JPH04112860A - Ｎ―（置換ベンゾイル）―Ｎ―（３―クロロフェニル）―β―アラニン及びその塩 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は下記一般式（Ｉ） （式中Ｘ、Ｙはそれぞれ異なる置換基を表わし、炭素原
子数１〜４個の直鎖あるいは分岐鎖の低級アルキル基、
メトキシカルボニル基、ジメチルアミノ基、フェニル基
、シアン基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、又はハ
ロゲンであり、ｎ又はｍは同時に０ではないが、それぞ
れ０〜２の数であり、２は水素原子、アルカリ金属、ア
ルカリ土類金属、アンモニウム、又は（式中Ｘ、Ｙはそ
れぞれ異なる置換基を表わし、炭素原子数１〜４個の直
鎖あるいは分岐鎖の低級アルキル基、メトキシカルボニ
ル基、ジメチルアミノ基、フェニル基、シアノ基、ニト
ロ基、トリフルオロメチル基、又はハロゲンであり、ｎ
又はｍは同時に０ではないが、それぞれＯ〜２の数であ
り、２は水素原子、アルカリ金属、アルカリ土類金属、
アンモニウム、又は有機カチオンである。）で表わされ
る新規Ｎ−（置換ベンゾイル）−Ｎ−（３−クロロフェ
ニル）−β−アラニン誘導体に関するものである。

これ等誘導体は、例えば特開昭６３−２３９２７０号公
報又は特開平１−１２１２６９号公報に示されるような
、利尿、降圧、抗浮腫及び腹水除去作用を持つ、１−（
置換ベンゾイル）−７−クロロ−２，３−ジヒドロ−４
（ＬＨ）−キノリノン誘導体の合成に於ける新規中間体
として極めて有用である。

［従来の技術］ 従来、本発明者等が提示する、Ｎ−（置換ベンゾイル）
−Ｎ−（３−クロロフェニル）−β−アラニンに類似す
る化合物としては、例えば特開昭５６−１６１３６１号
公報に見られる２−メチルーＮ−（３−クロロフェニル
）−Ｎ−（２−シアノエチル）ベンズアミドのようなニ
トリル体やＢｕｌｌ、　Ｃｈｉｍ、　Ｆａｒｍ、、　１
２０　（１９８１１及びオランダ国特許ＮＬ−６７１７
７１５号報に見られるＮ−（３−クロロフェニル）　−
Ｎ−ベンゾイル−〇−アラニンエチルエステルのような
エステル体等が知られている。

又、本発明化合物が産業上に於いて利用される１−（置
換ベンゾイル）−７−クロロ−２３−ジヒドロ−４（Ｌ
Ｈ）−キノリノン誘導体の合成については、例えば特公
平１−５５２７０号公報に見られるような方法で、３−
（３クロロアニリノ）プロピオン酸を高濃度の発煙硫酸
を用いて環化させ、しかる後得られた７−クロロ−２，
３−ジヒドロ−４（ＩＨ）−キノリノンを種々置換ベン
ゾイルハライドと反応させ、更に目的とする生理活性作
用を持つ誘導体へと転換させる方法が知られている（特
開昭６３−２３９２７０号公報）。

［発明が解決しようとする課題］ しかしながら、前記７−り四ロー２，３−ジヒドロ−４
（ＬＨ）−キノリノンを特公平１−５５２７０号公報に
見られるような方法で工業的に製造する為には、危険性
が高く、又廃水処理上も問題となる発煙硫酸を大量に使
用せねばならず、この事は工業的見地からは極めて問題
となる。７−クロロ−２，３−ジヒドロ−４（ＩＨ）−
キノリノンを合成する為の手法としては、その他にも特
公平２−２２７５０号公報のようにＨＦ／ＢＦｘを環化
縮合剤として用いる方法、又特開昭６０−８７２６６号
及び同６０−８７２６７号公報のように一旦ホスゲンを
反応させて、Ｎ位を保護してから環化させる方法等が提
案されているが、これ等方法も同様に危険性の高いＨＦ
／　ＢＦ、やホスゲンを使用する為やはり工業的には不
向きである。

これ等の問題点から、特開昭６３−２３９２７０号公報
等に提案される、１−（置換ベンゾイル）−７−クロロ
−２，３−ジヒドロ−４（ＩＨ）キノリノン誘導体を工
業的に製造する為には別途の中間体及び製造法が切望さ
れていた。

〔課題を解決するための手段］ 本発明者等は前記問題点を解決する為に鋭意検討した結
果、それ自体新規であるＮ−（置換ベンゾイル）−Ｎ−
（３−クロロフェニル）β−アラニン及びその塩を見出
すと共に、これ等誘導体を用いて工業的にも極めて有利
な方法で特公昭６３−２３９２７０号公報に提案される
１−（置換ベンゾイル）−７−クロロ−２゜３−ジヒド
ロ−４（ＩＨ）−キノリノン誘導体が製造され得る事を
見出した。

即ち、本発明は下記一般式（Ｉ） （式中、Ｘ、Ｙ、ｎ、ｍ及びＺについては前記定義に準
する。）で表わされる化合物を提供する事により、利尿
、降圧、抗浮腫及び腹水除去作用を持つ１−（置換ベン
ゾイル）−７−クロロ−２，３−ジヒドロ−４（ＬＨ）
−キノリノン誘導体を工業的に極めて有利な方法で製造
する事を可能としたものである。

−Ｆ］９式（Ｉ）の化合物の合成は、それ自体既知の化
合物である３−（３−クロロアニリノ）プロピオン酸を
出発原料とし、これを有機又は無機塩基及び反応に関与
しない極性又は非極性溶媒の存在下、所望する置換ベン
ゾイルハライドと反応させる事により達成出来る。

この時使用される有機塩基としては、例えばトリエチル
アミン、トリーｎ−ブチルアミン、Ｎ、Ｎ−ジメチルア
ニリン、ピリジン、等の脂肪族及び芳香族の第３級アミ
ンが挙げられ、無機塩基としてはアルカリ金属、アルカ
リ土類金属の水酸化物、炭酸塩、及び重炭酸塩を挙げる
ことが出来る。

使用する溶媒としては、反応に関与しなければ特に限定
されるものではないが、例えばトルエン、モノクロロベ
ンゼン、ジクロロメタン等の非極性溶媒及びテトラヒド
ロフラン、■、４−ジオキサン、アセトニトリル等の極
性溶媒及び水を挙げることが出来、非極性溶媒と水との
不均一系や水溶性溶媒と水のような均−系を採る事も可
能である。

使用する置換ベンゾイルハライド類の量は、原料の３−
（３−クロロアニリノ）プロピオン酸に対して、理論量
近辺の０．７〜１，３倍モル比、好ましくは　０９〜１
．１倍モル比であり、使用する有機又は無機塩基の量は
同様に原料の３−（３−クロロアニリノ）プロピオン酸
に対して、理論量ないし若干過剰量の１．０〜１．５倍
モル比、好ましくは　１．０〜１．１倍モル比である。

溶媒の使用量は、やはり原料の酸に対して１〜３０重量
倍、好ましくは３〜１５倍である。

反応温度は、−１０〜５０℃の範囲で行なわれるが、好
ましくは０〜３０℃であり、通常は適当な温度を維持す
る為に置換ベンゾイルハライド類から３−〔３−クロロ
アニリノ）プロピオン酸と塩基の溶媒希釈物を滴下する
事が望ましい。

一般式（Ｉ）で表わされる本発明の化合物は、あらゆる
塩基との塩の形にする事が出来る。具体的な塩の形とし
ては５例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ
金属塩、カルシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アン
モニウム塩、ベンジルアミン塩、ジエチルアミン塩など
の有機塩基との塩、及びアルギニン塩、リジン塩などの
アミノ酸との塩が挙げられる。

このようにして得られたＮ−（置換ベンゾイル）−Ｎ−
（３−クロロフェニル）−β−アラニン類は必要ならば
再結晶、カラムクロマトグラフィー等の精製操作を加え
、利尿、降圧等の作用を持つ、１−（置換ベンゾイル）
−７−り四ロー２，３−ジヒドロ−４（ＬＨ）−キノリ
ノン誘導体へと以下の方法にて容易に転換される。

即ち、合成されたＮ−（置換ベンゾイル）Ｎ−（３−ク
ロロフェニル）−β−アラニン及びその塩は塩化チオニ
ル、五塩化リン、オキシ塩化リン又は必要ならばホスゲ
ン等の試剤によりＮ−装置ｍベンゾイル）−Ｎ−（３−
クロロフェニル）−β−アラニルクロライドへと転換さ
れ、更にこの酸クロライド誘導体は、無水塩化アルミニ
ウム、塩化第二鉄、五塩化アンチモン等のルイス酸触媒
の存在下、分子内のフリーデルクラフッ反応により容易
に環化され、１−（置換ベンゾイル）−７−クロロ−２
，３−ジヒドロ−４（ＩＨ）−キノリノンへと導がれる
。

更にこのキノリノン誘導体は特開昭６３−２３９２７０
号公報等に記載されている方法によって、利尿、降圧作
用等を発現する、ｌ−（置換ベンゾイル）−７−クロロ
−２，３−ジヒドロ−４（ＬＨ）−キノリノン−４−オ
キシム誘導体へと転換されるものである。

本発明に於いて置換ベンゾイル部分は、特開昭６３−２
３９２７０号又は特開平１−１２１２６９号公報に記載
された化合物の１位アシル基でもよく、得られる化合物
は特開昭６３−２３９２７０号又は特開平１−１２１２
６９号公報記載の化合物の合成に応用出来る。

［発明の効果］ 本発明の化合物を用いた場合、公知技術に見られるよう
な発煙硫酸、ホスゲンなどの危険性の高い試薬を使う必
要がないので、１−（置換ベンゾイル）−７−クロロ−
２，３−ジヒドロ−４（ＬＨ）−キノリノン誘導体を、
安全かつ廃水処理などの問題を生ずることなく、工業的
に製造することが出来るので極めて有用である。

本発明の化合物は特開昭６３−２３９２７０号公報に開
示されている、利尿、降圧、抗浮腫及び腹水除去作用を
持つ、１−（置換ベンゾイル〕−７−クロロ−２，３−
ジヒドロ−４（ＩＨ）−キノリノン誘導体の合成に応用
８来るので、該誘導体の合成に於ける新規中間体として
極めて有用である。

［実施例］ 以下に本発明を説明する実施例を示す。

実施例Ｉ Ｎ−２−メチルベンゾイル　−Ｎ−（３−クロロフェニ
ル）−β−アラニン ３−（３−クロロアニリノ）プロピオン酸６ｇをジクロ
ロメタン４０ｍＱに忍解し、５〜１０°Ｃの温度でトリ
エチルアミン３．０３ｇを加えた。

引き続き同温度てｏ−トルイル酸クロライド４．４ｇを
約３０分間で滴下した後、反応液を室温に戻しそのまま
２時間撹拌を行った。終了液をｌＮ−ＨＣｌ２３０ｍＩ
２中に注加し、撹拌洗浄後ジクロロメタン層を分液した
。同層を更に水洗分液後、無水硫酸マグネシウムにて乾
燥しジクロロメタンを減圧下留去した。留去残渣は室温
放置により徐々に結晶化した。析出結晶を少量のエーテ
ルにて分散洗浄後、濾過乾燥する墨により、目的とする
Ｎ−（２−メチルベンゾイル）−Ｎ−（３−クロロフェ
ニル）−β−アラニンの白色結晶を６．７ｇ　（得率７
４％）得た。

ｍ、ｐ、　　：　　１１０．５〜１１２．５℃ｍ／ｚ：
３１７（分子イオンビーク） ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１，）　、　　δ（ｐｐｍ　）２
、３４　（ｓ、　３Ｈ１、２，７３（ｔ、　２１（１。

４、２０　ｆｔ、　２Ｈ）　、　　７．０５〜７．３０
　（ｍ、　８Ｈ）”Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１，）、　　δ
　（ｐｐｍ）：１９．３．　　３２．３．　．４５．５
゜１２５．２．　　１２５．９．　　１２７．４゜１２
７．５．　　１２７．６．　　１２９．１゜１２９．９
．　　１３０．３．　　１３４．４゜１３４．７．　　
１３５．４．　　１４２．９１７１．３．　　１７６．
１゜ Ｉ　　Ｒ（ＫＢｒ）、　　ｃｍ−’： １７３５、　　１６１５．　　１５９０．　　１５Ｂ０
゜１４８０、　　１４１５．　　１２５０．　　１２３
０実施例２ ３−（３−クロロアニリノ）プロピオン酸６ｇをＩ　Ｎ
　−Ｎ　ａ　ＯＨ３０＋ｎＩ２に攪拌溶解し、５〜１０
℃の温度で２．４−ジクロロベンゾイルクロライド　５
．９７　ｇの６０ｍ　１２テトラヒドロフラン溶液を２
時間かけて滴下した。滴下終了後テトラヒドロフランを
減圧下留去し、残＞ｍを２Ｎ−ＨＣβでｐＨを約１とし
た。ジクロロメタン約６０ｍ　ｇ、を添加し、析出して
いるｏｉｌ　（油）分を抽出分液した後、更に水洗し、
無水硫酸マグネシウムにて乾燥してから減圧下ジクロロ
メタンを留去した。

残ｏｉｌを酢酸エチル／ｎ−ヘキサン／酢酸＝１０／２
０／１にてシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製し
目的とするＮ−（２，４−ジクロロベンゾイル）−Ｎ−
（３−クロロフェニル）−β−アラニンな白色結晶とし
て５．８７　ｇ（得率５５．３％）得た。

ｍ、ｐ、　　：　　１１２．５〜１１３．５℃ｍ／ｚ：
３７１（分子イオンビーク） ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１，）　、δ（ｐｐｍ　）　　：
２．７６（ｔ、２Ｈ）、　４．２０ｆｔ、２Ｈ）。

？、　ＨＮ３．２３　（ｍ、　７Ｈ） ”ＣＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ　）　、δ（ｐｐｍ　）　　：
３２．１．　４５．４．　１２６．１゜１２６．８．　
　１２７．８ １２９．４．　　１２９．５゜ １３１．４．　　１３４．１ １３５．５．　　１４２．１゜ ＩＲ（ＫＢｒ）、　　ｃｍ １７３０、　　　１６６０゜ １４Ｂ０．　　　１４４０゜ １２８．２゜ １３４．７゜ １６７．２゜ １６１５゜ １５９０゜ １４０５゜ １３２０゜ 実施例３〜１９ 実施例１と同様の方法にて次表に示す化合物を得た。

一般式（ＩＡ） 参考例１ Ｎ−（２−メチルベンゾイル）−Ｎ−（３−クロロフェ
ニル）−β−アラニン１１７ｇを１．２−ジクロロエタ
ン３０ｎ＋Ｊ２に分散し、微少量のＤＭＦを加え氷冷し
た。塩化チオニル５．３ｇを注加した後、徐々に昇温し
５０°Ｃで約２時間撹拌した０反応終了液から減圧下１
，２−ジクロロエタン及び少過剰の塩化チオニルを除き
、淡黄色ｏｉ１のＮ−（２−メチルベンゾイル）Ｎ−（
３−クロロフェニル）−β−アラニルクロライド１２．
７ｇを得た。

’Ｈ−ＮＭ　Ｒ（ＣＤＣ１，）　、　δ（ｐｐｍ　）　
　：２．３３（ｓ、３Ｈ１，３，００ｆｔ、２Ｈ）。

４．２１ｆｔ、２Ｈ）、　６．９７〜？、１１（ｍ、８
Ｈ）”Ｃ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣＩｓ　）　、　δ（ｐｐ
ｍ　）　　：１９．４．　３２．３．　４５．３゜ １２５．２．　１２５．８．　１２７．２゜１２７．４
．　１２７．６．　１２９．２゜１３、、Ｏ，ｌ。

１３４．９゜ １７１．１゜ Ｉ　Ｒ，（液膜） １７８０゜ １４３０゜ 参考例２ １３０．４゜ １３５．１゜ １７１．８ 　ｍ １３７０゜ １３４．６ １４２．８゜ １５８０゜ １４７０゜ 参考例１で合成したＮ−（２−メチルベンゾイル）−Ｎ
−（３−１０ロフエニル）−β−アラニルクロライド　
１１．１　ｇを１，７２−ジクロロエタン５０＋ｎＪ２
に溶解し、水冷下、無水塩化アルミニウム　１０．１３
　ｇを添加した。撹拌下徐々に昇温し３５〜４０°Ｃで
７時間反応させた。反応後、反応液を氷塩酸水に注加し
、しばらく洗浄後有機層を分液した。更に希塩酸水、飽
和食塩水、飽和重曹水、飽和食塩水の順で有機層を洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、１．２−ジクロロ
エタンを減圧下留去した。残ｏｉｌをジイソプロピルエ
ーテルで処理し、析出結晶を濾過、洗浄乾燥し黄色結晶
の１−（２−メチルベンゾイル）−７−クロロ−２，３
−ジヒドロ−４（ＩＨ）−キノリノン７．８ｇ　（得率
７８８％）を得た。

ｍ、ｐ、：　　１０６〜１０８℃ Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）　、　　ｃｍ−’： １６９５、　１６５５．　１４０５．　１３８０゜Ｈ−
ＮＭ　Ｒ（ＣＤＣ１３）　、　　δ（ｐｐｍ　）　　：
２、３４　ｆｓ、　３Ｈ］　、　２．８０　（ｔ、　２
）１）　。

４．１６（ｔ、２Ｈ１，７，１７〜７．３６（ｍ、６Ｈ
１，７，９６（ｄ、　ＩＨ） 特許出願人　保土谷化学工業株式会社 同　　　持田製薬株式会社 （ばか２名）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 下記一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中Ｘ、Ｙはそれぞれ異なる置換基を表わし、炭素原
   子数１〜４個の直鎖あるいは分岐鎖の低級アルキル基、
   メトキシカルボニル基、ジメチルアミノ基、フェニル基
   、シアノ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、又はハ
   ロゲンであり、ｎ又はｍは同時に０ではないが、それぞ
   れ０〜２の数であり、Ｚは水素原子、アルカリ金属、ア
   ルカリ土類金属、アンモニウム、又は有機カチオンであ
   る。）で表わされる新規Ｎ−（置換ベンゾイル）−Ｎ−
   （３−クロロフェニル）−β−アラニン及びその塩。