘキサン（６０ｍｌ）を加え
た。固形物はすり砕き、濾過して除去した。有機物は蒸
発させて標記化合物（Ｄ９）を得た。 ［０１１８］ δＨ（（２７０ＭＨｚ）（（ＣＤ３）２ＣＯ）ニア、８
７　（２Ｈ，ｄ、Ｊ４．２Ｈｚ）、７．７０　（２Ｈ，
ｍ）、７．４２　（２Ｈ，ｔ、Ｊ７．７Ｈｚ）、７．３
２　（２Ｈ，ｍ）、６．３６　（１２Ｈ，ｍ）、５．９
０　（ＬＨ，ｄｄ）、５．６１（ＬＨ，ｄｄ）　、　４
．９１　（ＩＨ，ｍ）　、　４．７５−４．３８　（３
Ｈ，シリーズｍ）、４．５７　（ＬＨ，ｓ）、４．５０
（ＬＨ，ｓ）、４．３９−４．０９　（４Ｈ，シリーズ
ｍ）、４．０９−３．７８　（４Ｈ，ｍシリーズ）、３
．７６　（３Ｈｓ）、３．６３　（ＬＨ，ｍ）、３．４
６　（ＬＨ，ｔ）、３．３０　（ＬＨ，ｍ）２．６３−
２．２８　（５Ｈ，ｍシリーズ）、２．１３　（ＬＨ，
ｄ）、２．０３−１．７８　（５Ｈ，シリーズｍ）、１
．７８−１．３５　（９Ｈ，ｍシリーズ）１．２１　（
３Ｈ，ｄ）、１．１７　（３Ｈ，ｄ）、１．０３　（３
Ｈ，ｄ）、０．９７　（３Ｈ，ｄ）、および０．１３　
（８１Ｈ，ｍシリーズ）、ｐｐｍ、ＩＲｖｍａ８０．３
６２ｎｍ、質量分光分析：　ＦＡＢ　（３−ＮＯＢＡ／
Ｎａマトリックス）質量ＭＮａ　　測定値：１８１３．
Ｃ９ｏＨ１，５ＮＯ□８Ｓｉ９の計算値：１７８９゜９
２゜ ［０１１９］ 記載匿１旦 ［０１２０］

【化１７】 ［０１２２］ Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−３，５
，８，９，１１，１５３５，２’　、４’−ノナ−０−
）ツメチルシリル−１３，１４−アンヒドロアンホテリ
シンＢメチル・エステル（Ｄ９）（１，２６ｇ：０．７
０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３，５ｍ１）に溶解し
た。−３０℃で固形ｍ−クロロ安息香酸（０，１２２ｇ
　：　０．　７１ｍｍｏ　１）を加え、反応混合物を室
温にした。この反応混合物をヘキサンで希釈し、７％亜
硫酸ナトリウムと水で洗浄した。有機物は蒸発させた。 ［０１２３］ 得られた生成物はシリカゲル、中圧クロマトグラフィで
ｎ−ヘキサン／酢酸エチルを用いて精製したところ、標
記化合物（ＤＩＯ）が得られた。 ［０１２４］ ＵＶλｍａＸ（ヘキサ：／）４０４，３８１，３６１，
３４４および２０５　ｎｍ。 ＩＲｖｍａｘ　（薄膜）２９５０，１７２５，１５００
，１１０５，１０７０，１ｏｏｏおよび８４０　ｃ　ｍ
−１ ［０１２５］ δＣ（６７、８０ＭＨｚ　）　　（ｄ６−アセトン〕　
１７２．１２，１７１．０２，１６３．４２，１５６．
４２，１４５．０６，１４４．９０，１４２．０３，１
３７．２９，１３５．８４，１３５．０３，１３４．８
６，１３４．６０，１３４３３．１３４．１５，１３３
．９６，１３３．８６，１３３．５８，１３３゜３４．
１３３．２９，１３２．８３，１３２．５３，１３２．
２２，１３１．２３．１３０．９２，１３０．７１，１
２９．１３，１２８．４３，１２７．７９１２６．０２
，１２５．９３，１２０．７３，１０６．８７，９７．
９３，８０．５７，７７．７０，７５．９０，７５．６
１，７４．４３，７３．７０，７３．４４，７２．８４
，７０．８６，７０．６６．６９゜１９，６８．５８，
６８．４７，６７．５９，６７．０２，５７．８２，５
６．６０，５２．４４，４７．９４，４７．４８，４６
．９９，４３．８１，４２．８２，４０．５１，４０．
４４，３７．８１，３５．３０，２７．０８，１９．６
８，１８．７１，１７．３８および１２．１８ｐｐｍ、
質量分光分析：　ＦＢＡ　（３−ＮＯＢＡマトリックス
）質量ＭＨ測定値：１９６１．Ｃ９゜Ｈ１６ｏＮＯ２、
Ｃ１５ｉ９の計算値：１９６１．９゜ ［０１２６］ 記載医上上 ［０１２７］

【化１８】 ［０１２９］ Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−１３−
Ｏ−（３−クロロベンゾイル）−１４−（ｓ）−ヒドロ
キシ−３，５，８，９，１１，１５，３５，２４′−ノ
ナ−０−トリメチルシリルアンホテリシンＢメチル・エ
ステル（Ｄｌｏ）（１６１ｍｇ　：　０．０８ｍｍｏ　
ｌ）をプラスチック瓶中の乾燥テトラヒドロフラン（２
ｍｌ）に溶解した。窒素雰囲気下、フッ化水素−ピリジ
ン溶液（７０％フッ化水素・ピリジン試薬とピリジン４
５ｍ１のテトラヒドロフラン１８０ｍ１溶液から作った
溶液−１，３ＭＨ下に相当−６，５ｍｍｏ　ｌ）をプラ
スチック注射器を用いて加えた。４時間攪拌してから、
反応混合物をジエチル・−チル／ｎ−ヘキサン（２００
ｍ１７２００ｍｌ）中に加えた。沈澱物は濾過し、ジエ
チル・エーテル、飽和重炭酸塩、水、エーテルで洗浄し
た。得られた生成物を乾燥し、シリカゲル、中間圧クロ
マトグラフィにより塩化メチレン／メタノール混合物を
用いて精製したところ標記化合物（Ｄｌｌ）と、記載例
１２の化合物であるＮ−（９−フルオレニルメトキシカ
ルボニル）−１３−デヒドロキシ−１３−フルオロ−１
４−（ｓ）−ヒドロキシアンホテリシンＢメチル・エス
テル（Ｄ１２）と同定される若干の純粋物質が得られた
。 ［０１３０１ 標記化今掬Ａ旦↓↓Ｌ ［０１３１］ δＨ（５００ＭＨｚ）（ｄ　　ピリジン／ｄ４メタノー
ル１　：　１〕７．９９　（ＩＨｔ、Ｊｌ、８Ｈｚ）　
　７．９４（ＬＨ，ｄ、Ｊ７．２Ｈｚ）、７．７４（２
Ｈｄ、Ｊ７．２Ｈｚ）、７．５９　（２Ｈ，多重線）、
　　７．４４　（ＩＨ，多重線）７．２９　（３Ｈ，多
重線）、７．１７　（２Ｈ，ｔ、Ｊ７．４Ｈｚ）、６．
５３−６．４５　（２Ｈ，コンプレックス）、６．３８
−６．１６　（ＩＩＨ，コンプレックス）、５．３５　
（ＬＨ，他樹脂線）、５．２９　（ＬＨ，ＨＯＤにより
不鮮明）、５．０９　（ＬＨ，ｄ、Ｊ９．７Ｈｚ）、４
．９１　（ＬＨ，多重線）、４．７５　（ＬＨ，ｔ、Ｊ
Ｉｏ、ＩＨｚ）、４．６７−４．６５　（２Ｈ，コンプ
レックス−４，６７の一重線を含む−）、４．５２　（
ＬＨ，多重線）、４．３２　（ＬＨ。 多重線）　　４．２４　（２Ｈ，ｄ、Ｊ７．３Ｈｚ）、
４．１５（ＬＨ，ｄ、Ｊ２゜８Ｈｚ）、４．１０　（Ｌ
Ｈ，ｔ、Ｊ７．３Ｈｚ）、３．９８　（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ
ｌｏ、　　３および２．９Ｈｚ）、３．８１　（ＬＨ，
多重線）、３．７５−３．６６　（５Ｈ，コンプレック
ス−３，７２の一重線および三重線を含む−３，６８に
Ｊｌｏ、０Ｈｚ）、３．５０　（ＬＨ，コンプレックス
）、３．２８−３．２２　（２Ｈコブレツクス）、２．
８３　（ＩＨ，ｔ、ＪＩｏ、７Ｈｚ）、２．４３　（Ｌ
Ｈ。 コンプレックス）、２．３５　（ＬＨ，ｄｄ、Ｊｌ６．
８および９．８Ｈｚ）、２２６−２．２０　（２Ｈ，コ
ンプレックス）、１．９９　（ＬＨ，コンプレックス）
、１．８８−１．８０　（４Ｈ，コンプレックス）、１
．６５−１．６１　　（２Ｈコンプレツクス）、１．５
５−１．２９　（８Ｈ，コンプレックス−１，３８の二
重線を含むＪ６．１Ｈｚ）、１．２５　（３Ｈ，ｄ、Ｊ
６．４Ｈｚ）、１．１１（３Ｈ，ｃｉ、　Ｊ６．４Ｈｚ
）および１．０４　（３Ｈ，ｄ、Ｊ７．ＩＨｚ）ｐｐｍ
質量分光分析：　ＦＡＢ　（３−ＮＯＢＡ／Ｎａｖトリ
ックス）質量ＭＮａ　　測定値：１３３６．Ｃ７ｏＨ８
８ＮＯ１゜Ｃ１の計算値：１３１３．６゜［０１３２］ 記載例上蓋 ［０１３３］ ［０１３４］

【化１９】 ［０１３５］ Ｎ−フルオレニルメトキシカルボニル）−１３−０−（
３−クロロベンゾイル）−１４−（Ｓ）−ヒドロキシ−
３，５，８，９，１１，１５，３５，２’４′　−ノナ
−０−トリエチルシリルアンホテリシンＢメチル・エス
テル（Ｄ　６　）（１、１ｇ　；　０．　４６ｍｍｏ　
ｌ）をプラスチック瓶中の乾燥テトラヒドロフラン（１
０ｍｌ）に溶解した。窒素雰囲気下フッ化水素・ピリジ
ン溶液（７０％）フッ化水素・ピリジン試薬１５．６ｇ
とピリジン９２ｍ１をテトラヒドロフランで２５０ｍ１
にしたものから作った溶液１８ｍ１−２．１ＭＨＦに相
当−３６８８ｍｍｏｌ）をプラスチック注射器で添加し
た。２５時間攪拌してから、この反応混合物をジエチル
・エーテル／ｎ−ヘキサン（１：　１　；　８００ｍ１
）中に加えた。沈澱物は濾過し、ジエチル・エーテル、
７％リン酸酸水素ナナトリウム溶液水で洗浄し、乾燥し
た。粗生成物をシリカゲル・中圧クロマトグラフィで塩
化メチシン／メタノール混合物で溶離して精製した。 ［０１３６］ Ｕ、Ｖ、　　λｍａｘ（メタノール）４０４．９，３８
１．６，３６２．５および３４４ｎｍ、　δＣ（６７，
８０ＭＨｚ）　　〔ｄ　　ピリジン／ｄ４メタノール１
：１）１７２．５６，１７２．１６，１５８．１５，１
４５．１０，１４４．９６゜１４２．１０，１３７．６
３，１３６．３６，１３４．７８，１３４．２２，１３
４．１３，１３３．８８，１３３．６２，１３３．２３
，１３２．７８，１３０．９９，１２８．４９，１２７
．９１，１２６．１４，１２６．０９，１２０７４．１
１６．８８および１１３．５１　（二重線Ｊ２２７．３
Ｈｚ）、９８゜９７．７８．９５，７６．４０，７５．
４７，７５．３６，７５．０４，７２゜２４．７１．７
２，７１．３４，７１．１９，７０．６５，６８．７９
，６８゜５８．６８．３２，６７．３７，５８．４６，
５６．５２，５２．５５，４８゜８３．４８．１９，４
４．８２，４３．７２，４３．１２，４１．５３，４１
゜１０．３７．９２，３６．３４，３１．２５，１９．
０８，１８．５５，１７゜５０および１２．６１ｐｐｍ
、質量分光分析：　ＦＡＢ　（３−ＮＯＢＡ−Ｎａマト
リックス）質量分析値：ＭＮａ　　１２００．ＭＮａ　
　−ＨＦ１１８０．Ｃ６３Ｈ８４ＮＯ１９Ｆの計算値：
１１７７．６゜ ［０１３７］ 記載辺上ｙ ［０１３８］

【化２０１ ［０１４０］ Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）　−１４
−（Ｓ）−ヒドロキシ−１３−Ｏ−メチル−３，５，８
，９，１１，１５，３５，２’　、４’　−ノナーＯ−
トリエチルシリルアンホテリシンＢメチル・エステル（
Ｄ７）（３１４ｍｇ　；０．１４ｍｍｏ　ｌ）をプラス
チック瓶中の乾燥テトラヒドロフラン（５ｍ　ｌ　）に
溶解した。窒素雰囲気下、フッ化水素・ピリジン溶液（
７０％フッ化水素・ピリジン試薬１４．３ｇとピリジン
９０ｍ１をテトラヒドロフランで２５０ｍ１にしたもの
から作った溶液５．７ｍ１−２ＭＨＦに相当−１１、４
ｍｍｏ　１　）をプラスチック注射器で添加した。２０
時間攪拌してから、反応混合物をジエチ・ル工−テル（
４００ｍｌ）中に加えた。沈澱物は濾過し、ジエチル・
エーテルで洗浄し、乾燥した。 ［０１４１］ ＵＶλｍａｘ（メタ／−ル）４０６．２，３８２．５，
３６４および３４６ｎｍ、ＩＲｖｍａｘ　（ＫＢｒタブ
レット）３４００，２９４０，１７２５，１５４０．１
４５５，１３１０，１１９０，１１７０，１０７０，１
０１５，７６５および７４５ｃｍ、　　δＨ（４００Ｍ
Ｈｚ　）　　Ｃｄ５ピリジン／ｄ４メタノール１：１”
ｌ　７．８４　（２Ｈ，ｄ、Ｊ７．５Ｈｚ）、７．７１
　　（２Ｈ，ｔ、Ｊ８．２Ｈｚ）、７．４１（２Ｈ，ｔ
、Ｊ７．３Ｈｚ）、７．２９　（２Ｈ，ｔ、Ｊ７　４Ｔ
（ｚ）、６．５５−６．３２　（１２Ｈ，コンプレック
ス）、６．０９　（ＬＨ，ｄｄ。 Ｊ１４．４および６．２Ｈｚ）、５．６６　（ＬＨ，ｄ
ｄ、Ｊ１４．３および９゜３Ｈｚ）、５．４０　（ＬＨ
，多重線）、４．８４　（ＬＨ，多重線）、４．７８（
ＬＨ，ｓ）　４．５３　（ＬＨ，ｄｄ、　１０．２およ
び９．４Ｈｚ）　、　４．４６　（ＬＨ，コンプレック
ス）、４．３９−４．３３　　（４Ｈ，コンプレックス
）、４．２８−４．２１　　（２Ｈ，コンプレックス）
、４．０６　（ＬＨ，ｄｄ、Ｊｌｏ、２および２．８Ｈ
ｚ）、３．９８　（ＬＨ，コンプレックス）、３．８０
−３．７５　（４Ｈ，コンプレックス−３，７８の一重
線を含む−）、３．６３　（ＬＨ，ｄ、Ｊ９．２Ｈｚ）
、３．５８　（ＩＨ，多重線）、３．５３−３．４９　
（２Ｈ，コンプレックス）、３．４２　（ＬＨ，コンプ
レックス）３．３３　（３Ｈ，ｓ）、２．８５　（ＬＨ
，ｔ、ＪＩｏ、７Ｈｚ）、２．５６−２．５０　（２Ｈ
，コンプレックス）、２．４１　（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ１６
．６および３．６Ｈｚ）　、　２．３０　（ＬＨ。 多重線）、２．１９　（ＩＨ，多重線）、２．０７−１
．８５　（５Ｈ，コンプレックス）、１．７８−１．６
０　（６Ｈ，コンプレックス）、１．４９　（３Ｈ，ｄ
。 Ｊ６．１Ｈｚ）、１．３３　（３Ｈ，ｄ、Ｊ６．３Ｈｚ
）、１．２４　（３Ｈ，ｄ。 Ｊ６．６Ｈｚ）および１．１４　（３Ｈ，ｄ、Ｊ７．１
Ｈｚ）ｐｐｍ、質量分光分析：ＦＡＢ（チオジェタノー
ル／Ｎａマトリックス）質量ＭＮａ　　の測定値：１２
１２、Ｃ６４Ｈ８゜Ｎ０２ｏ、の計算値１１８９．６゜
［０１４２］ 計算例１」− ［０１４３］ 【化２１】 ［０１４５］ 窒素雰囲気下のプラスチック瓶中のＮ−（９−フルオレ
ニルメトキシカルボニル）−３，５，８，９，１１，１
５，３５，２’　、４’　−ノナ−０−）ツメチルシリ
ル−１３，１４−アンヒドロアンホテリシンＢメチル・
エステル（Ｄ９）（０，７７；　０．４２ｍｍｏ　１）
（７）乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）にプラスチ
ック注射器からフッ化水素−ピリジン溶液（７０％フッ
化水素・ピリジン試薬８．５ｇとピリジン４５　ｍ　ｌ
のテトラヒドロフラン１８０ｍ１溶液から作った溶液２
０ｍ１−１．３ＭＨＦに相当−３４ｍｍｏｌ）を添加し
た。４時間攪拌してから、この溶液をジエチル・エーテ
ル／ｎ−ヘキサンの１：１混合物（２１）中に加えた。 沈澱物は濾過し、ジエチル・エーテル、飽和重炭酸ナト
リウム溶液、水で洗滌し、乾燥すると標記化合物（Ｄ１
４）が得られた・［０１４６］ この化合物をシリカ・ゲル・クロマトグラフィで中圧下
塩化メチレン／メタノール混合物を用いて精製した。　
　　　′“［０１４７］ δＨ（４００ＭＨｚ）（１：　１　ｄ　　ピリジン：ｄ
４メタ／−ル）：　７．８４　（２Ｈ，ｄ、Ｊ７．５Ｈ
ｚ）、７．７２　（２Ｈ，ｄ、Ｊ７．２Ｈｚ）、７．４
２　（２Ｈ，ｔ、Ｊ７．４Ｈｚ）、７．３１　　（２Ｈ
，ｔ、１７．４Ｈｚ）、６．５５−６．３０　（１２Ｈ
，コンプレックス）、６．０７　（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ１４
．１および７．６Ｈｚ）、５．６０　（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ
１３．９および９．８Ｈｚ）　、　５゜４７　（ＬＨ，
ｍ）４．９２　　（ＬＨ，ｍ）４．８１−４．７１　　
（３Ｈ，コンプレックス）、４．５０−４．４１　　（
２Ｈ，コンプレックス）、４．３８　（２Ｈ，ｄ。 Ｊ７．２Ｈｚ）、４．３−４．２　（２Ｈ，コンプレッ
クス）、４．２１　　（ＬＨ。 ｍ）　、　４．０５　（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ　１０．２お
よび２．８Ｈｚ）　、　３．９５　（ＩＨｔ、　Ｊ９．
６Ｈｚ）　、　３．８６　（ＬＨ，ｄ、　Ｊ９．６Ｈｚ
）　、　３．７８　（３Ｈｓ）、　３．７５　（ＬＨ，
ｍ）、　３．５６　（ＬＨ，ｍ）、　３．４４　（ＬＨ
，ｍ）３．４２　（ＬＨ，ｍ）、２．８２　（ＬＨ，ｄ
ｄＪｌｏ、５および９．３Ｈｚ）２、５５　（ＬＨ，ｍ
）　、　２．４８　（ＬＨ，ｄｄ、　Ｊ１７．１および
９．７Ｈｚ）、　２．３３　（ＬＨ，ｍ）、　２．２９
　（２Ｈ，ｍ）、　２．１８　（２Ｈ，ｍ）、　２１２
　（ＬＨ，ｍ）、１．９８　（２Ｈ，コンプレックス）
、１．８０　（ＬＨ，ｍ）、１．７−１．５　（４Ｈ，
コンプレックス）、１．５２　（ＬＨ，ｍ）、１．４７
　（３Ｈ，ｄ、Ｊ６．１Ｈｚ）、１．３４　（３Ｈ，ｄ
、Ｊ６．４Ｈｚ）、１．２５　（３Ｈ，ｄ、　Ｊ６．５
Ｈｚ）および１．１５　（３Ｈ，ｄ、　Ｊ７．１Ｈｚ）
　ｐｐｍ、ＩＲｖｍａｘ　（、；（ジョー）’ｖ）　　
：　１７２０　ｃｍ　’、　ＵＶλｍａｘ（ｒ−タノー
ル）：４０７，３８４，３６５ｎｍ、質量分光分析：　
ＦＡＢ　（３−ＮＯＢＡ／Ｎａマトリックス）質量ＭＮ
ａ　　分析値１１６４．Ｃ６３Ｈ８３ＮＯ１８の計算値
：１１４１、　５６゜ ［０１４８］ 記載例」」− ［０１４９］

【化２２】

【０１５月 Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−１３，
１４−アンヒドロアンホテリシンＢ−メチル・エステル
（Ｄ　１４）　　（９８ｍｇ　；　０．　　Ｏ８５ｍｍ
ｏ　１）を乾燥テトラヒドロフラン（１，５ｍ１）に溶
解した。−６０℃に冷却してから窒素雰囲気でｍ−クロ
ロ過安息香酸（１９ｍｇ　：　０．１１ｍｍｏ　ｌ）を
テトラヒドロフラン中で添加した。反応温度を一６０℃
〜−２０℃間に保持した。３０分後、メタノール（１ｍ
　ｌ　）を添加し、混合物をジエチル・エテール（２５
０ｍ１）中で沈澱させた。固形物を濾過し、エーテル洗
滌した。生成物はシリカ・ゲル中圧クロマトグラフィで
、クロロホルム、メタノール、アンモニヤ混合物を用い
て精製したとこと、標記の化合物（Ｄ１５）が得られた
。 ［０１５２］ δＨ（２７０ＭＨｚ）　　（ｄ　　ピリジン／　ｄ　ｉ
、メタノール、１：１．ｌ特性信号は下記を含むニア、
８５　（２Ｈ，ｄ、Ｊ７．７Ｈｚ）、７．７１　（２Ｈ
，ｔ、Ｊ６６Ｈｚ）、７．４２　（２Ｈ，ｔ、Ｊ７．４
Ｈｚ）、７゜２９　（２Ｈ，ｔ、Ｊ７６Ｈｚ）、６．５
７−６．３１　　（１２Ｈ，コンプレックス）、６．１
１　（ＩＨｄｄＪ１５．１および５．５Ｈｚ）、５．７
０　（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ１４．６および８．８Ｈｚ）　、
　４．７９　（ＬＨ，ｓ）　、　４．６２　（ＬＨ，ｄ
ｄ、　Ｊ　１１．　Ｏおよび３．３Ｈｚ）、４．３８　
（２Ｈ，ｄ、Ｊ７．２Ｈｚ）、４．０９　　（ＬＨ，ｄ
ｄ、ＪＩｏ、０および２．９Ｈｚ）　、　３．８０　（
３Ｈ，ｓ）　、　３．２７　（３Ｈ。 ｓ）、３．１６　（３Ｈ，ｔ、ＪＩｏ、９Ｈｚ）、２．
４１　　（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ１６６および３．７Ｈｚ）　
、　１．５０　（３Ｈ，ｄ、　Ｊ、５．８Ｈｚ）　、　
　１．３３　（３Ｈ，ｄ、　Ｊ６．３Ｈｚ）　　１．２
５　（３Ｈ，ｄ、　Ｊ６．６Ｈｚ）および１．１４（３
Ｈ，ｄ、Ｊ７．ＩＨｚ）、質量分光分析：ＦＡＢ（チオ
ジェタノール／Ｎａマトリックス）；質量ＭＮａ　　測
定値；１２１２．５．Ｃ６４Ｈ８７ＮＯ２ｏ、の計算値
；１１８．６゜ ［０１５３］ 記載辺上旦 ［０１５４］ ［０１５５］ 【化２３】 ［０１５６］ Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）アンホテ
リシンＢ（Ｄｉ）（１２４ｇ　；　１．０８ｍｍｏ　ｌ
）　（１）ジメチルホルムアミド（４０ｍ　ｌ　）溶液
を順次メタノール（４ｍｌ）　　ジイソプロピルエチル
アミ：／　（０，８０ｍ１　：　４．　５２ｍｍｏｌ）
：臭化アルルで処理し、混合物を密閉フラスコ中で４時
間攪拌した。 この溶液をエーテル（２１）に加え、沈澱物を濾過し、
エーテルで洗滌した。固形物を次いで５分間水中で充分
攪拌し、再濾過して残渣を得た。この残渣をシリカ・ク
ロマトグラフィで塩化メチレン；メタノール（１０：１
）で溶離して精製したところ、標記化合物（Ｄ１６）（
０，５３ｇ）が得られた。 ［０１５７］ λｍａｘ　（ＭｅＯＨ）４０４　（Ｅ　１３０，０００
）、３８１　　（Ｅ　１１６，０００）、３６２　　（
ε７２，０００）ｎｍ、Ｖｍａｘ　　（ヌジョール）３
４００．１７２５．１７０５ｃｍ　　、　　δ　Ｈ（２
７０ＭＨｚ　）　　（ＣＤ３０Ｄ）、特性信号は以下を
含む；−１，１２（３Ｈ，ｄ、Ｊ７．１５Ｈｚ）、１．
２０　（３Ｈ，ｄ、Ｊ６．３Ｈｚ）、１．３１　　（３
Ｈ，ｄ、Ｊ６．６Ｈｚ）、１．４２　（３Ｈ，ｄ）４．
３３　　（２Ｈ，ｄ、Ｊ６．３Ｈｚ）、４．６９　（Ｌ
Ｈ，ｓ）、５．５５　（ＩＨｍ）、６．０１　　（ＬＨ
，ｍ）、７．３０　（２Ｈ，ｔ）、７．４１　　（２Ｈ
，ｔ。 Ｊ７．４Ｈｚ）、７．６９　（２Ｈ，ｍ）、７．８３　
（２Ｈ，ｄ、Ｊ７．４Ｈｚ）δ１３Ｃ（６８ＭＨｚ）　
（ＣＤ　　ＯＤ：ＣＤ　　Ｎ；１　：　１）　１２．５
７．１７３３．１８゜４９，１９．１８，３１．５２，
３６．３５，３８．９３，４０８９．４１．４１，４２
．８１，４４．０８，４４．８３，４５．２６，４７５
７．４８．２５，５８．３２，５８．４６，６７．５８
，６８．５０，６６７９．６７．２２，６８．８７，６
９．８４，７０゜６４，７１．５０，７１９５．７２．
４７，７４．９８，７５．４２，７６．２９，７７．４
５，７９３３．９８．８０，９９．０４，１１８．６３
，１２０．８３，１２６．２３１２８．０３，１２８．
６１，１３０．６１，１３３．１０，１３３．３９゜１
３３．５３，１３３．７１，１３３．９４，１３４．０
０，１３４．１３，１３４．２９，１３４．４０，１３
４．９５，１３５．０３，１３７．３５，１３７．５９
，１４２．２６，１４５．１０，１４５．２０，１５８
．３０，１７２５２．１７３．９３．質量分光分析：　
　（ＦＡＢ　：Ｎ０ＢＡ−Ｎａマトリックス［０１５８
］ 記載用↓Ｌ ［０１５９］ Ｎ−９−フルオレニルメトキシカルボニル−３，５，８
，９，１１，１５ ［０１６０１

【化２４】 ［０１６１］ Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）アンホテ
リシンＢアリル・エステル（Ｄ１６）（０，２２ｇ：０
．１９ｍｍｏｌ）の乾燥塩化メチレン（３ｍｌ）スラリ
ーに２．６−ルチジン（０，３６ｍ１　：　３．１０ｍ
ｍｏ　１）とトリメチルシリル・トリフレー）　（０，
４６ｍ１　；　２．３８ｍｍｏ　ｌ）を加えた。室温で
１５分たってから、この溶液を蒸発させ、ヘキサン（７
５ｍｌ）を添加した。固形物はすり砕き、濾過除去し、
更にヘキサン（４０ｍｌ）で洗浄した。ヘキサン溶液は
一緒にしてから蒸発させ、標記化合物（Ｄ１７）を得た
。この化合物は何等精製せずに用いた（０．３１ｇ）。 ［０１６２］ λｍａｘ（ヘキサン）４０２，３８１，３６２ｎｍ、ｖ
ｍａｘ　（ヘキサン）１７３０ｃｍ　　、　δ　Ｈ（２
７０ＭＨｚ）（（ＣＤ３）　２ＣＯ）、特性信号は以下
を含む：０．９６　（３Ｈ，ｄ、Ｊ６．９Ｈｚ）、１．
０３　（３Ｈ，ｄ、Ｊ６．６Ｈｚ）、１．１７　（３Ｈ
，ｄ、Ｊ６．３Ｈｚ）、１．２０　（３Ｈ，ｄ、Ｊ６．
０５Ｈｚ）、２．５９　（ＬＨ，ｄｄ、Ｊｍａｘ８．８
Ｈｚ）、３．４６　（ＬＨ，ｔ。 Ｊ９．７Ｈｚ）、４．６８　（ＬＨ，ｓ）、４．９０　
（ＩＨ，ｍ）、５．２８　（ＬＨ，ｄ、Ｊ９Ｈｚ）、５
．４３　（ＬＨ，ｄ、Ｊ１４Ｈｚ）、５．６２　（ＬＨ
，ｄｄ、Ｊ１５，９Ｈｚ）、５．８６　（ＬＨ，ｄｄ、
Ｊ１８．９Ｈｚ）、６．０　（１Ｃ（６８ＭＨ２）（（
ＣＤ３）２Ｃ○）　１１．９５．１８．４８．１８．７
５．１９．４７，２８．０７，３５．１０，３７．３２
，３９．１２，４１．４７，４３．６，４２．３６，４
３．５８，４７．７７．４８．０３，５３．８３，５７
９６．６６．０６，６７．１３，６７．２８，６８．５
５，６９．１６，７０９３．７２．３７，７３．００，
７３．１５，７３゜８２，７４．５２，７５５５．７６
．２７，７８．５６，９８．９９，１０２．８５，１１
８．９０゜１２０．７９，１２６．０５，１２７．８４
，１２８．４９，１３０−１３５　　（ｍ）、１３５．
７４，１３８゜１２，１４２．１２，１４５．０１，１
４５．１２．１５３．４８，１５６．４９，１７０．８
８，１７２．７９．質量分光分析：　　（ＦＡＢ：Ｎ０
ＢＡ−Ｎａマトリックス）、測走値ＭＮａ　　、１８３
９．５゜Ｃ９゜Ｈｌ、７ＮＯ１８Ｓｉ９計算値：Ｍ、１
８１５．９゜［０１６３］ 記載基↓旦 ［０１６４］

【化２５】 ［０１６６］ 窒素雰囲気下プラスチック瓶中のＮ−（９−フルオレニ
ルメトキシカルボニル）−３，５，８，９，１１，１５
，３５，２’　　、４’　−ノナ−０−トリジチルシリ
ル−１３，１４−アンヒドロアンホテリシンＢアリル・
エステル（Ｄ１７）（２，５ｇ　；　１．３７ｍｍｏ　
１）の乾燥テトラヒドロフラン（４０ｍ　ｌ　）溶液に
プラスチック注射器からピリジニウム・ヒドロフルオリ
ドのピリジン：テトラヒドロフラン（５３，４ｍｌ　：
２．０６ｇ）溶液（１１０ｍｍｏ　ｌ）：　７０％フッ
化水素のピリジン溶液１４．６４ｇ、ピリジン（９０ｍ
ｌ）　　テトラヒドロフラン（全量２５０ｍ１とする）
から作った原液）を加えた。室温で４時間攪拌してから
、この溶液をヘキサン：エーテル（１：　１）中に加え
た。沈澱物は濾過し、エーテル（１１）で洗浄しな。真
空転換すると残渣１．４４ｇを得た、これをシリカ・ク
ロマトグラフィ（５０ｇ；塩化メチレン：メタノール（
１２：１）で溶離）にかけて、標記化合物（Ｄ　１８）
　ヲ得ｆ：　（０，９４ｇ）。 ［０１６７］ λｍａｘ　（ＭｅＯＨ）４０７　（ε１４９，０００）
、３８３　（１３４，０００）３６４　　（８３，００
０）ｎｍ、ｖｍａｘ　（ヌジョール）３４００−３２０
０゜特性信号は以下を含む：１．１６　（３Ｈ，ｄ、Ｊ
７．１５Ｈｚ）、１．２５　（３Ｈ，ｄ、　Ｊ６．６Ｈ
ｚ）　、　１．３４　（３Ｈ，ｄ、　Ｊ６．３Ｈｚ）　
、　１．４８　（３Ｈ，ｄ、Ｊ６．０５Ｈｚ）、２．４
９　（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ１７．０，９．６Ｈｚ）、２．８
６　（ＬＨ，ｂｒ　　ｔ、　　　Ｊ’　　１０Ｈｚ）、
３．５８　（ＬＨ，ｍ）、３７８　（ＬＨ，ｔ、　　　
Ｊ’　　９Ｈｚ）、３．８７　（ＬＨ，ｍ）、３．９７
　（ＬＨ。 ｍ）、４．０７　（ＩＨ，−ｄｄ、ＪＩｏ、２，２．７
５Ｈｚ）、４．３８　（２Ｈ。 ｄ、Ｊ７．１５Ｈｚ）、４．９４（ＬＨ，ｂｒ　　ｓ）
、５．２７（ＬＨ，ｄ、Ｊｌｌ、８Ｈｚ）、５．４７　
（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ１７．２，１．４Ｈｚ）、５．６１（
ＬＨ，ｍ）、６．０６　（２Ｈ，ｍ）、７．３０　（２
Ｈ，ｔ、Ｊ７．４Ｈｚ）７．４２　（２Ｈ，ｔ、Ｊ７．
４Ｈｚ）、７．７２　（２Ｈ，ｍ）、７．８５　（２Ｈ
ｄ、Ｊ７．４Ｈｚ）、質量分光分析：　　（ＦＡＢ：Ｔ
ＤＥ−Ｎａマトリックス）測定値：ＭＮａ　　、１１９
１．　　領Ｃ６，Ｈ８，Ｎ０１８計算値：Ｍ、１１６７
．６δ　Ｃ（ＣＤ３０Ｄ：Ｃ３Ｄ５Ｎ：１：１）（６８
ＭＨｚ）１２．５８，１７７１．１８．５８，１８．９
９，３１．３２，３６．３５，３７．７６．４０８０．
４１．８７，４３．１８，４４．４８，４３．５９，４
８．０５，５４５０．５８．３４，６６．１９，６７．
４０，６７．５１，６８．６８，６９１４．７０．８７
．７１．４０，７１．７２，７２．５０，７３．０８，
７４９３．７５．３９，７５．５０，７６．７５，７８
．８４，９９．５０，１０４．２４，１１８．８０，１
２０．７４，１２６．１３，１２７．９１．１２８４９
．１３１．６８−１３７．６３　（ｍ）、１４２．０９
，１４４．９４，１４５．０７，１５２．６９，１５８
．１５，１７２．０７，１７３．５５゜［０１６８］ 記載基↓刊 ［０１６９］

【化２６】 ［０１７１］ Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−１３，
１４−アンヒドロアンホテリシンＢアリル・エステル（
Ｄ１８）（１，１２ｇ；０．９３ｍｍｏｌ）のテトラヒ
ドロフラン（１００ｍｌ）溶液を水（７ｍｌ）で処理し
、次いで一２０℃に冷却した。ｍ−クロロ過安息香酸（
０，２０ｇ　：　１．１５ｍｍｏ　ｌ）を加えこの溶液
を１／２時間かけて室温に加温した。１／２時間後、更
に酢酸エチル（２００ｍｌ）を加え、有機相を希亜硫酸
ナトリウム溶液で洗浄した。更に、テトラヒドロフラン
を酢酸エチル層に加えて、透明な溶液を再取得し、この
溶液を水洗、Ｎａ２ＳＯ４乾燥、蒸発して粗生成物を得
た。これをシリカ・クロマトグラフィ（塩化メチレン（
６）：メタノール（１）：テトラヒドロフラン（０，５
）溶離液）で精製したところ、Ｄ１９　（０，８４ｇ）
が得られた。 ［０１７２］ λｍａｘ　（ＭｅＯＨ）４０６　（ε１４２，０００）
、３８２　（１２７，０００）、３６３　　（７８，０
００）ｎｍ、Ｖｍａｘ　　（ヌジョール）３３００−３
４００Ｈｚ）　　　１．２５（３Ｈ，ｄ、Ｊ６．４Ｈｚ
）、１．３６（３Ｈ，ｄ、Ｊ６．４Ｈｚ）、１．３９　
（３Ｈ，ｄ、Ｊ６．１Ｈｚ）、２．３５　（ＬＨ，ｄｄ
、Ｊ１６９．２．６Ｈｚ）、２．４９　（ＬＨ，ｄｄ、
Ｊ１６．９，９．７Ｈｚ）、３゜１７　（ＬＨ，ｔ、Ｊ
ｌｏ、８Ｈｚ）、３．７７　（ＬＨ，’　　ｔ’　　、
　　　Ｊ’　　１０Ｈｚ）、３．８９　（ＬＨ，ｄ、Ｊ
２．９Ｈｚ）、４．０９　（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ　１０．２
２．９Ｈｚ）、５゜２４　（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ　１０．５
，１．２Ｈｚ）、５．４７（２Ｈ，ｍ）、５．６３　（
ＩＨ，ｍ）、６．０４　（ＬＨ，ｍ）、７．３０　（２
Ｈｔ、Ｊ７．３Ｈｚ）、７．４２　（２Ｈ，ｔ、１７．
４Ｈｚ）、７．７１　　（２Ｈｍ）　、　７．８４　（
２Ｈ，ｄ、　Ｊ７．５Ｈｚ）　、δ　Ｃ（６８ＭＨｚ　
）　（ＣＤ３０Ｄ：Ｃ３Ｄ５Ｎ；１：１）１２．６２，
１７．３４，１８．６０，１９．０８３１．５５，３６
．３８，３８．６０，４１゜０４，４１．２６，４２．
８４４３．２６，４４．８９，４３．９７，４８゜１９
，５２．１５，５８．３８６５．９３，６７．３７，６
６．６８，６８．６８，６９．３９，７０．３０７０．
４９，７１．４７，７１．９１，７２．３０，７２．８
４，７４．９６７５．２８，７６．３７，７７．１３，
７９．“０７，９８．８８，１００．４２．１１８．３
７，１２０．７４，１２６．１５，１２７．９１，１２
８．４９１３０．５２，１３３．００−１３４．８８　
（ｍ）、１４２．０９，１４４゜９９．１４５．１０，
１５８．１７，１７２．３３，１７４．１０．質量分光
分析：　　（ＦＡＢ　：ＴＤＥ−Ｎａマトリックス）、
測定値：ＭＮａ　　、１２２５．ＯＣ６，Ｈ８□Ｎ０２
ｏ計算値Ｍ、１２０１．６゜［０１７３］ 記載伝冬旦 ［０１７４］

【化２７】 ［０１７６］ Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−１３，
１４−アンヒドロホテリシンＢメチルー１ステル（ＤＩ
４）（１００ｍｇ：０．０８８ｍｍｏｌ）をテトラヒド
ロフラン／水（５：　１　：　５．５ｍ１）に溶解した
。−３０℃でｍ−クロロ過安息香酸（１８ｍｇ　：　０
．１１５ｍｍｏ　１）（７）テトラヒドロフラン（０，
２ｍ　ｌ　）溶液を添加した。反応混合物を室温にした
。１時間後、反応混合物をジエチル・エーテル（２５０
ｍｌ）中に加えた。沈澱物を濾過し、エーテル洗滌した
。粗生成物をシリカ・ゲル中圧クロマトグラフィでクロ
ロホルム／メタノール／アンモニヤ混合物を用いて精製
したところ、標記化合物（Ｄ２０）が得られた。 質量分光分析：ＦＡＢ（チオジェタノール／Ｎａマトリ
ックス）質量ＭＮａ　　測定値；１１９８．８．Ｃ６３
Ｈ８，ＮＯ３゜の計算値：１１７５．８゜［０１７７］ 記載基Ａよ ［０１７８］ ［０１７９］

【化２８】 ［０１８０１ Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−１３，
１４−アンヒドロアンホテリシンＢメチル・エステル（
ＤＩ４）（０，７０ｇ；０．６１ｍｍｏｌ）のメタノー
ル／テトラヒドロフラン（１５ｍｌ　；　３　：　１）
溶液に室温で硼水素化ナトリウム（０，５８ｇ　；　１
５．３ｍｍｏ　ｌ）を少しづつ加えた。０．３時間後、
反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（１ｍ　ｌ　）
を加えて急冷し、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液（８
００ｍｌ）中に加えた。沈澱物は濾過し、水洗して中性
にし、乾燥したところ、標記の化合物（Ｄ２１）が得ら
れた。 ［０１８１］ ＵＶλｍａｘ（メタノール）４０６，３８３，３６４お
よび３４６ｎｍ、ＩＲＶｍａｘ（ＫＢｒタブレツ））３
４１１．３０１３，２９３２，１７２５．１６４１．１
５３９，１４４０，１３２１，１３０５，１１９５，１
１５１．１１１２．１０６７．１０１１，９６９，８５
１，８２５および５３４ｃｍ’、δＨ（４００ＭＨｚ）
　　〔ｄ　　ピリジン：ｄ４メタノール、１：１）、６
．５３−６．３２（１２Ｈ，コンプレックス）、６．１
０　（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ１５．４および５゜７Ｈｚ）、５
．６９　（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ１４．５および９．２Ｈｚ）
　、　５．３７　（ＩＨ，多重線）、４．８４　（ＬＨ
，多重線）、４．７１　（ＬＨ，ｄ、Ｊｏ、８Ｈｚ）　
、　４．５８　（ＬＨ，ｄｄ、　Ｊｌｌ、　０および３
．３Ｈｚ）　、　４．４４　（ＬＨコンプレックス）、
４．３３　（ＬＨ，コンプレックス）、４．２４　（Ｉ
Ｈ，コンプレックス）、４．２２　　（ＬＨ，ｄ、Ｊ３
．４Ｈｚ）、４．１６　　（ＬＨ，ｄｄＪ３．２および
０．６Ｈｚ）、３．９７　（ＬＨ，：７ンプレツクス）
、３．７８（３Ｈ，ｓ）、３．７８　（ＬＨ，コンプレ
ックス）、３．５３−３．４６　（４Ｈコンプレツクス
）３．２６　（３Ｈ，ｓ）、３．１４　（ＩＨ，ｔ、Ｊ
ｌｏ、８Ｈｚ）　、　２．８２　（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ９
．２および３．１Ｈｚ）　、　２．５４　（２Ｈ。 コンプレックス−ｄｄＪ１６．８および８．４Ｈｚを含
む）、２．４１　　（ＩＨ。 ｄｄ１６．７および３．９Ｈｚ）　　　２．１８−１．
９７　（６Ｈ，ニア：／プレックス）１．８６−１．８
１　　（２Ｈ，コンプレックス）、１．７５−１．６０
　（５Ｈ。 コンプレックス）　　　１．４５　（３Ｈ，ｄ、Ｊ５．
８Ｈｚ）、１．３３　（３Ｈ，ｄＪ６．３Ｈｚ）　、　
１．２５　（３Ｈ，ｄ、　Ｊ６．６Ｈｚ）および１．１
４　（３Ｈｄ、Ｊ７．ＩＨｚ）ｐｐｍ、質量分光分析：
ＦＡＢ　（３−ＮＯＢＡ／Ｎａマトリックス）質量ＭＮ
ａ　　測定値；１１３６．Ｃ６゜Ｈ８３ＮＯ１□の計算
値；１１１３５７゜ ［０１８２］ 記載部Ａλ ［０１８３］ ［０１８４］

【化２９】 ［０１８５］ Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）　−１６
−デカルボキシ−１６−ヒドロキシメチル−１３，１４
−アンヒドロアンホテリシンＢ（Ｄ２１）（１２６ｍｇ
　；　０．１１ｍｍｏ　ｌ）をテトラヒドロフラン／水
（３：　１　；　６ｍ１）に溶解した。室温でｍ−クロ
ロ過安息香酸（２３，５ｍｇ　：　０．１４ｍｍｏ　１
）（７）テトラヒドロフラン（０，４ｍ１）溶液を加え
た。０．５時間攪拌後、反応混合物をジエチル・エーテ
ル（８００ｍ　ｌ　）中に加え、沈澱物を濾過した。ジ
エチル・エーテルで洗滌、乾燥後、粗生成物をシリカ・
ゲル中圧クロマトグラフィで最初にクロロホルム／メタ
ノール／アンモニヤ混合物、次いで塩化メチレン／メタ
ノール混合物を用いて精製しなところ、標記化合物（Ｄ
２２）が得られた。 ［０１８６］ ＵＶλｍａｘ（メタ／−ル）４０６，３８２，３６３お
よび３４５ｎｍ、ＩＲＶｍａｘ　（ＫＢｒタブレッ））
３４２２，３０１３，２９２４，２８５４．Ｌ７１６．
１６９３，１６１７，１５７０，１５０９，１４５０，
１３８２．１２９ｄ、　７．６Ｈｚ）　、　７．７１　
（２Ｈ，ｔ、　７．７Ｈｚ）　、　７．４２　（２Ｈ，
ｔ。 ７．４Ｈｚ）、７．３２　（２Ｈ，ｔ、７．４Ｈｚ）、
６．６３　（２Ｈ，多重線）６．４８−６．３１（ＩＩ
Ｈ，コンプレックス）、５．６２　（ＬＨ，多重線）５
．４７　（ＩＨ，ｄｄ、、Ｊ１４．８および１０．　１
Ｈｚ）　、　４．９４　（ＬＨ。 Ｈ，コンプレックス）、４．２６−４．２０　（２Ｈ，
コンプレックス）、４．１５−４．０６　（３Ｈ，コン
プレックス）、３．９５　（ＬＨ，多重線）、３．８９
−３．８６　（２Ｈ，コンプレックス−２重線を含む−
、Ｊ、７．３Ｈｚ）、３゜７６　（ＬＨ，ｔ、Ｊ９．６
Ｈｚ）、３．５７　（ＬＨ，多重線）、３．４３−３゜
３６（２Ｈ，コンプレックス）、２．７２　（ＩＨ，多
重線）、２．５７−２．３２　（５Ｈ，コンプレックス
）、２．１２−１．９９　（５Ｈ，コンプレックス）１
．８０−１．５０　（６Ｈ，コンプレックス）、１．４
６　（３Ｈ，ｄ、Ｊ６．１Ｈｚ）、１．３５　（３Ｈ，
ｄ、Ｊ６．４Ｈｚ）、１．２４　（３Ｈ，ｄ、Ｊ６．４
Ｈｚ）および１．１６　（３Ｈ，ｄ、Ｊ７．ＩＨｚ）ｐ
ｐｍ、質量分光分析：ＦＡＢ（チオジェタノール／Ｎａ
マトリックス）質量ＭＮａ　　測定値１１７０．６゜Ｃ
６゜Ｈ８，ＮＯ□９の計算値１１４７．６゜［０１８７
］ 実施例上 ［０１８８］

【化３０１ ［０１９０１ Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−１３−
デヒドロキシ−１３−フルオロ−１４−（Ｓ）−ヒドロ
キシアンホテリシンＢメチル・エステル（Ｄ１２）　　
（０，１１ｇ　；　０．０９３ｍｍｏ　１）　（７）ジ
メチルスルホキシド／メタノール（３：　］、；　４４
ｍ１溶液に窒素雰囲気下ピペリジン（２８μｍ　：　０
．２８ｍｍ。 ■）を添加した。１時間攪拌後、反応混合物をジエチル
・エーテル（４００ｍｌ）中に加えた。沈澱物を濾過し
、ジエチル・エーテルで洗滌し、乾燥すると標記化合物
（Ｅｌ）が得られた。 ［０１９１］ Ｕ、Ｖ、　　λｍａＸ（メタノール）４０５．５．３８
２，３６３および３４５ｎｍ、１．Ｒ，Ｖ　（ＫＢｒタ
ブレッ））３３８０，２９２０，１７２５．１６３５１
６００．１５５０，１４４０，１３８０，１３０５，１
２７５，１１８０゜１１６０．１０６０，１０１０，８
９０，８５０および７９０　ｃ　ｍ’、δＨ（４００Ｍ
Ｈｚ）　　〔ｄ　　ピリジン／ｄ４メタノール１　：　
１，１６．６２−６．３２　（１２Ｈ，コンプレックス
）、６．２２　（ＬＨ，ｄｄＪ１５．５および８．２Ｈ
ｚ）５．５６−５．５０　（２Ｈ，コンプレックス）、
４．７８−４．７３　（２Ｈ。 コンプレックス）、４．６８　（ＬＨ，ｓ）、４．５４
　（ＬＨ，多重線）、４．５Ｆの計算値：９５５゜ ５゜ ［０１９３］ 【化３月 ［０１９５］ １３−デヒドロキシ−１３−フルオロ−１４−（Ｓ）−
ヒドロキシアンホテリシンＢメチル・エステル（Ｅｌ）
（６０ｍｇ：０．０６３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラ
ン／水（２，５ｍｌ　：　３　：　１）に溶解した。窒
素雰囲気下、固形ショウノウスルホン酸（２０ｍｇ　；
　０．　０８６ｍｍｏ　Ｉ　）を添加しな。０．５時間
攪拌したのち、ショウノウスルホン酸（９ｍｇ　；　０
．０３８ｍｍｏ　ｌ）を更に少量添加した。更に１．５
時間攪拌したのち、トリエチルアミン（３７μｍ：０．
２７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をジエチル・エー
テル（４００ｍｌ）中に加えた。固形物を濾過し、ジエ
チル・エーテルで洗滌し、乾燥した。粗生成物はシリカ
・ケル・フラッシュ・クロマトグラフィでクロロホルム
、メタノール、アンモニヤ混合物を用いて精製した。 ［０１９６］ δＨ（４００ＭＨｚ　）　　Ｃｄｓピリジン／ｄ４メタ
ノール１　：　１，１６．６７−６２６（１３Ｈ，コン
プレックス）、５．６３　（ＬＨ，多重線）、５．５０
（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ１４．６および１０．２Ｈｚ）、４．
９０　（ＬＨ，多重線）、４゜８０−４．７５　　（２
Ｈ，コンプレックス、−４，７４に一重線を含む−）、
４゜６４（ＬＨ，多重線）、４．５２−４．４２　（２
Ｈ，コンプレックス−４，４９にｄｄを含む一、Ｊ１０
．４および９．４Ｈｚ）　、　４．２７　（ＬＨ，ｄ、
　Ｊ３゜２Ｈｚ）、３．９５　（ＬＨ，多重線）、３．
８６　（ＬＨ，多重線）、３．７５　（３Ｈ，ｓ）、３
．６４　　（ＬＨ，ｔ、Ｊ９．５Ｈｚ）、３．５３−３
．４９　　（ＬＨ多重線）、３．３９−３．３６　（３
Ｈ，コンプレックス−３，３８にｄを含む−Ｊ９．３Ｈ
ｚ）　、　３．１２　（ＬＨ，ｄｄ、　Ｊ９．７および
３．２Ｈｚ）　、　２゜７９　（ＬＨ，ｔ、Ｊ　１０．
６Ｈｚ）、２．５７−２．３９　（３Ｈ，コンプレック
ス）、２．３５　（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ１６．８および２．
７Ｈｚ）、２．２５　（ＬＨ多重線）、２．１３−１．
８６　（５Ｈ，コンプレックス）、１．７９−１．５０
　（６Ｈ，ニア：／プレックス）、１．４５　（３Ｈ，
ｄ、Ｊ６．１Ｈｚ）、１．３５（３Ｈ，ｄ、　Ｊ６．４
Ｈｚ）　、　１．２４　（３Ｈ，ｄ、　Ｊ６．４Ｈｚ）
および１゜１６　（３Ｈ，ｄ、Ｊ７．２Ｈｚ）ｐｐｍ、
質量分光分析：ＦＡＢ（チオジェタノール／　Ｎ　ａ　
マトリックス）質量ＭＮａ　　測定値９７６、Ｃ４８Ｈ
７５Ｎ０１８の計算値：９５３．　５゜ ［０１９７］ 実施盟主 ［０１９８］ 【化３２】 ［０２００］ Ｎ−（９−メルオレニルメトキシ力ルボニル）　−１４
−（Ｓ）−ヒドロキシ−１３−０−メチルアンホテリシ
ンＢメチル・エステル（ＤＩ　３）　　（６３ｍｇ　：
　００５３ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド／メタノ
ール（０，６ｍｌ　；０．２ｍ　１　）の溶液に窒素雰
囲気下ピペリジン（１６μｍ　；　０．１６ｍｍｏ　ｌ
）を加えた。０．７５時間攪拌したのち、反応混合物を
ジエチル・エーテル（４００ｍｌ）中に加えた。沈澱物
は濾過し、ジエチル・エーテルで洗浄し、乾燥した。 ［０２０１］ ＵＶλｍａｘ（メタノール）４０６，３８２．５，３６
３．５および３４６　ｎｍＩＲｖｍａｘ　（ＫＢｒタブ
レット）３４００，２９３０，１７２５．１６３５１６
００．１４４０，１３７５，１３１５，１２７０，１０
６５．ｌ０ＩＯ。 ８９０および８５０ｃｍ　　　８Ｈ（４００ＭＨｚ）［
”ｄ　　ピリジン／ｄ４メタノ−ル１　：　１）６．５
４−６．３１　　（１２Ｈ，コンプレックス）、６．０
７　（ＬＨｄｄ、Ｊ１４．６および６．４Ｈｚ）　、　
５．６５　（ＬＨ，ｄｄ、　Ｊ　１４．５および９．４
Ｈｚ）、５．４０　（ＬＨ，多重線）、４．８３　（Ｌ
Ｈ，多重線）、４７２　（ＩＨ，ｄ、Ｊｏ、８Ｈｚ）、
４．５０　（ＬＨ，ｄｄ、ＪＩｏ、５および９．２Ｈｚ
）、４．４４　（ＬＨ，コンプレックス）、４゜３２（
ＬＨ，多重線）４．２６　（ＬＨ，多重線）、４．１５
　（ＬＨ，ｄ、Ｊ３．０Ｈｚ）、３．９７（ＩＨ，コン
プレックス）、３．８０−３．７５　（４Ｈ，コンプレ
ックス−３゜７７の一重線を含む）、３．６１　　（Ｌ
Ｈ，ｄ、Ｊ９．２Ｈｚ）、３．５２−３゜４４　（４Ｈ
，コンプレックス）、３．３２　（３Ｈ，ｓ）、２．８
７−２．８０　（２Ｈ，コンプレックス−２，８５のｄ
ｄを含む−、Ｊ９．２および３．１Ｈｚおよび２．８３
に三重線、Ｊｌｏ、８Ｈｚ）、２．５７−２．４９　（
２Ｈ，コニ／プレックス−２，５５のｄｄを含む一、Ｊ
１６．６および８．６Ｈｚ）、２．４０（ＩＨ，ｄｃｌ
、Ｊ１６．６および３．７Ｈｚ）　　２．２８　（ＬＨ
，ｄ、　Ｊ１４゜７Ｈｚ）、２．１７　（ＬＨ，コニ／
プレックス）、２．０６−１．９６　　（３Ｈ，コンプ
レックス）、１．９２−１．８４　（２Ｈ，コンプレッ
クス）、１．７６−１５９　（６Ｈ，コンプレックス）
、１．４４　（３Ｈ，ｄ、Ｊ５．８Ｈｚ）、１゜３３　
（３Ｈ，ｄ、　Ｊ６．４Ｈｚ）　　１．２４　（３Ｈ，
ｄ、　Ｊ６．６Ｈｚ）および１．１４　（３Ｈ，ｄ、Ｊ
７．ＩＨｚ）ｐｐｍ、質量分光分析：ＦＡＢ（チオジェ
タノール／　Ｎ　ａ　マトリックス）質量ＭＮａ　　測
定値：９９０．Ｃ４９Ｈ７７ＮＯ１８の測定値：９６７
．５゜ ［０２０２］ 実旌忽± ［０２０３］ ［０２０４］

【化３３】 ［０２０５］ 標記化合物を実施例３に記載の方法と同様にして記載例
１５の化合物から製造した。 ［０２０６］ 質量分光分析：ＦＡＢ（チオジェタノール／Ｎａマトリ
ックス）分析値：９９０．Ｃ４９Ｈ７□Ｎ○１８の計算
値：９６７．５゜［０２０７］ 実施例】 ［０２０８］ １４−　Ｒ−ヒドロキシアンホテリシンＢアリル・エス
テル；質量ＭＮａ” ［０２０９］

【化３４】 ［０２１０１ Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−１４−
（Ｒ）−ヒドロキシアンホテリシンＢアリル・エステル
（Ｄ１９）（０，８２ｇ；０．６８ｍｍｏｌ）のジメチ
ルスルホキシド（１０ｍｌ）：メタノール（３ｍｌ）溶
液を室温でピぺリジン（０，１３４ｍ１　：　１．３６
ｍｍｏ　１）処理した。９０分後にメタノール（７ｍｌ
）を加え、生じた混合物をエーテル（２１）中に加えた
。沈澱物を濾過し、エーテルで洗浄した。真空乾燥する
と標記生成物（Ｅ５）が得られた（０゜６０ｇ）。 ［０２１１］ λｍａｘ　（ＭｅＯＨ）４０５　（ε１４７，０００）
、３８２　（１２９，０００）３６３　　（８２，００
０）ｎｍ、ｖｍａｘ　　（ヌジョール）３４００，１７
２０ｃｍ１．１ ｍ　　δ　Ｈ（４００Ｍ　ｚ　）　　（ＣＤ３０Ｄ　：
　Ｃ５Ｄ５　Ｎ　；　１　：　１　）　、特性ピークは
下記を含む：　１．１６　（３Ｈ，ｄ、Ｊ７．ＩＨｚ）
、１．２４　（３Ｈ，ｄ、Ｊ６．４Ｈｚ）、１．３５　
（３Ｈ，ｄ、Ｊ６．４Ｈｚ）、１．４４　（３Ｈ，ｄ、
Ｊ５．４Ｈｚ）、２．４８　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ　１６．
９，９．６５Ｈｚ）、２．８２（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ９．３
，３．１Ｈｚ）、３．１４　（ＬＨ，ｔ、Ｊｌｏ、８Ｈ
ｚ）、３．８５　（ＬＨ，ｄ、Ｊ３．０Ｈｚ）、３．９
４　（ＬＨ，ｍ）、４．７１　　（６８ＭＨｚ）（ＣＤ
　　ＯＤ：ＣＤ　　Ｎ；１　：１）１２．６３，１７．
３５．１８、３９．１９．１４．３１．５５．３６．３
８．３８．３８．４１．０２．４１、２４．４２．８２
．４３．２４．４４．００．４４．８７．５２．０１．
５７．９，６５．７９，６６．６５，６８．６９，６９
．４６，７０．３１　７０４８、７２．３１．７２．８
０．７４．３８．７５．０７．７５．２６．７６３９．
７６．７３，７９．０７，９８．９９，１００．４３，
１１８．２８゜１３０．４９−１３４．８９　（ｍ）、
１３７．３８，１３７．５６，１７２．３４．１７４．
２６．質量分光分析：　　（ＦＡＢ　：ＴＤＥ−Ｎａマ
トリックス）、測定値：ＭＮａ”　、　　１００２　、
　Ｃ３ｏＨ７゜０１８Ｎの計算値：Ｍ、９７９．５゜［
０２１２］ 実施医盈 ［０２１３］ ［０２１４］

【化３５】 ［０２１５］ １４−（Ｒ）−ヒドロキシアンホテリシンＢアリル・エ
ステル（Ｅ５）（０゜１１　ｇ　：　０．　１１ｍｍｏ
　ｌ）をテトラヒト０７ラン（６ｍｌ）とメタノール（
０５ｍ　ｌ　）に加え、不溶性残渣を濾過除した。残留
溶液に窒素雰囲気下暗所でピロリジン（４μｍ　；　０
．４７ｍｍｏ　ｌ）とテトラキス（トリフェニルホスフ
ィン）パラジウム（０）（１３ｍｇ　：　０．０１３ｍ
ｍｏ　ｌ）を加えた。１時間後、沈澱物を遠心分離で回
収した。この固形物を引続きテトラヒドロフラン（４０
ｍｌ）とアセトン（４０ｍｌ）中で洗浄すると真空乾燥
後標記化合物（Ｅ６）が得られた（４２ｍｇ） ［０２１６］ λｍａｘ　（ＭｅＯＨ）４０６　（ε１０８，０００）
、３８３　（１００，０００）３６４　　（６５，００
０）ｎｍ、ｖｍａｘ　　（ヌジョール）３５００−２４
００゜１７１０、１５７０ｃｍ　　δＨ（４００ＭＨ２
）（（ＣＤ３）２Ｓ○）、特性信号は以下を含む：０．
９２　（３Ｈ，ｄ、Ｊ６．９Ｈｚ）、１．０４　（３Ｈ
。 ｄ、Ｊ６．０Ｈｚ）、１．１１　（３Ｈ，ｄ、Ｊ６．０
Ｈｚ）、５．２２　（ＬＨ。 ｍ）、５．４４　（ＬＨ，ｍ）、質量分光分析（Ｆ　Ａ
Ｂ　：　ＴＤ　Ｅ−Ｎ　ａ　マトリックス）、測定値：
ＭＮａ　　、９６２．５．Ｃ４□Ｈ７３Ｎｏ１８（７）
計算値：Ｍ、９３９゜５゜ ［０２１７］ 実施用Ｌ ［０２１８］ ［０２１９］ （Ｌ）−７スパラギン酸（５，２ｍｇ　；　０．０３９
ｍｍｏ　１）（７）蒸留水（３ｍｌ）溶液に１４−（Ｓ
）−ヒドロキシアンホテリシンＢメチル・エステル（Ｅ
２）（３７ｍｇ；０．０３９ｍｍｏｌ）を少しづつ加え
た。０．　５時間攪拌したのち、水を真空蒸発すると標
記塩（Ｅ７）が得られた。 ［０２２０１ 実施伝旦 ［０２２１］ ［０２２２］

【化３６】 ［０２２３］ Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）　−１４
−（Ｒ）−ヒドロキシアンホテリシンＢメチル−エステ
ル（Ｄ２０）（３６，４ｍｇ；０．０３１ｍｍ。 ■）をジメチルスルホキシド／メタノール（３：　１　
：　２ｍ１）に溶解した。窒素雰囲気下ピペリジン（９
μｍ　：　０．０９２ｍｍｏ　１）を加えた。２時間後
１反応混合物をジエチル・エーテル（２５０ｍｌ）中に
加えた。沈澱物を遠心分離し、ジエチル・エーテルで洗
浄した。乾燥すると標記化合物（Ｅ８）が得られた。 ［０２２４］ ＵＶλｍａｘ（メタノール）４０５，３８２，３６３お
よび３４５ｎｍ、ＩＲｖｍａｘ（ＫＢｒタブレット）３
４１５，３００７，２９２４．　１７１７，１６３３．
１４３８，１３８４，１３２４，１２８９，１１９６，
１１７５，１０９４１０６９．１０１１．８８６および
８５１　ｃ　ｍ−１，δＨ（４００ＭＨｚ）［ｄ５ピリ
ジン／ｄ４メタノール１　：　１）６．６６−６．２８
　（１３Ｈ，コンプレックス）、５．６３　（ＬＨ，多
重線）、５．５０　（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ１４．７および１
０．１Ｈｚ）、４．８６　（ＩＨ，多重線）、４．７５
−４．６７　（４Ｈ，コンプレックス）、４．４５　（
ＩＨ，多重線）、４．２６　（ＬＨ，多重線）、３．９
６　（ＬＨ，多重線）、３．８８−３．８６　（２Ｈ，
コンプレックス−３，８８の二重線を含む−、Ｊ２．９
Ｈｚ）、３．７６　（３Ｈ，ｓ）、３．６１　（ＬＨ，
ｔＪ９．３Ｈｚ）、３．５０　（ＬＨ，多重線）、３．
４２−３．３６　（２Ｈ，コンプレックス）、３．１４
　（ＬＨ，ｔ、Ｊｌｏ、８Ｈｚ）、３．０５　（ＬＨ，
巾広ｄ）、２．６０−２．４６　　（３Ｈ，コンプレッ
クス）、２．４０−２．３３　（２Ｈ，コンプレックス
）、２．２５　（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ４．６および１４．９
Ｈｚ）、２．１３−１．９１　　（５Ｈ，コンプレック
ス）　　　１．８１−１．５０　（５Ｈコンプレツクス
）、１．４５　（３Ｈ，ｄ、Ｊ６．０Ｈｚ）、１．３６
　　（３Ｈ。 ｄ、　Ｊ６．４Ｈｚ）　、　１．２５　（３Ｈ，ｄ、　
Ｊ６．４Ｈｚ）および１．１７（３Ｈ，ｄ、Ｊ７．ＩＨ
ｚ）ｐｐｍ、質量分光分析：ＦＡＢ（チオジェタノール
／Ｎａマトリックス）質量ＭＮａ　　測定値：９７７、
Ｃ４８Ｈ７，Ｎ○１８の計算値：９５３．５゜ ［０２２５］ 実施倒立 ［０２２６］ ンホテリシンＢ　　Ｅ９ ［０２２７］

【化３７】 ヒ３７ ［０２２８］ Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−１６−
デカルボキシ−１６−ヒトロキシメチルアンホテリシン
Ｂ　（Ｄ２２）（１０８ｍｇ　；０．０９ｍｍｏ　１）
をジメチルスルホキシド／メタノール（３：　１　；　
２ｍ１）に溶解した。窒素雰囲気下、ピペリジン（１４
μｌ　；　０．１５ｍｍｏ　１）を加え、反応混合物を
２時間攪拌した。この溶液をジエチル・エーテル中で沈
澱させ、遠心分離、エーテル洗浄した。乾燥すると標記
化合物（Ｅ９）が得られた。 ［０２２９］ ＵＶλｍａｘ（メタノール）４０６，３８２，３６３お
よび３４５ｎｍ、ＩＲｖｍａｘ（タブレット）３３９１
，３０１３，２９６４，２９３０，１７１６．１＝１

Claims (16)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式（ I ）、化１： 【化１】 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒ＿１はカルボン酸基、その誘導体、ケトン残
   基、アルデヒド官能基、または任意に置換したメチル基
   ；Ｒ＿２はヒドロキシ基、Ｃ＿１〜＿８のアルコキシ基
   、またはフッ素原子；及びＲ＿３はアミノ基、またはそ
   の誘導体である〕の化合物、または製薬的に許容される
   その塩。
2. 【請求項２】Ｒ＿１がヒドロキシカルボニル、Ｃ＿１〜
   ＿６のアルコキシカルボニル、Ｃ＿１〜＿４のアルケニ
   ルオキシカルボニル、またはヒドロキシメチル基である
   請求項１に記載の化合物。
3. 【請求項３】Ｒ＿１がメトキシカルボニル、またはプロ
   プ−２−エニルオキシカルボニルである請求項１または
   ２に記載の化合物。
4. 【請求項４】Ｒ＿２がヒドロキシ、Ｃ＿１〜＿４アルコ
   キシ、またはフロルである請求項１〜３のいずれか一つ
   の項に記載の化合物。
5. 【請求項５】Ｒ＿２がメトキシ基である請求項１〜４の
   いずれか一つの項に記載の化合物。
6. 【請求項６】Ｒ＿３がアミノ基である請求項１〜５のい
   ずれか一つの項に記載の化合物。
7. 【請求項７】１４（Ｓ）−立体異性形で存在する請求項
   １〜６のいずれか一つの項に記載の化合物。
8. 【請求項８】１４（Ｒ）立体異性形で存在する請求項１
   〜６の何れか一つの項に記載の化合物。
9. 【請求項９】１３−デヒドロキシ−１３−フルオロ−１
   ４−（Ｓ）−ヒドロキシアンホテリシンＢメチルエステ
   ル、１４−（Ｓ）−ヒドロキシアンホテリシンＢメチル
   エステル、１４−（Ｓ）−ヒドロキシ−１３−Ｏ−メチ
   ルアンホテリシンＢメチルエステル、１４−（Ｒ）−ヒ
   ドロキシ−１３−Ｏ−メチルアンホテリシンＢメチルエ
   ステル、１４−（Ｒ）−ヒドロキシアンホテリシンＢア
   リルエステル、１４−（Ｒ）−ヒドロキシアンホテリシ
   ンＢ、１４−（Ｓ）−ヒドロキシアンホテリシンＢメチ
   ルエステル−（Ｌ）−アスパルテート、１４−（Ｒ）−
   ヒドロキシアンホテリシリＢメチルエステル、または１
   ６−デカルボキシ−１６−ヒドロキシメチル−１４−（
   Ｒ）−ヒドロキシアンホテリシンＢ。
10. 【請求項１０】一般式（II）、化２： 【化２】 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔式中、Ｒ＿１は式（ I ）で定義したＲ＿１；Ｒ＿３
    ′は保護アミノ基；Ｒ＿４′はそれぞれ水素、またはシ
    リル保護基である〕の化合物と過酸とを反応させ、つい
    でこのようにして生成した中間体のアノマーの１３位置
    を化合物Ｒ＿２＾−Ｈ〔式中、Ｒ＿２は式（ I ）で定
    義したものである〕の存在下選択的置換を行い、次いで
    任意に、または必要あれば任意の順序でＲ＿３′をＲ＿
    ３アミノ基に転換し、Ｒ＿４′がシリル保護基のときは
    Ｒ＿４′を除去し、Ｒ＿１を交互転換し、Ｒ＿２を交互
    転換し、アミノ基誘導体を形成し、製薬的に許容される
    塩を形成することから成る式（ I ）の化合物の製造方
    法。
11. 【請求項１１】一般式（III）、化３： 【化３】 ▲数式、化学式、表等があります▼（III） 〔式中、Ｒ＿１′、Ｒ＿３′は請求項１０で定義したも
    のであり、Ｒ４′はそれぞれシリル保護基、Ｒ＿２′は
    アシルオキシ基である〕の中間体化合物。
12. 【請求項１２】Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボ
    ニル）−１３−Ｏ−（３−クロロベンゾイル）−１４−
    （Ｓ）−ヒドロキシ−３，５，８，９，１１，１５，３
    ５，２′，４，−ノナ−Ｏ−トリエチルシリルアンホテ
    リシンＢメチルエステル、Ｎ−（９−フルオレニルメト
    キシカルボニル）−１３−Ｏ−（３−クロロベンゾイル
    ）−１４−（Ｓ）−ヒドロキシ−３，５，８，９，１１
    ，１５，３５，２′，４′−ノナ−Ｏ−トリメチルシリ
    ルアンホテリシンＢメチルエステル、またはＮ−（９−
    フルオレニルメトキシカルボニル）−１３−Ｏ−（３−
    クロロベンゾイル）−１４−（Ｓ）−ヒドロキシアンホ
    テリシンＢメチルエステル。
13. 【請求項１３】請求項１で定義した式（ I ）の化合物
    、またはその製薬的に許容される塩と、製薬的に許容さ
    れる希釈剤、または担体とから成る製薬的組成物。
14. 【請求項１４】有効治療物質として用いる請求項１で定
    義した式（ I ）の化合物、またはその製薬的に許容さ
    れる塩。
15. 【請求項１５】真菌性感染症の治療に用いる請求項１で
    定義した式（ I ）の化合物、またはその製薬的に許容
    される塩。
16. 【請求項１６】ヒトを含む動物の真菌性感染症の治療に
    用いる医薬の製造に式（ I ）の化合物、またはその製
    薬的に許容される塩を使用すること。