JPH0411542B2 - - Google Patents
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- JPH0411542B2 JPH0411542B2 JP57206023A JP20602382A JPH0411542B2 JP H0411542 B2 JPH0411542 B2 JP H0411542B2 JP 57206023 A JP57206023 A JP 57206023A JP 20602382 A JP20602382 A JP 20602382A JP H0411542 B2 JPH0411542 B2 JP H0411542B2
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- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
本発明は新規なニトロソアミン化合物並びに該
化合物を有効成分として含有している医薬に係
る。 本発明による新規化合物は、 一般式 〔式中Ｒはモルホリノ基又はピペリジノ基を意味
し、 R1は水素原子或はC1−C3の直鎖状又は分枝状
アルキル基を意味し、 R2はC1−C8の直鎖状又は分枝状アルキル基、
シクロヘキシル基、フエニル基又はハロゲン原
子、水酸基、C1−C3のアルキル又はアルコキシ
基にてモノ、ジ又はトリ置換された置換フエニル
基を意味し、若しくは基
化合物を有効成分として含有している医薬に係
る。 本発明による新規化合物は、 一般式 〔式中Ｒはモルホリノ基又はピペリジノ基を意味
し、 R1は水素原子或はC1−C3の直鎖状又は分枝状
アルキル基を意味し、 R2はC1−C8の直鎖状又は分枝状アルキル基、
シクロヘキシル基、フエニル基又はハロゲン原
子、水酸基、C1−C3のアルキル又はアルコキシ
基にてモノ、ジ又はトリ置換された置換フエニル
基を意味し、若しくは基
【式】
【式】
（これらの基中でR3及びR4は一緒にてピペリジ
ノ、ピペラジノ又はモルホリノ基を意味し、R5
はC1−C10の直鎖状又は分枝状アルキル基、シク
ロヘキシル基、アミノエチル基、フエニル基若し
くはハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、C1−C4
のアルコキシ基にてモノ又はジ置換された置換フ
エニル基を意味し、但しＲがモルホリノ基を意味
する場合にR5がC1−C5の直鎖状又は分岐状アル
キル基又はフエニル基若しくはパラ位置で塩素原
子、ニトロ基又はメトキシ基にて置換された置換
フエニル基を意味することはなく、ｎは０−２の
整数を意味し、R6及びR7はそれぞれ水素原子又
はC1−C2のアルキル基を意味し、Ｘは酸素原子
又は硫黄原子を意味する）］にて示される。 上記化合物は置換アミンから出発して次のＡ
法、又はＢ法の各反応工程を経て製造することが
できる。 （式中、Ｒ、R1、R2は前記の意味を有し、Hal
はハロゲン原子、殊に塩素又は臭素原子を意味す
る。） Ａ法における第１工程、即ち縮合工程はカルボ
ニル誘導体及びアミノ誘導体を無溶媒又はメタノ
ール、エタノール等のアルコール系溶媒を使用し
て１〜12時間に亘り、常温撹拌又は還流撹拌する
ことにより行われる。 第２工程、即ち還元工程は溶媒としてエタノー
ル、メタノール等のアルコール類を用い、還元剤
として10％パラジウム−炭素／水素、LiAlH4、
BH3、NaBH4、NaBH3CN等が用いられる。溶
媒としては酢酸、希塩酸、アルコール等を用い、
不活性ガス雰囲気下で行うことができる。 第３工程、即ちニトロソ化反応は通常のニトロ
ソ化反応に準じて行われる。 Ｂ法における第１工程、即ち縮合工程はハロゲ
ン誘導体及びアミノ誘導体を無溶媒又は不活性溶
媒中にて１〜17日間に亘り、氷冷又は常温下に撹
拌することにより行われる。 第２工程のニトロソ化反応はＡ法第３工程と同
様に行われる。 本発明によるニトロソアミン化合物は、薬理学
的活性殊に動脈弛緩作用及び血小板凝集抑制作用
を有し、従つて血栓の発生に起因する各種疾患の
予防及び治療用の有効物質として例えば血管拡張
剤及び血栓防止剤の有効成分として用いることが
できる。 次に、製造例及び薬効薬理試験例に関連して本
発明を更に詳細に説明する。 製造例 １ (a) Ｎ−（α−クロロアセチル）ピペリジンの製
造 水64mlに炭酸ナトリウム16.0ｇ（0.15モル）
とピペリジン21.3ｇ（0.25モル）を加え、−５
〜５℃でクロル酢酸クロライド30.0ｇ（0.25モ
ル）を滴下後、室温にもどし、１時間撹拌した
酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥する。濃縮、減圧蒸溜してＮ−（α−クロロ
アセチル）ピペリジン7.3ｇ（収率22.0％）を
得る。 沸点115〜116℃／５mmHg IRνnax：2940（Ｃ−Ｈ）、1640（Ｃ＝Ｏ）、1445、
1250cm-1 NMRδ（CDCl3）：4.15（2H、Ｓ、CH2） 3.67−3.30（4H、６、Ｎ−CH2−） 1.73−1.37（6H、６、CH2CH2CH2） (b) Ｎ−α−（Ｎ−モルホリノアミノアセチル）
ピペリジンの製造 アミノモルホリン30.0ｇ（0.294モル）を水
冷、撹拌して、Ｎ−（α−クロロアセチル）ピ
ペリジン12.0ｇ（0.074モル）を加え、室温で
一昼夜撹拌した後、アンモニア水20mlと塩化メ
チレン200mlを加え、塩化メチレン分画を抽出
する。さらに酢酸エチル200mlで抽出し、合わ
せて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧、濃縮
し、アミノモルホリンを留去した後塩化メチレ
ンを加えて不溶の固形物を別、塩化メチレン
液を濃縮し、得られた結晶をエチルエーテルで
再結晶して、Ｎ−（α−Ｎ−モルホリノアミノ
アセチル）ピペリジン3.2ｇ（収率19.0％）を
得る。 MS：（CI／DI）ｍ／ｅ；228（Ｍ＋１）+ (c) Ｎ−α−（Ｎ−モルホリノ−Ｎ−ニトロソア
ミノ）アセチルピペリジンの製造 上記(b)で得たＮ−α−（Ｎ−モルホリノアミ
ノアセチル）ピペリジン2.5ｇ（11.0ミリモル）
を水30mlに加え、濃塩酸1.1mlを加えて溶かす。
０〜５℃で撹拌しながら、亜硝酸ナトリウム
0.79ｇ（11.4ミリモル）を水５mlに溶かして滴
下する。１時間０℃で放置後、塩化メチレン
300mlで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
減圧濃縮する。シリカゲルカラム（溶出液酢酸
エチル）で分取し、塩化メチレン−エチルエー
テルで再結晶して、Ｎ−α−（Ｎ−モルホリノ
−Ｎ−ニトロソアミノ）アセチルピペリジン
1.4ｇ（収率49.7％）を得る。 融点：126〜129℃ MS：（CI／DI）ｍ／ｅ；228（Ｍ−28）+、226
（Ｍ−30）+ （EI／DI）ｍ／ｅ；227（Ｍ−29）+ IR（KBr）νnax：2860（Ｃ−Ｈ）、1660（Ｃ＝Ｏ）、
1440（Ｎ−Ｏ）1230、1110cm-1 NMRδ（CDCl3）：4.53（2H、Ｓ、CH2） 4.00−3.80（4H、ｍ、CH2OCH2） 3.63−3.23（8H、ｍ、CH2NCH2） 1.73−1.43（6H、ｍ、CH2） 製造例 ２ (a) Ｎ−（α−クロロアセチル）モルホリンの製
造 水64mlに炭酸ナトリウム16.0ｇ（0.15モル）
とモルホリン21.8ｇ（0.25モル）を加え、−５
〜５℃でクロル酢酸クロライド30.0ｇ（0.25モ
ル）を滴下、撹拌する。その後、室温で１時間
撹拌する。酢酸エチルで抽出後、無水硫酸ナト
リウムで乾燥し減圧濃縮して、Ｎ−（α−クロ
ロアセチル）モルホリン23.6ｇ（収率57.7％）
を得る。 沸点114〜120℃／0.7mmHg IRνnax：2860（Ｃ−Ｈ）、1630（Ｃ＝Ｏ）、1430、
1110cm-1 NMRδ（CDCl3）：4.17（2H、Ｓ、CH2） 3.82−3.47（8H、ｍ、モルホリン） (b) Ｎ−α−（Ｎ−モルホリノアミノアセチル）
モルホリンの製造 氷冷下アミノモルホリン19.0ｇ（0.186モル）
を撹拌しながら、Ｎ−（α−クロロアセチル）
モルホリン11.0ｇ（0.067モル）を加え、室温
下３時間撹拌後、アンモニア水12mlを加えて塩
化メチレン300mlで抽出し、さらに200mlの塩化
メチレンで抽出する。無水硫酸ナトリウムで乾
燥した後、50〜55℃で減圧濃縮し、シリカゲル
カラム（溶出液エチルエーテル／ｎ−ヘキサ
ン）で分取してＮ−（α−Ｎ−モルホリノアミ
ノアセチル）モルホリン2.4ｇ（収率15.6％）
を得る。 MS：（CI／DI）ｍ／ｅ；230（Ｍ＋１）+ IR（KBr）νnax：3220（Ｎ−Ｈ）、2870（Ｃ−Ｈ）、
1635（Ｃ＝Ｏ）1110（Ｃ−Ｏ−Ｃ）、800ml-1 (c) Ｎ−α−（Ｎ−モルホリノ−Ｎ−ニトロソア
ミノ）アセチルモルホリンの製造 Ｎ−（α−Ｎ−モルホリノアミノアセチル）
モルホリン2.1ｇ（9.17ミリモル）を塩化水素
のエーテル溶液により、これを塩酸塩とし水20
mlに溶かす。０℃に保ちながら亜硝酸ナトリウ
ム0.73ｇ（10.6ミリモル）を水５mlに溶かして
滴下する。さらに45分間０℃で撹拌した後、酢
酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、酢酸エチルを留去し、塩化メチレン・エチ
ルエーテルで再結晶してＮ−（α−Ｎ−モルホ
リノ−Ｎ−ニトロソアミノ）アセチルモルホリ
ン1.8ｇ（収率76.0％）を得る。 MS：（CI／DI）ｍ／ｅ；230（Ｍ−28）+、228
（Ｍ−30）+（ EI／DI）ｍ／ｅ；229（Ｍ−
29）+ IR（KBr）νnax：2870（Ｃ−Ｈ）、1665（Ｃ＝Ｏ）、
1440（Ｎ＝Ｏ）1235、1110cm-1 NMRδ（CDCl3）：4.53（2H、Ｓ、CH2） 4.10−3.40（16H、ｍ、モルホリンのＨ） 製造例 ３ (a) １−（Ｎ−モルホリノイミノ）オクタンの製
造 Ｎ−アミノモルホリン4.0ｇ（39.2ミリモル）
をエタノール15mlに加え、氷冷中撹拌してヘプ
タアルデヒド5.0ｇ（39.1ミリモル）を滴下す
る。室温にもどして一昼夜撹拌する。減圧濃縮
して１−（Ｎ−モルホリノイミノ）オクタン8.2
ｇ（収率98.9％）を得る。 MS：（CI／DI）ｍ／ｅ；213（Ｍ＋１）+ IR（KBr）νnax：3050、1455、1275、1120、
990、865cm-1 NMRδ（CDCl3）：6.94（1H、ｔ、CH） 3.88−3.72（4H、ｍ、モルホリンのＨ） 3.00−2.84（4H、ｍ、モルホリンのＨ） 2.42−2.09（2H、ｍ、CH2） 1.76−0.97（13H、ｍ） (b) Ｎ−（１−オクチルアミノ）モルホリンの製
造 メタノール200mlに上記(a)で得た１−（Ｎ−モ
ルホリノイミノ）オクタン8.0ｇ（37.7ミリモ
ル）と濃塩酸7.05mlを加え、氷冷しながらシア
ノ水素化ホウ素ナトリウム4.7ｇ（74.8ミリモ
ル）を加え、徐々に室温にもどして２時間撹
拌、減圧濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液を加え、塩化メチレン200mlで抽出、無水硫
酸ナトリウムで乾燥し、減圧・濃縮してシリカ
ゲルカラム（溶出液エチルエーテル／ｎ−ヘキ
サン）により、Ｎ−（１−オクチルアミノ）モ
ルホリン6.6ｇ（収率81.8％）を得る。 MS：（CI／DI）ｍ／ｅ；215（Ｍ＋１）+ （EI／DI）ｍ／ｅ；214（Ｍ）+、115、101 IR（KBr）νnax：3200、2940、1460、1115、880
cm-1 NMRδ（CDCl）3：3.80−3.63（4H、ｍ、モルホ
リンのＨ） 2.90−2.57（2H、ｍ、CH2） 2.73（1H、ｂ、NH） 2.71−2.57（4H、ｍ、モルホリンのＨ） 1.60−0.70（15H、ｍ） (c) ４−（Ｎ−ニトロソ−Ｎ−オクチルアミノ）
モルホリンの製造 水50mlに上記(b)で得た化合物5.0ｇ（0.0233
モル）と濃塩酸2.02mlを加え、氷冷下亜硝酸ナ
トリウム1.66ｇ（0.0233モル）を水５mlに溶か
して滴下する。室温にもどして２時間撹拌後エ
チルエーテル抽出する。無水硫酸ナトリウムで
乾燥し減圧濃縮してシリカゲルカラム（溶出液
エチルエーテル・ｎ−ヘキサン）で分取し淡黄
色油状液体として４−（Ｎ−ニトロソ−Ｎ−オ
クチルアミノ）モルホリン4.2ｇ（収率74.2％）
を得る。 MS：（CI／DI）ｍ／ｅ：215（Ｍ−28）+、213
（Ｍ−30）+ （EI／DI）ｍ／ｅ：214（Ｍ−29）+、212（Ｍ
−31）+ IR（KBr）νnax：2940、2860、1450、1220、
1110cm-1 NMRδ（CDCl3）：3.91−3.76（4H、ｍ、モルホ
リンのＨ） 3.65（2H、ｔ、CH2） 3.34−3.20（4H、ｍ、モルホリンのＨ） 1.80−0.77（15H、ｍ） 製造例 ４ (a) Ｎ−モルホリノイミノメチルシクロヘキサン
の製造 シクロヘキサナール1.0ｇ（8.9ミリモル）中
にアミノモルホリン0.91ｇ（8.9ミリモル）の
エタノール溶液２mlを徐々に加え、22℃で２時
間撹拌する。反応終了後、エタノールを減圧下
に留去し、無色粘性液体としてＮ−モルホリノ
イミノメチルシクロヘキサン1.7ｇ（収率97.1
％）を得る。 MS：（CI／DI）ｍ／ｅ；197（Ｍ＋１） NMRδ（CDCl3）：6.76（1H、ｄ、−CH＝） 3.90−3.67（4H、ｍ、モルホリンのＨ） 3.30−2.77（4H、ｍ＋モルホリンのＨ） 2.00−1.10（10H、ｍ、シクロヘキシルのＨ） (b) Ｎ−モルホリノアミノメチルシクロヘキサン
の製造 メタノール20ml中にＮ−モルホリノイミノメ
チルシクロヘキサン1.7ｇ（8.7ミリモル）と濃
塩酸1.7mlを加える。氷冷下、シアノ水素化ホ
ウ素ナトリウム1.6ｇ（26ミリモル）を徐々に
加え、18〜20℃で１時間撹拌する。反応後、溶
媒を減圧留去し、炭酸水素ナトリウム水溶液で
中和後、クロロホルム80mlで抽出する。無水硫
酸ナトリウムで乾燥後、クロロホルムを減圧・
留去し、シリカゲルカラム（溶出液エチルエー
テル・ｍ−ヘキサン＝１：１）より分取し、無
色粘性液体としてＮ−モルホリノアミノメチル
シクロヘキサン1.2ｇ（収率70.6％）を得る。 MS：（CI／DI）ｍ／ｅ；199（Ｍ＋１） NMRδ（CDCl3）：3.93−3.63（4H、ｍ、モルホ
リンのＨ） 2.83−2.53（4H、ｍ、モルホリンのＨ） 2.37（1H、ｂ、NH） 2.00−0.60（10H、ｂ、シクロヘキシルのＨ） (c) Ｎ−モルホリノ−Ｎ−ニトロソアミノメチル
シクロヘキサンの製造 水20ml中に上記(b)で得た化合物1.2ｇ（6.05
ミリモル）と濃塩酸0.6mlを加え氷冷亜硝酸ナ
トリウム0.43ｇ（6.05ミリモル）を水５mlに溶
かして徐々に滴下する。１時間撹拌し、室温で
さらに１時間撹拌する。反応後クロロホルム80
mlで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。
クロロホルムを減圧留去し、シリカゲルカラム
（溶出液エチルエーテル／ｎ−ヘキサン）で分
取し、溶媒を減圧留去し、淡黄色結晶としてＮ
−モルホリノ−Ｎ−ニトロソアミノメチルヘキ
サン1.1ｇ（収率80.3％）を得る。 融点：51〜52℃ MS：（CI／DI）ｍ／ｅ；199（Ｍ−28）、197（Ｍ
−30） （EI／DI）ｍ／ｅ；198（Ｍ＋29）、196（Ｍ−
31） IR（KBr）νnax：1460cm-1（Ｎ＝Ｏ） NMRδ（CDCl3）：3.97−3.77（4H、ｍ、モルホ
リンのＨ） 3.57（2H、ｂ、CH2） 3.47−3.23（4H、ｍ、モルホリンのＨ） 2.17−0.67（10H、ｂ、シクロヘキシルのＨ） 製造例 ５ (a) Ｎ−モルホリノイミノメチルベンゼンの製造 エターノール30ml中にベンズアルデヒド5.1
ｇ（50ミリモル）とアミノモルホリン5.5ｇ
（52ミリモル）を加え、12時間還流する。反応
後濃縮し、白色結晶としてＮ−モルホリノイミ
ノメチルベンゼン9.3ｇ（収率96.8％）を得る。 融点：88℃ MS：（CI／DI）ｍ／ｅ：191（Ｍ＋１） NMRδ（CDCl3）：7.73−7.20（5H、ｍ、フエニ
ルのＨ） 4.00−3.75（4H、ｍ、モルホリンのＨ） 3.33−3.03（4H、ｍ、モルホリンのＨ） (b) Ｎ−モルホリノベンジルアミンの製造 エタノール250ml中に上記(a)で得た化合物8.0
ｇ（42ミリモル）と10％パラジウム炭素粉末
1.0ｇ及び酢酸３mlを加え、水素ガス置換後130
Kg／cm2で7.5時間接触還元する。反応後、触媒
を去し、液を濃縮し、アンモニア水でアル
カリ性にしたあとエーテル抽出する。無水硫酸
ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去する。シ
リカゲルカラム（溶出液エチルエーテル・ｎ
−、ヘキサン）で分取し、塩酸ガスを吹き込ん
で、白色結晶としてＮ−モルホリノベンジルア
ミン塩酸塩4.4ｇ（収率45.7％）を得る。 融点：230℃ MS：（CI／DI）ｍ／ｅ：193（Ｍ＋１） NMRδ（CMSO−d6）：7.70−7.25（5H、ｍ、フ
エニルのＨ） 4.25（2H、Ｓ、CH2） 3.90−3.50（4H、ｍ、モルホリンのＨ） 3.40−3.00（4H、ｍ、モルホリンのＨ） (c) Ｎ−モルホリノ−Ｎ−ニトロソベンジルアミ
ンの製造 水50ml中に上記(b)で得た化合物1.2ｇ（6.2ミ
リモル）と濃塩酸0.62mlを加え、氷冷下亜硝酸
ナトリウム0.43ｇ（6.2ミリモル）を水５mlに
溶かして滴下する。徐々に室温にもどし、エー
テル抽出する。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、
溶媒を減圧留去して黄色粘性液体としてＮ−モ
ルホリノ−Ｎ−ニトロベンジルアミン0.94ｇ
（収率68.1％）を得る。 MS：（CI／DI）ｍ／ｅ；193（Ｍ−28）、191（Ｍ
−30） （EI／DI）ｍ／ｅ；192（Ｍ−29）、190（Ｍ−
31） NMRδ（CDCl3）：7.20（5H、Ｓ、フエニルの
Ｈ） 4.83（2H、Ｓ、CH2） 3.90−3.63（4H、ｍ、モルホリンのＨ） 3.30−3.07（4H、ｍ、モルホリンのＨ） IR（KBr）：1450cm-1（Ｎ＝Ｏ） 製造例 ６ (a) １−クロロ−２−（Ｎ−モルホリノイミノメ
チル）ベンゼンの製造 エターノール50ml中に２−クロルベンズアル
デヒド25ｇ（0.178モル）を加え、氷冷下撹拌
しながらアミノモルホリン18.1ｇ（0.178モル）
を含むエタノール溶液20mlを徐々に滴下する。
一昼夜放置後析出した結晶を取し１−クロロ
−２−（Ｎ−モルホリノイミノメチル）ベンゼ
ン37ｇ（収率92.5％）を得る。 融点：74〜77℃ MS：（CI／DI）ｍ／ｅ；225（Ｍ＋１） NMRδ（CDCl3）：8.16−6.87（4H、ｍ、フエニ
ルのＨ） 7.90（1H、Ｓ、CH） 4.03−3.80（4H、ｍ、モルホリンのＨ） 3.33−3.10（4H、ｍ、モルホリンのＨ） (b) ２−クロロ−Ｎ−モルホリノベンジルアミン
の製造 メタノール150ml中に上記(a)で得た化合物５
ｇ（22.3ミリモル）と濃塩酸５mlを加え、氷冷
下シアノ水素化ホウ素ナトリウム3.7ｇ（58.9
ミリモル）を徐々に加え、１時間撹拌する。反
応後、溶媒を減圧留去し、炭酸水素ナトリウム
水溶液で中和し、クロロホルム抽出する。次い
で無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を減圧留去
し２−クロロ−Ｎ−モルホリノベンジルアミン
4.8ｇ（収率95.2％）を得る。 融点：45〜47℃ MS：（CI／DI）ｍ／ｅ；227（Ｍ＋１） NMRδ（CDCl3）：7.60−7.03（4H、ｍ、フエニ
ルのＨ） 4.03（2H、Ｓ、CH2） 3.90−3.60（4H、ｍ、モルホリンのＨ） 2.83−2.57（4H、ｍ、モルホリンのＨ） 2.52（1H、ｂ、NH） (c) ２−クロロ−Ｎ−モルホリノ−Ｎ−ニトロソ
ベンジルアミンの製造 水100ml中に上記(b)の化合物５ｇ（22ミリモ
ル）を加え、濃塩酸2.2mlを加え、氷冷下亜硝
酸ナトリウム1.57ｇ（22ミリモル）を水20mlに
溶かし徐々に滴下する。徐々に室温にもどし、
クロロホルム抽出して無水硫酸ナトリウムで乾
燥する。溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラム
（溶出液エチルエーテル・ｎ−ヘキサン）で処
理し、淡黄色粘性液体として２−クロロ−Ｎ−
モルホリノ−Ｎ−ニトロソベンジルアミン4.8
ｇ（収率85.1％）を得る。 MS：（CI／DI）ｍ／ｅ；227（Ｍ−28）、225（Ｍ
−30） （EI／DI）ｍ／ｅ；226（Ｍ−29）、224（Ｍ−
31） NMRδ（CDCl3）：7.57−6.97（4H、ｍ、フエニ
ルのＨ） 5.00（2H、Ｓ、CH2） 3.83−3.57（4H、ｍ、モルホリンのＨ） 3.33−3.10（4H、ｍ、モルホリンのＨ） IR（KBr）νnax：1460cm-1（Ｎ＝Ｏ） 製造例 ７ (a) ４−（Ｎ−モルホリノイミノメチル）アニソ
ールの製造 エタノール50ml中にｐ−メトキシベンズアル
デヒド25ｇ（0.18モル）を加え、氷例下撹拌し
ながら、アミノモルホリン18.7ｇ（0.18モル）
をエタノール20mlに溶かして徐々に滴下する。
析出した結晶を取し、少量のエタノールで洗
浄して４−（Ｎ−モルホリノイミノメチル）ア
ニソール37ｇ（収率91.6％）を得る。 融点：89〜92℃ MS：（CI／ID）ｍ／ｅ；221（Ｍ＋１） NMRδ（CDCl3）：7.53（1H、Ｓ、−CH＝） 7.58−6.75（4H、ｔ、フエニルのＨ） 3.97−3.73（4H、ｍ、モルホリンのＨ） 3.77（3H、Ｓ、OCH3） 3.25−3.00（4H、ｍ、モルホリンのＨ） (b) ４−メトキシ−Ｎ−モルホリノベンジルアミ
ンの製造 メタノール30ml中に上記(a)で得た化合物2.0
ｇ（9.08ミリモル）と濃塩酸２mlを加え、氷冷
下シアノ水素化ホウ素ナトリウム1.5ｇ（23.9
ミリモル）を徐々に加え、１時間撹拌する。反
応後、溶媒を減圧留去し、炭酸水素ナトリウム
水溶液で中和した後、クロロホルム50mlで抽出
する。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒
を減圧留去し、無色粘性液体として４−メトキ
シ−Ｎ−モルホリノベンジルアミン2.0ｇ（収
率99.0％）を得る。 MS：（CI／DI）ｍ／ｅ；223（Ｍ＋１） NMRδ（CDCl3）：7.35−6.70（4H、ｔ、フエニ
ルのＨ） 3.86（2H、Ｓ、−CH2−） 3.73−3.56（4H、ｍ、モルホリンのＨ） 3.73（3H、Ｓ、OCH3） 2.83−2.56（4H、ｍ、モルホリンのＨ） 2.40（1H、ｂ、NH） (c) Ｎ−モルホリノ−Ｎ−ニトロソ−４−メトキ
シベンジルアミンの製造 水20ml中に上記(b)の化合物2.0ｇ（9.0ミリモ
ル）および濃塩酸0.9mlを加え、氷冷下亜硝酸
ナトリウム0.64ｇ（9.0ミリモル）を水10mlに
溶かし徐々に滴下する。徐々に室温にもどし、
クロロホルム100mlで抽出し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥する。溶媒を減圧留去し、シリカゲ
ルカラム（溶出液エーテル）により分取して淡
黄色粘性液体としてＮ−モルホリノ−Ｎ−ニト
ロソ−４−メトキシベンジルアミン1.6ｇ（収
率70.8％）を得る。 MS：（CI／DI）ｍ／ｅ；223（Ｍ−28）、221（Ｍ
−30） （EI／DI）ｍ／ｅ；222（Ｍ−29）、220（Ｍ−
31） NMRδ（CDCl3）：7.00（4H、ｑ、フエニルの
Ｈ） 4.80（2H、Ｓ、CH2） 3.90−3.70（4H、ｍ、モルホリンのＨ） 3.80（3H、Ｓ、OCH3） 3.40−3.15（4H、ｍ、モルホリンのＨ） 製造例 ８ (a) ２−（Ｎ−モルホリノイミノメチル）フエノ
ールの製造 エタノール50ml中にｏ−ヒドロキシベンズア
ルデヒド25ｇ（0.2モル）を加え、氷例下撹拌
しながらアミノモルホリン20.4ｇ（0.2モル）
をエタノール20mlに溶かし徐々に滴下する。析
出した結晶を取して２−（Ｎ−モルホリノイ
ミノメチル）フエノール36ｇ（収率87.4％）を
得る。 融点：57〜59℃ MS：（CI／DI）ｍ／ｅ；207（Ｍ＋１） NMRδ（CDCl3）：7.67（1H、Ｓ、CH） 7.43−6.67（4H、ｍ、フエニルのＨ） 4.00−3.77（4H、ｍ、フエニルのＨ） 3.20−3.00（4H、ｍ、フエニルのＨ） (b) ｏ−ヒドロキシ−Ｎ−モルホリノベンジルア
ミンの製造 メタノール100mlに上記(a)の化合物５ｇ
（24.2ミリモル）と濃塩酸を加え、氷冷下シア
ノ水素化ホウ素ナトリウム4.6ｇ（72.7ミリモ
ル）を徐々に加える。室温で１時間撹拌後、溶
媒を減圧留去し、炭酸水素ナトリウム水溶液で
中和する。クロロホルム抽出後、無水硫酸ナト
リウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、結晶を少
量のエーテルで洗浄して、ｏ−ヒドロキシ−Ｎ
−モルホリノベンジルアミン4.8ｇ（収率95.0
％）を得る。 融点：72〜74℃ MS：（CI／DI）ｍ／ｅ；209（Ｍ＋１） NMRδ（CDCl3）：7.33−6.57（4H、ｍ、フエニ
ルのＨ） 4.00（2H、Ｓ、CH2） 3.90−3.63（4H、ｍ、モルホリンのＨ） 2.93−2.67（4H、ｍ、モルホリンのＨ） (c) ｏ−ヒドロキシ−Ｎ−モルホリノ−Ｎ−ニト
ロソベンジルアミンの製造 水20mlに上記(b)の化合物2.0ｇ（9.6ミリモ
ル）を加え、濃塩酸0.96mlを加え、氷冷下亜硝
酸ナトリウム0.68ｇ（9.6ミリモル）を水５ml
に溶かし、徐々に滴下する。徐々に室温にもど
し、クロロホルム抽出後、無水硫酸ナトリウム
で乾燥する。溶媒を減圧留去し、シリカゲルカ
ラム（溶出液エチルエーテル／ｎ−ヘキサン）
により赤色粘性液体としてｏ−ヒドロキシ−Ｎ
−モルホリノ−Ｎ−ニトロベンジルアミン2.0
ｇ（収率87.7％）を得る。 MS：（CI／DI）ｍ／ｅ：209（Ｍ−28）、207（Ｍ
−30） （EI／DI）ｍ／ｅ：208（Ｍ−29）、206（Ｍ−
31） NMRδ（CDCl3）：7.97（1H、ｂ、OH） 7.40−6.67（4H、ｍ、フエニルのＨ） 4.83（2H、Ｓ、CH2） 4.00−3.77（4H、ｍ、モルホリンのＨ） 3.47−3.23（4H、ｍ、モルホリンのＨ） IRνnax：1460cm-1（Ｎ＝Ｏ） 製造例 ９ (a) ２−（Ｎ−モルホリノイミノメチル）アニソ
ールの製造 エタノール50mlにアミノモルホリン15ｇ
（0.147モル）を溶かし、氷冷下ｏ−メトキシベ
ンズアルデヒド20ｇ（0.147モル）を滴下する。
室温にもどして撹拌して析出した白色結晶を
取する。更に液を濃縮してメタノーで再結晶
し合わせて白色結晶２−（Ｎ−モルホリノイミ
ノメチル）アニソール30.7ｇ（収率94.9％）を
得る。 融点：75〜77℃ MS：（CI／DI）ｍ／ｅ；221（Ｍ＋１） （EI／DI）ｍ／ｅ；220（M+） NMRδ（CDCl3）：8.00−6.73（4H、ｍ、フエニ
ルのＨ） 3.77（3H、Ｓ、CH3） 3.90−3.70（4H、ｍ、モルホリンのＨ） 3.30−3.23（4H、ｍ、モルホリンのＨ） IR（KBr）νnax：760cm-1（フエニルのＨ） (b) ｏ−メトキシ−Ｎ−モルホリノベンジルアミ
ンの製造 メタノール100mlに上記(a)の化合物５ｇ
（22.7ミリモル）と濃塩酸１ml及びシアノ水素
化ホウ素ナトリウム3.75ｇ（59.7ミリモル）を
加え、アルゴン気流下で撹拌する。30分後減圧
濃縮して炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ア
ルカリ性としてクロロホルムで抽出する。無水
硫酸ナトリウムで乾燥減圧濃縮してｏ−メトキ
シ−Ｎ−モルホリノベンジルアミン５ｇ（収率
99.2％）を得る。 MS：（CI／DI）ｍ／ｅ；223（Ｍ＋１） NMRδ（CDCl3）：7.40−6.67（4H、ｍ、フエニ
ルのＨ） 3.97（2H、Ｓ、CH2） 3.78（3H、Ｓ、OCH3） 3.83−3.60（4H、ｍ、モルホリンのＨ） 2.73（1H、ｂ、NH） 2.80−2.58（4H、ｍ、モルホリンのＨ） (c) ｏ−メトキシ−Ｎ−モルホリノ−Ｎ−ニトロ
ソベンジルアミンの製造 水90mlに上記(b)の化合物５ｇ（22.5ミリモ
ル）と濃塩酸1.95ml（22.7ミリモル）を加え、
撹拌して溶かす。氷冷下に亜硝酸ナトリウム
1.6ｇ（22.5ミリモル）を水10mlに溶かして滴
下する。30分後撹拌しエチルエーテルで抽出
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮して
シリカゲルカラム処理（溶出液エチルエーテ
ル／ｎ−ヘキサン）により。−メトキシ−Ｎ−
モルホリノ−Ｎ−ニトロソベンジルアミン3.9
ｇ（収率69.1％）を得る。 MS：（CI／DI）ｍ／ｅ；223（Ｍ−28）、221（Ｍ
−30） （EI／DI）ｍ／ｅ；222（Ｍ−29）、220（Ｍ−
31） NMRδ（CDCl3）：7.43−6.67（4H、ｍ、フエニル
のＨ） 4.87（2H、Ｓ、CH2） 3.77（3H、Ｓ、OCH3） 3.83−3.60（4H、ｍ、モルホリンのＨ） 3.30−3.07（4H、ｍ、モルホリンのＨ） 製造例 10 (a) ４−（Ｎ−モルホリノイミノメチル）クロロ
ベンゼンの製造 エタノール20mlにｐ−クロルベンズアルデヒ
ド10.9ｇ（0.107モル）を溶かし、アミノモル
ホリン15.0ｇ（0.107モル）をエタロール30ml
に溶かし、撹拌しながら滴下する。わずかに発
熱して淡黄色結晶が析出するので、これを取
する。エタノールで洗浄して４−（Ｎ−モルホ
リノイミノメチル）クロロベンゼン22.1ｇ（収
率92.0％）を得る。 MS：（CI／DI）ｍ／ｅ；225（Ｍ＋１）+ NMRδ（CDCl3）：7.58−7.18（8H、ｍ、フエニ
ルのＨ、CH） 3.92−3.76（4H、ｍ、モルホリンのＨ） 3.20−3.04（4H、ｍ、モルホリンのＨ） (b) ４−クロロ−Ｎ−モルホリノベンジルアミン
の製造 メタノール150mlに上記(a)の化合物7.0ｇ
（31.2ミリモル）と濃塩酸６ml（69.9ミリモル）
を加え、溶かす。アルゴン気流中シアノ水素化
ホウ素ナトリウム4.0ｇ（63.6ミリモル）を加
え、２時間撹拌後、減圧濃縮し、炭酸水素ナト
リウム水溶液20mlを加え、次いでクロロホルム
100mlで抽出する。食塩水で洗い、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥して４−クロロ−Ｎ−モルホリ
ノベンジルアミン6.8ｇ（収率96.2％）を得る。 MS：（CI／DI）ｍ／ｅ；227（Ｍ＋１）+ IR（KBr）νnax：3200（NH）、2980（CH）cm-1 (c) Ｎ−モルホリノ−Ｎ−ニトロソ−４−クロロ
ベンジルアミンの製造 水50mlに上記(b)の化合物6.0ｇ（26.5ミリモ
ル）と濃塩酸2.3ml（26.8ミリモル）を加え、
撹拌、冷却して０〜５℃に保ち、亜硝酸ナトリ
ウム1.85ｇ（26.0ミリモル）を水10mlに溶かし
て滴下する。30分後撹拌してエチルエーテル
200mlで抽出する。食塩水50mlで洗浄し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥する。減圧濃縮後、シリ
カゲルカラム処理（溶出液エチルエーテル・ｎ
−ヘキサン）によりＮ−モルホリノ−Ｎ−ニト
ロソ−４−クロロベンジルアミン4.9ｇ（収率
73.8％）を得る。 MS：（CI／DI）ｍ／ｅ；227（Ｍ−28）+、225
（Ｍ−30）+ （EI／DI）ｍ／ｅ；226（Ｍ−29）+、224（Ｍ
−31）+ NMRδ（CDCl3）：7.45−7.08（4H、ｍ、フエニル
のＨ） 4.80（2H、Ｓ、CH2） 3.92−3.68（4H、ｍ、モルホリンのＨ） 3.35−3.10（4H、ｍ、モルホリンのＨ） IR（KBr）νnax：1450cm-1（Ｎ＝Ｏ） 製造例 11 (a) １−（Ｎ−モルホリノイミノメチル）−３，
４，５トリメトキシベンゼンの製造 エタノール200mlに３，４，５−トリメトキ
シベンズアルデヒド15.0ｇ（76.5ミリモル）を
加温して溶かし、撹拌しながらアミノモルホリ
ン7.8ｇ（76.5ミリモル）を加え、室温で30分
撹拌した後還流する。冷却すると結晶が析出す
る。メタノールで再結晶して１−（Ｎ−モルホ
リノイミノメチル）−３，４，５−トリメトキ
シベンゼン19.2ｇ（収率89.6％）を得る。 融点：129〜130℃ NMRδ（CDCl3）：7.47（1H、Ｓ、CH） 6.82（2H、Ｓ、フエニルのＨ） 3.94−3.76（4H、ｍ、モルホリンのＨ） 3.86（9H、Ｓ、OCH3） 3.22−3.06（4H、ｍ、モルホリンのＨ） IR（KBr）〓max：3000、1580、1465、1235、
1135、710cm-1 (b) Ｎ−モルホリノ−３，４，５−トリメトキシ
ベンジルアミンの製造 メタノール250mlに上記(a)の化合物9.0ｇ（32
ミリモル）と濃塩酸6.75mlを加えて溶かす。氷
冷してシアノ水素化ホウ素ナトリウム4.5ｇ
（72ミリモル）を加え、室温にもどして１時間
撹拌する。次いで、30℃以下で減圧濃縮後、炭
酸水素ナトリウム水溶液50mlを加え、塩化メチ
レン300mlで抽出する。食塩水50mlで洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥する。次いで減圧濃
縮してシリカゲルカラム処理（溶出液：エチル
エーテル）により、Ｎ−モルホリノ−３，４，
５−トリメトキシベンジルアミン7.3ｇ（収率
80.9％）を得る。 融点：30℃ NMRδ（CDCl3）：6.57（2H、Ｓ、フエニルの
Ｈ） 3.83（9H、Ｓ、OCH3） 3.83−3.65（4H、ｍ、モルホリンのＨ） 2.78−2.63（4H、ｍ、モルホリンのＨ） 2.40（1H、ｂ、NH） (c) Ｎ−モルホリノ−Ｎ−ニトロソ−３，４，５
−トリメトキシベンジルアミンの製造 水185mlに上記(b)の化合物7.2ｇ（25.5ミリモ
ル）を濃塩酸2.2ml（25.6ミリモル）を加えて
溶かす。氷冷して０〜５℃に保ち亜硫酸ナトリ
ウム1.8ｇ（25.3ミリモル）を水15mlに溶かし
て滴下する。30分撹拌後に結晶が析出する。塩
化メチレン・エチルエーテル・ｎ−ヘキサン混
液で再結晶してＮ−モルホリノ−Ｎ−ニトロソ
−３，４，５−トリメトキシベンジルアミン
6.0ｇ（収率76.2％）を得る。 融点：75〜77℃ 収率：76.2％ NMRδ（CDCl3）：6.46（2H、Ｓ、フエニルの
Ｈ） 4.77（2H、Ｓ、CH2） 3.80（9H、Ｓ、OCH3） 3.90−3.70（4H、ｍ、モルホリンのＨ） 3.33−3.13（4H、ｍ、モルホリンのＨ） 製造例 13〜30 上記諸例と同様にして次の化合物が得られる。
ノ、ピペラジノ又はモルホリノ基を意味し、R5
はC1−C10の直鎖状又は分枝状アルキル基、シク
ロヘキシル基、アミノエチル基、フエニル基若し
くはハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、C1−C4
のアルコキシ基にてモノ又はジ置換された置換フ
エニル基を意味し、但しＲがモルホリノ基を意味
する場合にR5がC1−C5の直鎖状又は分岐状アル
キル基又はフエニル基若しくはパラ位置で塩素原
子、ニトロ基又はメトキシ基にて置換された置換
フエニル基を意味することはなく、ｎは０−２の
整数を意味し、R6及びR7はそれぞれ水素原子又
はC1−C2のアルキル基を意味し、Ｘは酸素原子
又は硫黄原子を意味する）］にて示される。 上記化合物は置換アミンから出発して次のＡ
法、又はＢ法の各反応工程を経て製造することが
できる。 （式中、Ｒ、R1、R2は前記の意味を有し、Hal
はハロゲン原子、殊に塩素又は臭素原子を意味す
る。） Ａ法における第１工程、即ち縮合工程はカルボ
ニル誘導体及びアミノ誘導体を無溶媒又はメタノ
ール、エタノール等のアルコール系溶媒を使用し
て１〜12時間に亘り、常温撹拌又は還流撹拌する
ことにより行われる。 第２工程、即ち還元工程は溶媒としてエタノー
ル、メタノール等のアルコール類を用い、還元剤
として10％パラジウム−炭素／水素、LiAlH4、
BH3、NaBH4、NaBH3CN等が用いられる。溶
媒としては酢酸、希塩酸、アルコール等を用い、
不活性ガス雰囲気下で行うことができる。 第３工程、即ちニトロソ化反応は通常のニトロ
ソ化反応に準じて行われる。 Ｂ法における第１工程、即ち縮合工程はハロゲ
ン誘導体及びアミノ誘導体を無溶媒又は不活性溶
媒中にて１〜17日間に亘り、氷冷又は常温下に撹
拌することにより行われる。 第２工程のニトロソ化反応はＡ法第３工程と同
様に行われる。 本発明によるニトロソアミン化合物は、薬理学
的活性殊に動脈弛緩作用及び血小板凝集抑制作用
を有し、従つて血栓の発生に起因する各種疾患の
予防及び治療用の有効物質として例えば血管拡張
剤及び血栓防止剤の有効成分として用いることが
できる。 次に、製造例及び薬効薬理試験例に関連して本
発明を更に詳細に説明する。 製造例 １ (a) Ｎ−（α−クロロアセチル）ピペリジンの製
造 水64mlに炭酸ナトリウム16.0ｇ（0.15モル）
とピペリジン21.3ｇ（0.25モル）を加え、−５
〜５℃でクロル酢酸クロライド30.0ｇ（0.25モ
ル）を滴下後、室温にもどし、１時間撹拌した
酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥する。濃縮、減圧蒸溜してＮ−（α−クロロ
アセチル）ピペリジン7.3ｇ（収率22.0％）を
得る。 沸点115〜116℃／５mmHg IRνnax：2940（Ｃ−Ｈ）、1640（Ｃ＝Ｏ）、1445、
1250cm-1 NMRδ（CDCl3）：4.15（2H、Ｓ、CH2） 3.67−3.30（4H、６、Ｎ−CH2−） 1.73−1.37（6H、６、CH2CH2CH2） (b) Ｎ−α−（Ｎ−モルホリノアミノアセチル）
ピペリジンの製造 アミノモルホリン30.0ｇ（0.294モル）を水
冷、撹拌して、Ｎ−（α−クロロアセチル）ピ
ペリジン12.0ｇ（0.074モル）を加え、室温で
一昼夜撹拌した後、アンモニア水20mlと塩化メ
チレン200mlを加え、塩化メチレン分画を抽出
する。さらに酢酸エチル200mlで抽出し、合わ
せて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧、濃縮
し、アミノモルホリンを留去した後塩化メチレ
ンを加えて不溶の固形物を別、塩化メチレン
液を濃縮し、得られた結晶をエチルエーテルで
再結晶して、Ｎ−（α−Ｎ−モルホリノアミノ
アセチル）ピペリジン3.2ｇ（収率19.0％）を
得る。 MS：（CI／DI）ｍ／ｅ；228（Ｍ＋１）+ (c) Ｎ−α−（Ｎ−モルホリノ−Ｎ−ニトロソア
ミノ）アセチルピペリジンの製造 上記(b)で得たＮ−α−（Ｎ−モルホリノアミ
ノアセチル）ピペリジン2.5ｇ（11.0ミリモル）
を水30mlに加え、濃塩酸1.1mlを加えて溶かす。
０〜５℃で撹拌しながら、亜硝酸ナトリウム
0.79ｇ（11.4ミリモル）を水５mlに溶かして滴
下する。１時間０℃で放置後、塩化メチレン
300mlで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
減圧濃縮する。シリカゲルカラム（溶出液酢酸
エチル）で分取し、塩化メチレン−エチルエー
テルで再結晶して、Ｎ−α−（Ｎ−モルホリノ
−Ｎ−ニトロソアミノ）アセチルピペリジン
1.4ｇ（収率49.7％）を得る。 融点：126〜129℃ MS：（CI／DI）ｍ／ｅ；228（Ｍ−28）+、226
（Ｍ−30）+ （EI／DI）ｍ／ｅ；227（Ｍ−29）+ IR（KBr）νnax：2860（Ｃ−Ｈ）、1660（Ｃ＝Ｏ）、
1440（Ｎ−Ｏ）1230、1110cm-1 NMRδ（CDCl3）：4.53（2H、Ｓ、CH2） 4.00−3.80（4H、ｍ、CH2OCH2） 3.63−3.23（8H、ｍ、CH2NCH2） 1.73−1.43（6H、ｍ、CH2） 製造例 ２ (a) Ｎ−（α−クロロアセチル）モルホリンの製
造 水64mlに炭酸ナトリウム16.0ｇ（0.15モル）
とモルホリン21.8ｇ（0.25モル）を加え、−５
〜５℃でクロル酢酸クロライド30.0ｇ（0.25モ
ル）を滴下、撹拌する。その後、室温で１時間
撹拌する。酢酸エチルで抽出後、無水硫酸ナト
リウムで乾燥し減圧濃縮して、Ｎ−（α−クロ
ロアセチル）モルホリン23.6ｇ（収率57.7％）
を得る。 沸点114〜120℃／0.7mmHg IRνnax：2860（Ｃ−Ｈ）、1630（Ｃ＝Ｏ）、1430、
1110cm-1 NMRδ（CDCl3）：4.17（2H、Ｓ、CH2） 3.82−3.47（8H、ｍ、モルホリン） (b) Ｎ−α−（Ｎ−モルホリノアミノアセチル）
モルホリンの製造 氷冷下アミノモルホリン19.0ｇ（0.186モル）
を撹拌しながら、Ｎ−（α−クロロアセチル）
モルホリン11.0ｇ（0.067モル）を加え、室温
下３時間撹拌後、アンモニア水12mlを加えて塩
化メチレン300mlで抽出し、さらに200mlの塩化
メチレンで抽出する。無水硫酸ナトリウムで乾
燥した後、50〜55℃で減圧濃縮し、シリカゲル
カラム（溶出液エチルエーテル／ｎ−ヘキサ
ン）で分取してＮ−（α−Ｎ−モルホリノアミ
ノアセチル）モルホリン2.4ｇ（収率15.6％）
を得る。 MS：（CI／DI）ｍ／ｅ；230（Ｍ＋１）+ IR（KBr）νnax：3220（Ｎ−Ｈ）、2870（Ｃ−Ｈ）、
1635（Ｃ＝Ｏ）1110（Ｃ−Ｏ−Ｃ）、800ml-1 (c) Ｎ−α−（Ｎ−モルホリノ−Ｎ−ニトロソア
ミノ）アセチルモルホリンの製造 Ｎ−（α−Ｎ−モルホリノアミノアセチル）
モルホリン2.1ｇ（9.17ミリモル）を塩化水素
のエーテル溶液により、これを塩酸塩とし水20
mlに溶かす。０℃に保ちながら亜硝酸ナトリウ
ム0.73ｇ（10.6ミリモル）を水５mlに溶かして
滴下する。さらに45分間０℃で撹拌した後、酢
酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、酢酸エチルを留去し、塩化メチレン・エチ
ルエーテルで再結晶してＮ−（α−Ｎ−モルホ
リノ−Ｎ−ニトロソアミノ）アセチルモルホリ
ン1.8ｇ（収率76.0％）を得る。 MS：（CI／DI）ｍ／ｅ；230（Ｍ−28）+、228
（Ｍ−30）+（ EI／DI）ｍ／ｅ；229（Ｍ−
29）+ IR（KBr）νnax：2870（Ｃ−Ｈ）、1665（Ｃ＝Ｏ）、
1440（Ｎ＝Ｏ）1235、1110cm-1 NMRδ（CDCl3）：4.53（2H、Ｓ、CH2） 4.10−3.40（16H、ｍ、モルホリンのＨ） 製造例 ３ (a) １−（Ｎ−モルホリノイミノ）オクタンの製
造 Ｎ−アミノモルホリン4.0ｇ（39.2ミリモル）
をエタノール15mlに加え、氷冷中撹拌してヘプ
タアルデヒド5.0ｇ（39.1ミリモル）を滴下す
る。室温にもどして一昼夜撹拌する。減圧濃縮
して１−（Ｎ−モルホリノイミノ）オクタン8.2
ｇ（収率98.9％）を得る。 MS：（CI／DI）ｍ／ｅ；213（Ｍ＋１）+ IR（KBr）νnax：3050、1455、1275、1120、
990、865cm-1 NMRδ（CDCl3）：6.94（1H、ｔ、CH） 3.88−3.72（4H、ｍ、モルホリンのＨ） 3.00−2.84（4H、ｍ、モルホリンのＨ） 2.42−2.09（2H、ｍ、CH2） 1.76−0.97（13H、ｍ） (b) Ｎ−（１−オクチルアミノ）モルホリンの製
造 メタノール200mlに上記(a)で得た１−（Ｎ−モ
ルホリノイミノ）オクタン8.0ｇ（37.7ミリモ
ル）と濃塩酸7.05mlを加え、氷冷しながらシア
ノ水素化ホウ素ナトリウム4.7ｇ（74.8ミリモ
ル）を加え、徐々に室温にもどして２時間撹
拌、減圧濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液を加え、塩化メチレン200mlで抽出、無水硫
酸ナトリウムで乾燥し、減圧・濃縮してシリカ
ゲルカラム（溶出液エチルエーテル／ｎ−ヘキ
サン）により、Ｎ−（１−オクチルアミノ）モ
ルホリン6.6ｇ（収率81.8％）を得る。 MS：（CI／DI）ｍ／ｅ；215（Ｍ＋１）+ （EI／DI）ｍ／ｅ；214（Ｍ）+、115、101 IR（KBr）νnax：3200、2940、1460、1115、880
cm-1 NMRδ（CDCl）3：3.80−3.63（4H、ｍ、モルホ
リンのＨ） 2.90−2.57（2H、ｍ、CH2） 2.73（1H、ｂ、NH） 2.71−2.57（4H、ｍ、モルホリンのＨ） 1.60−0.70（15H、ｍ） (c) ４−（Ｎ−ニトロソ−Ｎ−オクチルアミノ）
モルホリンの製造 水50mlに上記(b)で得た化合物5.0ｇ（0.0233
モル）と濃塩酸2.02mlを加え、氷冷下亜硝酸ナ
トリウム1.66ｇ（0.0233モル）を水５mlに溶か
して滴下する。室温にもどして２時間撹拌後エ
チルエーテル抽出する。無水硫酸ナトリウムで
乾燥し減圧濃縮してシリカゲルカラム（溶出液
エチルエーテル・ｎ−ヘキサン）で分取し淡黄
色油状液体として４−（Ｎ−ニトロソ−Ｎ−オ
クチルアミノ）モルホリン4.2ｇ（収率74.2％）
を得る。 MS：（CI／DI）ｍ／ｅ：215（Ｍ−28）+、213
（Ｍ−30）+ （EI／DI）ｍ／ｅ：214（Ｍ−29）+、212（Ｍ
−31）+ IR（KBr）νnax：2940、2860、1450、1220、
1110cm-1 NMRδ（CDCl3）：3.91−3.76（4H、ｍ、モルホ
リンのＨ） 3.65（2H、ｔ、CH2） 3.34−3.20（4H、ｍ、モルホリンのＨ） 1.80−0.77（15H、ｍ） 製造例 ４ (a) Ｎ−モルホリノイミノメチルシクロヘキサン
の製造 シクロヘキサナール1.0ｇ（8.9ミリモル）中
にアミノモルホリン0.91ｇ（8.9ミリモル）の
エタノール溶液２mlを徐々に加え、22℃で２時
間撹拌する。反応終了後、エタノールを減圧下
に留去し、無色粘性液体としてＮ−モルホリノ
イミノメチルシクロヘキサン1.7ｇ（収率97.1
％）を得る。 MS：（CI／DI）ｍ／ｅ；197（Ｍ＋１） NMRδ（CDCl3）：6.76（1H、ｄ、−CH＝） 3.90−3.67（4H、ｍ、モルホリンのＨ） 3.30−2.77（4H、ｍ＋モルホリンのＨ） 2.00−1.10（10H、ｍ、シクロヘキシルのＨ） (b) Ｎ−モルホリノアミノメチルシクロヘキサン
の製造 メタノール20ml中にＮ−モルホリノイミノメ
チルシクロヘキサン1.7ｇ（8.7ミリモル）と濃
塩酸1.7mlを加える。氷冷下、シアノ水素化ホ
ウ素ナトリウム1.6ｇ（26ミリモル）を徐々に
加え、18〜20℃で１時間撹拌する。反応後、溶
媒を減圧留去し、炭酸水素ナトリウム水溶液で
中和後、クロロホルム80mlで抽出する。無水硫
酸ナトリウムで乾燥後、クロロホルムを減圧・
留去し、シリカゲルカラム（溶出液エチルエー
テル・ｍ−ヘキサン＝１：１）より分取し、無
色粘性液体としてＮ−モルホリノアミノメチル
シクロヘキサン1.2ｇ（収率70.6％）を得る。 MS：（CI／DI）ｍ／ｅ；199（Ｍ＋１） NMRδ（CDCl3）：3.93−3.63（4H、ｍ、モルホ
リンのＨ） 2.83−2.53（4H、ｍ、モルホリンのＨ） 2.37（1H、ｂ、NH） 2.00−0.60（10H、ｂ、シクロヘキシルのＨ） (c) Ｎ−モルホリノ−Ｎ−ニトロソアミノメチル
シクロヘキサンの製造 水20ml中に上記(b)で得た化合物1.2ｇ（6.05
ミリモル）と濃塩酸0.6mlを加え氷冷亜硝酸ナ
トリウム0.43ｇ（6.05ミリモル）を水５mlに溶
かして徐々に滴下する。１時間撹拌し、室温で
さらに１時間撹拌する。反応後クロロホルム80
mlで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。
クロロホルムを減圧留去し、シリカゲルカラム
（溶出液エチルエーテル／ｎ−ヘキサン）で分
取し、溶媒を減圧留去し、淡黄色結晶としてＮ
−モルホリノ−Ｎ−ニトロソアミノメチルヘキ
サン1.1ｇ（収率80.3％）を得る。 融点：51〜52℃ MS：（CI／DI）ｍ／ｅ；199（Ｍ−28）、197（Ｍ
−30） （EI／DI）ｍ／ｅ；198（Ｍ＋29）、196（Ｍ−
31） IR（KBr）νnax：1460cm-1（Ｎ＝Ｏ） NMRδ（CDCl3）：3.97−3.77（4H、ｍ、モルホ
リンのＨ） 3.57（2H、ｂ、CH2） 3.47−3.23（4H、ｍ、モルホリンのＨ） 2.17−0.67（10H、ｂ、シクロヘキシルのＨ） 製造例 ５ (a) Ｎ−モルホリノイミノメチルベンゼンの製造 エターノール30ml中にベンズアルデヒド5.1
ｇ（50ミリモル）とアミノモルホリン5.5ｇ
（52ミリモル）を加え、12時間還流する。反応
後濃縮し、白色結晶としてＮ−モルホリノイミ
ノメチルベンゼン9.3ｇ（収率96.8％）を得る。 融点：88℃ MS：（CI／DI）ｍ／ｅ：191（Ｍ＋１） NMRδ（CDCl3）：7.73−7.20（5H、ｍ、フエニ
ルのＨ） 4.00−3.75（4H、ｍ、モルホリンのＨ） 3.33−3.03（4H、ｍ、モルホリンのＨ） (b) Ｎ−モルホリノベンジルアミンの製造 エタノール250ml中に上記(a)で得た化合物8.0
ｇ（42ミリモル）と10％パラジウム炭素粉末
1.0ｇ及び酢酸３mlを加え、水素ガス置換後130
Kg／cm2で7.5時間接触還元する。反応後、触媒
を去し、液を濃縮し、アンモニア水でアル
カリ性にしたあとエーテル抽出する。無水硫酸
ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去する。シ
リカゲルカラム（溶出液エチルエーテル・ｎ
−、ヘキサン）で分取し、塩酸ガスを吹き込ん
で、白色結晶としてＮ−モルホリノベンジルア
ミン塩酸塩4.4ｇ（収率45.7％）を得る。 融点：230℃ MS：（CI／DI）ｍ／ｅ：193（Ｍ＋１） NMRδ（CMSO−d6）：7.70−7.25（5H、ｍ、フ
エニルのＨ） 4.25（2H、Ｓ、CH2） 3.90−3.50（4H、ｍ、モルホリンのＨ） 3.40−3.00（4H、ｍ、モルホリンのＨ） (c) Ｎ−モルホリノ−Ｎ−ニトロソベンジルアミ
ンの製造 水50ml中に上記(b)で得た化合物1.2ｇ（6.2ミ
リモル）と濃塩酸0.62mlを加え、氷冷下亜硝酸
ナトリウム0.43ｇ（6.2ミリモル）を水５mlに
溶かして滴下する。徐々に室温にもどし、エー
テル抽出する。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、
溶媒を減圧留去して黄色粘性液体としてＮ−モ
ルホリノ−Ｎ−ニトロベンジルアミン0.94ｇ
（収率68.1％）を得る。 MS：（CI／DI）ｍ／ｅ；193（Ｍ−28）、191（Ｍ
−30） （EI／DI）ｍ／ｅ；192（Ｍ−29）、190（Ｍ−
31） NMRδ（CDCl3）：7.20（5H、Ｓ、フエニルの
Ｈ） 4.83（2H、Ｓ、CH2） 3.90−3.63（4H、ｍ、モルホリンのＨ） 3.30−3.07（4H、ｍ、モルホリンのＨ） IR（KBr）：1450cm-1（Ｎ＝Ｏ） 製造例 ６ (a) １−クロロ−２−（Ｎ−モルホリノイミノメ
チル）ベンゼンの製造 エターノール50ml中に２−クロルベンズアル
デヒド25ｇ（0.178モル）を加え、氷冷下撹拌
しながらアミノモルホリン18.1ｇ（0.178モル）
を含むエタノール溶液20mlを徐々に滴下する。
一昼夜放置後析出した結晶を取し１−クロロ
−２−（Ｎ−モルホリノイミノメチル）ベンゼ
ン37ｇ（収率92.5％）を得る。 融点：74〜77℃ MS：（CI／DI）ｍ／ｅ；225（Ｍ＋１） NMRδ（CDCl3）：8.16−6.87（4H、ｍ、フエニ
ルのＨ） 7.90（1H、Ｓ、CH） 4.03−3.80（4H、ｍ、モルホリンのＨ） 3.33−3.10（4H、ｍ、モルホリンのＨ） (b) ２−クロロ−Ｎ−モルホリノベンジルアミン
の製造 メタノール150ml中に上記(a)で得た化合物５
ｇ（22.3ミリモル）と濃塩酸５mlを加え、氷冷
下シアノ水素化ホウ素ナトリウム3.7ｇ（58.9
ミリモル）を徐々に加え、１時間撹拌する。反
応後、溶媒を減圧留去し、炭酸水素ナトリウム
水溶液で中和し、クロロホルム抽出する。次い
で無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を減圧留去
し２−クロロ−Ｎ−モルホリノベンジルアミン
4.8ｇ（収率95.2％）を得る。 融点：45〜47℃ MS：（CI／DI）ｍ／ｅ；227（Ｍ＋１） NMRδ（CDCl3）：7.60−7.03（4H、ｍ、フエニ
ルのＨ） 4.03（2H、Ｓ、CH2） 3.90−3.60（4H、ｍ、モルホリンのＨ） 2.83−2.57（4H、ｍ、モルホリンのＨ） 2.52（1H、ｂ、NH） (c) ２−クロロ−Ｎ−モルホリノ−Ｎ−ニトロソ
ベンジルアミンの製造 水100ml中に上記(b)の化合物５ｇ（22ミリモ
ル）を加え、濃塩酸2.2mlを加え、氷冷下亜硝
酸ナトリウム1.57ｇ（22ミリモル）を水20mlに
溶かし徐々に滴下する。徐々に室温にもどし、
クロロホルム抽出して無水硫酸ナトリウムで乾
燥する。溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラム
（溶出液エチルエーテル・ｎ−ヘキサン）で処
理し、淡黄色粘性液体として２−クロロ−Ｎ−
モルホリノ−Ｎ−ニトロソベンジルアミン4.8
ｇ（収率85.1％）を得る。 MS：（CI／DI）ｍ／ｅ；227（Ｍ−28）、225（Ｍ
−30） （EI／DI）ｍ／ｅ；226（Ｍ−29）、224（Ｍ−
31） NMRδ（CDCl3）：7.57−6.97（4H、ｍ、フエニ
ルのＨ） 5.00（2H、Ｓ、CH2） 3.83−3.57（4H、ｍ、モルホリンのＨ） 3.33−3.10（4H、ｍ、モルホリンのＨ） IR（KBr）νnax：1460cm-1（Ｎ＝Ｏ） 製造例 ７ (a) ４−（Ｎ−モルホリノイミノメチル）アニソ
ールの製造 エタノール50ml中にｐ−メトキシベンズアル
デヒド25ｇ（0.18モル）を加え、氷例下撹拌し
ながら、アミノモルホリン18.7ｇ（0.18モル）
をエタノール20mlに溶かして徐々に滴下する。
析出した結晶を取し、少量のエタノールで洗
浄して４−（Ｎ−モルホリノイミノメチル）ア
ニソール37ｇ（収率91.6％）を得る。 融点：89〜92℃ MS：（CI／ID）ｍ／ｅ；221（Ｍ＋１） NMRδ（CDCl3）：7.53（1H、Ｓ、−CH＝） 7.58−6.75（4H、ｔ、フエニルのＨ） 3.97−3.73（4H、ｍ、モルホリンのＨ） 3.77（3H、Ｓ、OCH3） 3.25−3.00（4H、ｍ、モルホリンのＨ） (b) ４−メトキシ−Ｎ−モルホリノベンジルアミ
ンの製造 メタノール30ml中に上記(a)で得た化合物2.0
ｇ（9.08ミリモル）と濃塩酸２mlを加え、氷冷
下シアノ水素化ホウ素ナトリウム1.5ｇ（23.9
ミリモル）を徐々に加え、１時間撹拌する。反
応後、溶媒を減圧留去し、炭酸水素ナトリウム
水溶液で中和した後、クロロホルム50mlで抽出
する。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒
を減圧留去し、無色粘性液体として４−メトキ
シ−Ｎ−モルホリノベンジルアミン2.0ｇ（収
率99.0％）を得る。 MS：（CI／DI）ｍ／ｅ；223（Ｍ＋１） NMRδ（CDCl3）：7.35−6.70（4H、ｔ、フエニ
ルのＨ） 3.86（2H、Ｓ、−CH2−） 3.73−3.56（4H、ｍ、モルホリンのＨ） 3.73（3H、Ｓ、OCH3） 2.83−2.56（4H、ｍ、モルホリンのＨ） 2.40（1H、ｂ、NH） (c) Ｎ−モルホリノ−Ｎ−ニトロソ−４−メトキ
シベンジルアミンの製造 水20ml中に上記(b)の化合物2.0ｇ（9.0ミリモ
ル）および濃塩酸0.9mlを加え、氷冷下亜硝酸
ナトリウム0.64ｇ（9.0ミリモル）を水10mlに
溶かし徐々に滴下する。徐々に室温にもどし、
クロロホルム100mlで抽出し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥する。溶媒を減圧留去し、シリカゲ
ルカラム（溶出液エーテル）により分取して淡
黄色粘性液体としてＮ−モルホリノ−Ｎ−ニト
ロソ−４−メトキシベンジルアミン1.6ｇ（収
率70.8％）を得る。 MS：（CI／DI）ｍ／ｅ；223（Ｍ−28）、221（Ｍ
−30） （EI／DI）ｍ／ｅ；222（Ｍ−29）、220（Ｍ−
31） NMRδ（CDCl3）：7.00（4H、ｑ、フエニルの
Ｈ） 4.80（2H、Ｓ、CH2） 3.90−3.70（4H、ｍ、モルホリンのＨ） 3.80（3H、Ｓ、OCH3） 3.40−3.15（4H、ｍ、モルホリンのＨ） 製造例 ８ (a) ２−（Ｎ−モルホリノイミノメチル）フエノ
ールの製造 エタノール50ml中にｏ−ヒドロキシベンズア
ルデヒド25ｇ（0.2モル）を加え、氷例下撹拌
しながらアミノモルホリン20.4ｇ（0.2モル）
をエタノール20mlに溶かし徐々に滴下する。析
出した結晶を取して２−（Ｎ−モルホリノイ
ミノメチル）フエノール36ｇ（収率87.4％）を
得る。 融点：57〜59℃ MS：（CI／DI）ｍ／ｅ；207（Ｍ＋１） NMRδ（CDCl3）：7.67（1H、Ｓ、CH） 7.43−6.67（4H、ｍ、フエニルのＨ） 4.00−3.77（4H、ｍ、フエニルのＨ） 3.20−3.00（4H、ｍ、フエニルのＨ） (b) ｏ−ヒドロキシ−Ｎ−モルホリノベンジルア
ミンの製造 メタノール100mlに上記(a)の化合物５ｇ
（24.2ミリモル）と濃塩酸を加え、氷冷下シア
ノ水素化ホウ素ナトリウム4.6ｇ（72.7ミリモ
ル）を徐々に加える。室温で１時間撹拌後、溶
媒を減圧留去し、炭酸水素ナトリウム水溶液で
中和する。クロロホルム抽出後、無水硫酸ナト
リウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、結晶を少
量のエーテルで洗浄して、ｏ−ヒドロキシ−Ｎ
−モルホリノベンジルアミン4.8ｇ（収率95.0
％）を得る。 融点：72〜74℃ MS：（CI／DI）ｍ／ｅ；209（Ｍ＋１） NMRδ（CDCl3）：7.33−6.57（4H、ｍ、フエニ
ルのＨ） 4.00（2H、Ｓ、CH2） 3.90−3.63（4H、ｍ、モルホリンのＨ） 2.93−2.67（4H、ｍ、モルホリンのＨ） (c) ｏ−ヒドロキシ−Ｎ−モルホリノ−Ｎ−ニト
ロソベンジルアミンの製造 水20mlに上記(b)の化合物2.0ｇ（9.6ミリモ
ル）を加え、濃塩酸0.96mlを加え、氷冷下亜硝
酸ナトリウム0.68ｇ（9.6ミリモル）を水５ml
に溶かし、徐々に滴下する。徐々に室温にもど
し、クロロホルム抽出後、無水硫酸ナトリウム
で乾燥する。溶媒を減圧留去し、シリカゲルカ
ラム（溶出液エチルエーテル／ｎ−ヘキサン）
により赤色粘性液体としてｏ−ヒドロキシ−Ｎ
−モルホリノ−Ｎ−ニトロベンジルアミン2.0
ｇ（収率87.7％）を得る。 MS：（CI／DI）ｍ／ｅ：209（Ｍ−28）、207（Ｍ
−30） （EI／DI）ｍ／ｅ：208（Ｍ−29）、206（Ｍ−
31） NMRδ（CDCl3）：7.97（1H、ｂ、OH） 7.40−6.67（4H、ｍ、フエニルのＨ） 4.83（2H、Ｓ、CH2） 4.00−3.77（4H、ｍ、モルホリンのＨ） 3.47−3.23（4H、ｍ、モルホリンのＨ） IRνnax：1460cm-1（Ｎ＝Ｏ） 製造例 ９ (a) ２−（Ｎ−モルホリノイミノメチル）アニソ
ールの製造 エタノール50mlにアミノモルホリン15ｇ
（0.147モル）を溶かし、氷冷下ｏ−メトキシベ
ンズアルデヒド20ｇ（0.147モル）を滴下する。
室温にもどして撹拌して析出した白色結晶を
取する。更に液を濃縮してメタノーで再結晶
し合わせて白色結晶２−（Ｎ−モルホリノイミ
ノメチル）アニソール30.7ｇ（収率94.9％）を
得る。 融点：75〜77℃ MS：（CI／DI）ｍ／ｅ；221（Ｍ＋１） （EI／DI）ｍ／ｅ；220（M+） NMRδ（CDCl3）：8.00−6.73（4H、ｍ、フエニ
ルのＨ） 3.77（3H、Ｓ、CH3） 3.90−3.70（4H、ｍ、モルホリンのＨ） 3.30−3.23（4H、ｍ、モルホリンのＨ） IR（KBr）νnax：760cm-1（フエニルのＨ） (b) ｏ−メトキシ−Ｎ−モルホリノベンジルアミ
ンの製造 メタノール100mlに上記(a)の化合物５ｇ
（22.7ミリモル）と濃塩酸１ml及びシアノ水素
化ホウ素ナトリウム3.75ｇ（59.7ミリモル）を
加え、アルゴン気流下で撹拌する。30分後減圧
濃縮して炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ア
ルカリ性としてクロロホルムで抽出する。無水
硫酸ナトリウムで乾燥減圧濃縮してｏ−メトキ
シ−Ｎ−モルホリノベンジルアミン５ｇ（収率
99.2％）を得る。 MS：（CI／DI）ｍ／ｅ；223（Ｍ＋１） NMRδ（CDCl3）：7.40−6.67（4H、ｍ、フエニ
ルのＨ） 3.97（2H、Ｓ、CH2） 3.78（3H、Ｓ、OCH3） 3.83−3.60（4H、ｍ、モルホリンのＨ） 2.73（1H、ｂ、NH） 2.80−2.58（4H、ｍ、モルホリンのＨ） (c) ｏ−メトキシ−Ｎ−モルホリノ−Ｎ−ニトロ
ソベンジルアミンの製造 水90mlに上記(b)の化合物５ｇ（22.5ミリモ
ル）と濃塩酸1.95ml（22.7ミリモル）を加え、
撹拌して溶かす。氷冷下に亜硝酸ナトリウム
1.6ｇ（22.5ミリモル）を水10mlに溶かして滴
下する。30分後撹拌しエチルエーテルで抽出
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮して
シリカゲルカラム処理（溶出液エチルエーテ
ル／ｎ−ヘキサン）により。−メトキシ−Ｎ−
モルホリノ−Ｎ−ニトロソベンジルアミン3.9
ｇ（収率69.1％）を得る。 MS：（CI／DI）ｍ／ｅ；223（Ｍ−28）、221（Ｍ
−30） （EI／DI）ｍ／ｅ；222（Ｍ−29）、220（Ｍ−
31） NMRδ（CDCl3）：7.43−6.67（4H、ｍ、フエニル
のＨ） 4.87（2H、Ｓ、CH2） 3.77（3H、Ｓ、OCH3） 3.83−3.60（4H、ｍ、モルホリンのＨ） 3.30−3.07（4H、ｍ、モルホリンのＨ） 製造例 10 (a) ４−（Ｎ−モルホリノイミノメチル）クロロ
ベンゼンの製造 エタノール20mlにｐ−クロルベンズアルデヒ
ド10.9ｇ（0.107モル）を溶かし、アミノモル
ホリン15.0ｇ（0.107モル）をエタロール30ml
に溶かし、撹拌しながら滴下する。わずかに発
熱して淡黄色結晶が析出するので、これを取
する。エタノールで洗浄して４−（Ｎ−モルホ
リノイミノメチル）クロロベンゼン22.1ｇ（収
率92.0％）を得る。 MS：（CI／DI）ｍ／ｅ；225（Ｍ＋１）+ NMRδ（CDCl3）：7.58−7.18（8H、ｍ、フエニ
ルのＨ、CH） 3.92−3.76（4H、ｍ、モルホリンのＨ） 3.20−3.04（4H、ｍ、モルホリンのＨ） (b) ４−クロロ−Ｎ−モルホリノベンジルアミン
の製造 メタノール150mlに上記(a)の化合物7.0ｇ
（31.2ミリモル）と濃塩酸６ml（69.9ミリモル）
を加え、溶かす。アルゴン気流中シアノ水素化
ホウ素ナトリウム4.0ｇ（63.6ミリモル）を加
え、２時間撹拌後、減圧濃縮し、炭酸水素ナト
リウム水溶液20mlを加え、次いでクロロホルム
100mlで抽出する。食塩水で洗い、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥して４−クロロ−Ｎ−モルホリ
ノベンジルアミン6.8ｇ（収率96.2％）を得る。 MS：（CI／DI）ｍ／ｅ；227（Ｍ＋１）+ IR（KBr）νnax：3200（NH）、2980（CH）cm-1 (c) Ｎ−モルホリノ−Ｎ−ニトロソ−４−クロロ
ベンジルアミンの製造 水50mlに上記(b)の化合物6.0ｇ（26.5ミリモ
ル）と濃塩酸2.3ml（26.8ミリモル）を加え、
撹拌、冷却して０〜５℃に保ち、亜硝酸ナトリ
ウム1.85ｇ（26.0ミリモル）を水10mlに溶かし
て滴下する。30分後撹拌してエチルエーテル
200mlで抽出する。食塩水50mlで洗浄し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥する。減圧濃縮後、シリ
カゲルカラム処理（溶出液エチルエーテル・ｎ
−ヘキサン）によりＮ−モルホリノ−Ｎ−ニト
ロソ−４−クロロベンジルアミン4.9ｇ（収率
73.8％）を得る。 MS：（CI／DI）ｍ／ｅ；227（Ｍ−28）+、225
（Ｍ−30）+ （EI／DI）ｍ／ｅ；226（Ｍ−29）+、224（Ｍ
−31）+ NMRδ（CDCl3）：7.45−7.08（4H、ｍ、フエニル
のＨ） 4.80（2H、Ｓ、CH2） 3.92−3.68（4H、ｍ、モルホリンのＨ） 3.35−3.10（4H、ｍ、モルホリンのＨ） IR（KBr）νnax：1450cm-1（Ｎ＝Ｏ） 製造例 11 (a) １−（Ｎ−モルホリノイミノメチル）−３，
４，５トリメトキシベンゼンの製造 エタノール200mlに３，４，５−トリメトキ
シベンズアルデヒド15.0ｇ（76.5ミリモル）を
加温して溶かし、撹拌しながらアミノモルホリ
ン7.8ｇ（76.5ミリモル）を加え、室温で30分
撹拌した後還流する。冷却すると結晶が析出す
る。メタノールで再結晶して１−（Ｎ−モルホ
リノイミノメチル）−３，４，５−トリメトキ
シベンゼン19.2ｇ（収率89.6％）を得る。 融点：129〜130℃ NMRδ（CDCl3）：7.47（1H、Ｓ、CH） 6.82（2H、Ｓ、フエニルのＨ） 3.94−3.76（4H、ｍ、モルホリンのＨ） 3.86（9H、Ｓ、OCH3） 3.22−3.06（4H、ｍ、モルホリンのＨ） IR（KBr）〓max：3000、1580、1465、1235、
1135、710cm-1 (b) Ｎ−モルホリノ−３，４，５−トリメトキシ
ベンジルアミンの製造 メタノール250mlに上記(a)の化合物9.0ｇ（32
ミリモル）と濃塩酸6.75mlを加えて溶かす。氷
冷してシアノ水素化ホウ素ナトリウム4.5ｇ
（72ミリモル）を加え、室温にもどして１時間
撹拌する。次いで、30℃以下で減圧濃縮後、炭
酸水素ナトリウム水溶液50mlを加え、塩化メチ
レン300mlで抽出する。食塩水50mlで洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥する。次いで減圧濃
縮してシリカゲルカラム処理（溶出液：エチル
エーテル）により、Ｎ−モルホリノ−３，４，
５−トリメトキシベンジルアミン7.3ｇ（収率
80.9％）を得る。 融点：30℃ NMRδ（CDCl3）：6.57（2H、Ｓ、フエニルの
Ｈ） 3.83（9H、Ｓ、OCH3） 3.83−3.65（4H、ｍ、モルホリンのＨ） 2.78−2.63（4H、ｍ、モルホリンのＨ） 2.40（1H、ｂ、NH） (c) Ｎ−モルホリノ−Ｎ−ニトロソ−３，４，５
−トリメトキシベンジルアミンの製造 水185mlに上記(b)の化合物7.2ｇ（25.5ミリモ
ル）を濃塩酸2.2ml（25.6ミリモル）を加えて
溶かす。氷冷して０〜５℃に保ち亜硫酸ナトリ
ウム1.8ｇ（25.3ミリモル）を水15mlに溶かし
て滴下する。30分撹拌後に結晶が析出する。塩
化メチレン・エチルエーテル・ｎ−ヘキサン混
液で再結晶してＮ−モルホリノ−Ｎ−ニトロソ
−３，４，５−トリメトキシベンジルアミン
6.0ｇ（収率76.2％）を得る。 融点：75〜77℃ 収率：76.2％ NMRδ（CDCl3）：6.46（2H、Ｓ、フエニルの
Ｈ） 4.77（2H、Ｓ、CH2） 3.80（9H、Ｓ、OCH3） 3.90−3.70（4H、ｍ、モルホリンのＨ） 3.33−3.13（4H、ｍ、モルホリンのＨ） 製造例 13〜30 上記諸例と同様にして次の化合物が得られる。
【表】
【表】
【表】
上記諸例で得られた本発明化合物の元素分析結
果は次の通りである。
果は次の通りである。
【表】
【表】
薬効薬理試験例
〔〕 血管平滑筋に対する作用
(a) 実験方法
ウサギより腸間膜動脈血管を摘出し直ちに
結合組織と外膜とを取除きルイス等の方法
（Lewis、J.H and Koessler、K.K“Arch.
Intern.Med.”第39巻第182−７頁、1927年）
に従つて長軸に対し45°の角度で螺旋状に切
り試験条片を作製する。適宜長さの試験条片
を37℃に保温されたクレプス・ヘンゼライト
栄養液中に95％O2−５％CO2ガスを通気しな
がら吊下げ、上端を絹糸によりフオルコ偏位
（Forco−displacement）トランスデユーサ
に接続し、その等尺性張力変化を記録計で記
録する。試験条片標本については実験開始に
先立ち少なくとも１時間放置して平衡状態な
らしめておく。この間には予め一定の張力
（1g）を与えておく。 先ずKCl及びCaCl2、セロトニン、ヒスタ
ミン、ノルエピネフリン等を添加して条片を
その最大収縮の約40〜60％迄収縮させて張力
が一定となつた後に薬物の投与を開始する。
薬物は約３倍ずつの濃度で累積的に投与する
（１×10-8M、３×10-8M、１×10-7M、３
×10-7M…）。最後に10-4Mのパパベリンを
投与し、この際の弛緩を100％とし、それぞ
れの濃度での弛緩度合を％で表わす。横軸に
薬物濃度を又縦軸に弛緩度（％）をとつてプ
ロントして50％弛緩濃度（ED50）を求める。 (b) 実験結果 結果は下記表１に示される通りであつた。
結合組織と外膜とを取除きルイス等の方法
（Lewis、J.H and Koessler、K.K“Arch.
Intern.Med.”第39巻第182−７頁、1927年）
に従つて長軸に対し45°の角度で螺旋状に切
り試験条片を作製する。適宜長さの試験条片
を37℃に保温されたクレプス・ヘンゼライト
栄養液中に95％O2−５％CO2ガスを通気しな
がら吊下げ、上端を絹糸によりフオルコ偏位
（Forco−displacement）トランスデユーサ
に接続し、その等尺性張力変化を記録計で記
録する。試験条片標本については実験開始に
先立ち少なくとも１時間放置して平衡状態な
らしめておく。この間には予め一定の張力
（1g）を与えておく。 先ずKCl及びCaCl2、セロトニン、ヒスタ
ミン、ノルエピネフリン等を添加して条片を
その最大収縮の約40〜60％迄収縮させて張力
が一定となつた後に薬物の投与を開始する。
薬物は約３倍ずつの濃度で累積的に投与する
（１×10-8M、３×10-8M、１×10-7M、３
×10-7M…）。最後に10-4Mのパパベリンを
投与し、この際の弛緩を100％とし、それぞ
れの濃度での弛緩度合を％で表わす。横軸に
薬物濃度を又縦軸に弛緩度（％）をとつてプ
ロントして50％弛緩濃度（ED50）を求める。 (b) 実験結果 結果は下記表１に示される通りであつた。
【表】
【表】
比較薬物はニコランジル（nicorandil）
〔Ｎ−（β−ヒドロキシエチル）ニコチナミド
硝酸エステル〕であり、薬学雑誌801706
（1960）の合成法に準じて合成されたもので
ある。 〔〕 生体外でのヒト血液における血小板凝集抑
制作用 (a) 実験方法 クエン酸加血（0.38％クエン酸ナトリウム
対ヒト血液＝１対９）より調製した多血小板
血漿（PRP）を用い、理化電機社製のアグ
グレゴメータにてボーン等の方法（Born，
G.V.R.“Nature”第194巻第927−９頁、1962
年）に従つて血小板凝集を測定した。 本発明による化合物を生理食塩水で稀釈し
た種種濃度の試料液を調製し、その0.03mlを
PRP0.27mlに添加し、37℃にて３分間培養し
た後に各種の凝集惹起物質を適量添加し、生
じる凝集を光透過度で置換えて即ちPRP ０
〜100％とした際の光透過度で置換えて記録
する。 (b) 実験結果 結果は下記表２に示される通りであつた。
〔Ｎ−（β−ヒドロキシエチル）ニコチナミド
硝酸エステル〕であり、薬学雑誌801706
（1960）の合成法に準じて合成されたもので
ある。 〔〕 生体外でのヒト血液における血小板凝集抑
制作用 (a) 実験方法 クエン酸加血（0.38％クエン酸ナトリウム
対ヒト血液＝１対９）より調製した多血小板
血漿（PRP）を用い、理化電機社製のアグ
グレゴメータにてボーン等の方法（Born，
G.V.R.“Nature”第194巻第927−９頁、1962
年）に従つて血小板凝集を測定した。 本発明による化合物を生理食塩水で稀釈し
た種種濃度の試料液を調製し、その0.03mlを
PRP0.27mlに添加し、37℃にて３分間培養し
た後に各種の凝集惹起物質を適量添加し、生
じる凝集を光透過度で置換えて即ちPRP ０
〜100％とした際の光透過度で置換えて記録
する。 (b) 実験結果 結果は下記表２に示される通りであつた。
【表】
【表】
〔〕 急性毒性
(a) 実験方法
室温23±１℃であつて湿度55±５％の恒温
恒湿飼育室を使用し、雄性ddY系マウス（体
重23〜26ｇ）を１群６匹に分けて被験動物と
し、本発明による化合物の内で製造例12及び
25で得られた化合物を代表的被験物質とし
て、これを５％アラビアゴム溶液に懸濁さ
せ、上記被験動物に経口投与しその後１週間
観察してその死亡率から急性毒性値を求め
る。 (b) 実験結果 結果は下記表３に示される通りであつた。
恒湿飼育室を使用し、雄性ddY系マウス（体
重23〜26ｇ）を１群６匹に分けて被験動物と
し、本発明による化合物の内で製造例12及び
25で得られた化合物を代表的被験物質とし
て、これを５％アラビアゴム溶液に懸濁さ
せ、上記被験動物に経口投与しその後１週間
観察してその死亡率から急性毒性値を求め
る。 (b) 実験結果 結果は下記表３に示される通りであつた。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ［式中Ｒはモルホリノ基又はピペリジノ基を意味
し、 R1は水素原子或はC1−C3の直鎖状又は分枝状
アルキル基を意味し、 R2はC1−C8の直鎖状又は分枝状アルキル基、
シクロヘキシル基、フエニル基、又はハロゲン原
子、水酸基、C1−C3のアルキル基又はアルコキ
シ基にてモノ、ジ又はトリ置換された置換フエニ
ル基を意味し、若しくは基 【式】【式】 【式】 （これらの基中でR3及びR4は一緒にてピペリジ
ノ、ピペラジノ又はモルホリノ基を意味し、R5
はC1−C10の直鎖状又は分枝状アルキル基、シク
ロヘキシル基、アミノエチル基、フエニル基若し
くはハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、C1−C4
のアルコキシ基にてモノ又はジ置換された置換フ
エニル基を意味し、但しＲがモルホリノ基を意味
する場合にR5がC1−C5の直鎖状又は分板状アル
キル基又はフエニル基若しくはパラ位置で塩素原
子、ニトロ基又はメトキシ基にて置換された置換
フエニル基を意味することはなく、ｎは０−２の
整数を意味し、R6及びR7はそれぞれ水素原子又
はC1−C2のアルキル基を意味し、Ｘは酸素原子
又は硫黄原子を意味する）］ にて示されるニトロソアミン化合物。 ２ Ｒがモルホリノ基であり、R1が水素原子又
はメチル基であつて、R2がフエニル基、３，４，
５−トリメトキシフエニル基、ｏ−クロルフエニ
ル基又はｏ−メトキシフエニル基であることを特
徴とする、特許請求の範囲第１項に記載の化合
物。 ３ Ｒがモルホリノ基であり、R1が水素原子又
はメチル基であつて、R2がＮ−フエニルテトラ
ゾリル基、Ｎ−（ｏ−クロルフエニル）テトラゾ
リル基、Ｎ−シクロヘキシルテトラゾリル基又は
Ｎ−デシルテトラゾリル基であることを特徴とす
る、特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ４ 一般式 ［式中Ｒはモルホリノ基又はピペリジノ基を意味
し、 R1は水素原子或はC1−C3の直鎖状又は分枝状
アルキル基を意味し、 R2はC1−C8の直鎖状又は分枝状アルキル基、
シクロヘキシル基、フエニル基、又はハロゲン原
子、水酸基、C1−C3のアルキル基又はアルコキ
シ基にてモノ、ジ又トリ置換された置換フエニル
基を意味し、若しくは基 【式】【式】 【式】 （これらの基中でR3及びR4は一緒にてピペリジ
ノ、ピペラジノ又はモルホリノ基を意味し、R5
はC1−C10の直鎖状又は分枝状アルキル基、シク
ロヘキシル基、アミノエチル基、フエニル基若し
くはハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、C1−C4
のアルコキシ基にてモノ又はジ置換された置換フ
エニル基を意味し、但しＲがモルホリノ基を意味
する場合にR5がC1−C5の直鎖状又は分枝状アル
キル基又はフエニル基若しくはパラ位置で塩素原
子、ニトロ基又はメトキシ基にて置換された置換
フエニル基を意味することはなく、ｎは０−２の
整数を意味し、R6及びR7はそれぞれ水素原子又
はC1−C2のアルキル基を意味し、Ｘは酸素原子
又は硫黄原子を意味する）］ にて示されるニトロソアミン化合物を有効成分と
して含有していることを特徴とする、血栓防止
剤。 ５ 一般式 ［式中Ｒはモルホリノ基又はピペリジノ基を意味
し、 R1は水素原子或はC1−C3の直鎖状又は分枝状
アルキル基を意味し、 R2はC1−C8の直鎖状又は分枝状アルキル基、
シクロヘキシル基、フエニル基、又はハロゲン原
子、水酸基、C1−C3のアルキル基又はアルコキ
シ基にてモノ、ジ又はトリ置換された置換フエニ
ル基を意味し、若しくは基 【式】【式】 【式】 （これらの基中でR3及びR4は一緒にてピペリジ
ノ、ピペラジノ又はモルホリノ基を意味し、R5
はC1−C10の直鎖状又は分枝状アルキル基、シク
ロヘキシル基、アミノエチル基、フエニル基若し
くはハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、C1−C4
のアルコキシ基にてモノ又はジ置換された置換フ
エニル基を意味し、但しＲがモルホリノ基を意味
する場合にR5がC1−C5の直鎖状又は分枝状アル
キル基又はフエニル基若しくはパラ位置で塩素原
子、ニトロ基又はメトキシ基にて置換された置換
フエニル基を意味することはなく、ｎは０−２の
整数を意味し、R6及びR7はそれぞれ水素原子又
はC1−C2のアルキル基を意味し、Ｘは酸素原子
又は硫黄原子を意味する）］ にて示されるニトロソアミン化合物を有効成分と
して含有していることを特徴とする、血管拡張
剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP57206023A JPS5998075A (ja) | 1982-11-26 | 1982-11-26 | 新規なニトロソアミン化合物並びに該化合物を有効成分として含有している医薬 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP57206023A JPS5998075A (ja) | 1982-11-26 | 1982-11-26 | 新規なニトロソアミン化合物並びに該化合物を有効成分として含有している医薬 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5998075A JPS5998075A (ja) | 1984-06-06 |
| JPH0411542B2 true JPH0411542B2 (ja) | 1992-02-28 |
Family
ID=16516614
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP57206023A Granted JPS5998075A (ja) | 1982-11-26 | 1982-11-26 | 新規なニトロソアミン化合物並びに該化合物を有効成分として含有している医薬 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5998075A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2011080736A1 (en) | 2009-12-29 | 2011-07-07 | Mapi Pharma Hk Limited | Intermediate compounds and processes for the preparation of tapentadol and related compounds |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3950332A (en) * | 1971-01-07 | 1976-04-13 | Sandoz, Inc. | α-(N-Substituted amino-N-nitrosoamino)acetamides |
| JPH0222069A (ja) * | 1988-07-12 | 1990-01-24 | Fujitsu Ltd | 圧電ヘッド |
-
1982
- 1982-11-26 JP JP57206023A patent/JPS5998075A/ja active Granted
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2011080736A1 (en) | 2009-12-29 | 2011-07-07 | Mapi Pharma Hk Limited | Intermediate compounds and processes for the preparation of tapentadol and related compounds |
| US8410176B2 (en) | 2009-12-29 | 2013-04-02 | Mapi Pharma Ltd. | Intermediate compounds and processes for the preparation of tapentadol and related compounds |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5998075A (ja) | 1984-06-06 |
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