JPH0413692A - ステロイド誘導体及びその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野コ 本発明は一般式（Ｉ） ［式中、Ｒ１及びＲ２は請求項１記載の定義勇とおりで
ある。］ で示されるステロイド誘導体を得、該一般式（ＩＩ）で
示されるステロイド誘導体と一般式［式中、Ｒ３、Ｘ及
びＺは請求項１記載の定義のとおりである。］ で示されるスルホンを塩基性物質の存在下に反応［式中
ＩＲ’及びＲ２はそれぞれ水素原子、アシル基、低級ア
ルコキシカルボニル基、三置換シリル基又は置換基を有
していてもよいアルコキシメチル基を表し、Ｒ３は水素
原子又はメチル基を表し、Ｘは水素原子又は−〇Ｙ基を
表し、ここで、Ｙは水素原子、アシル基、三置換シリル
基又は置換基を有していてもよいアルコキシメチル基を
表し、Ｚはアリールスルホニル基を表す、］ で示されるステロイド誘導体及びその製造方法に関する
。

本発明により提供される一般式（Ｉ）で示されるステロ
イド誘導体は、慢性腎不全、副甲状腺機能低下症、骨軟
化症、骨粗鬆症などのカルシウム代謝の欠陥症の治療に
有効であることが知られているｌα−ヒドロキシビタミ
ンＤ２、ｌα、２５ジヒドロキシビタミンＤ２，２４−
エビ−１α。

２５−ジヒドロキシビタミンＤ２及びこれらの化合物の
誘導体の合成中間体として有用である。

［従来の技術］ 従来、１α、２５〜ジヒドロキシビタミンＤ２又はその
２４位エピマーの合成中間体として一般［式中、Ｒ４及
びＲ６は、Ｒ４がメチル基の時にＲ６は水素原子であり
、Ｒ４が水素原子の時にＲ５はメチル基であり、Ｐｈは
フェニル基を表し、ＴＨＰはテトラヒドロピラニル基を
表す、］ で示されるジエン部分を保護したステロイド誘導体が知
られており、それらの製造方法として、（２２Ｅ）−５
，７，２２−エルゴスタトリエン−１α、３β、２５−
トリオール又はその２４位のエピマーを出発原料とする
製造方法が知られている（特開平２−３６１６Ｅ３号公
報参照）。

［発明が解決しようとする課題］ 一般式（Ｉｏ）で示されるステロイド誘導体はジエン部
分が保護されており、このステロイド誘導体を製造する
に要する工程数は多く、また該ステロイド誘導体を種々
の生理活性を有する化合物に誘導する際には脱保護の工
程が必要となる。

本発明の１つの目的は、容易に入手可能な原料を用いて
、ジエンの保護及びその脱保護の工程を経由することな
く種々の生理活性を有するステロイド誘導体を製造する
ことができる方法を与える合成中間体として有用な新規
な化合物を提供することにある。

本発明の他の１つの目的は、その新規な化合物を容易に
製造する方法を提供することにある。

［課題を解決するための手段］ 本発明によれば、上記の目的は ■前記一般式（Ｉ）で示されるステロイド誘導体、 ■−一般式ＩＩ） ［式中　Ｒ１及−びＲ２は前記定義のとおりである。］
で示されるステロイド誘導体と一般式（ｒＶ）［式中、
Ｒ”　　Ｘ及び２は前記定義のとおりである。］ で示されるスルホンを塩基性物質の存在下に反応させる
ことを特徴とする一般式（１）で示されるステロイド誘
導体の製造方法、及び ■−一般式Ｉ［ｌ） ［式中、Ｒ”及びＲ”はそれぞれアシル基、低級アルコ
キシカルボニル基、三置換シリル基又は置換基を有して
いてもよいアルコキシメチル基を表す、］ で示されるステロイド誘導体をジメチルスルホキシド中
でアミンの存在下にオギザリルクロリドを用いて酸化す
ることにより一般式（ＩＩ）で示されるステロイド誘導
体を得、該一般式（ＩＩ）で示されるステロイド誘導体
と一般式（ＩＶ）で示されるスルホンを塩基性物質の存
在下に反応させることを特徴とする一般式（Ｉ）で示さ
れるステロイド誘導体の製造方法 を提供することにより達成される。

上記の各一般式におけるＲ１、Ｒ２、Ｒ”、Ｒ２１Ｙ及
びＺを以下に詳しく説明する。Ｒ’、Ｒ”Ｒ目及びＲ”
のそれぞれが表すアシル基としては、アセチル基、プロ
ピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基
、イソバレリル基、ピバロイル基、ベンゾイル基、モノ
クロルアセチル基、トリフルオロアセチル基等が挙げら
れ、低級アルコキシカルボニル基としては、メトキシカ
ルボニル基、エトキシカルボニル基、イソプロポキシカ
ルボニル基等が挙げられ、三置換シリル基としては、ト
リメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリイソプロ
ピルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ−ブチ
ルジフェニルシリル基等が挙げられ、また置換基を有し
ていてもよいアルコキシメチル基としては、メトキシメ
チル基、メトキシエトキシメチル基、１−（エトキシ）
エチル基、１−（メトキシ）イソプロピル基、テトラヒ
ドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基等が挙げられ
る。Ｙが表すアシル基としては、アセチル基、プロピオ
ニル基、ブチリル基、モノクロルアセチル基等が挙げら
れ、三置換シリル基としては、トリメチルシリル基、ト
リエチルシリル基等が挙げられ、また置換基を有してい
てもよいアルコキシメチル基としては、メトキシメチル
基、メトキシエトキシメチル基、１−（エトキシ）エチ
ル基、ｌ−（メトキシ）イソプロピル基、テトラヒドロ
フラニル基、テトラヒドロピラニル基等が挙げられる。

Ｚが表すアリールスルホニル基としては、ベンゼンスル
ホニル基、ｐ−トルエンスルホニル基、ｐ−ブロモベン
ゼンスルホニル基等が挙げられる。

上記一般式（１）、（ＩＩ）又は（Ｉｎ）で示されるそ
れぞれのステロイド誘導体を以後下記のように称するこ
とがある。

一般式　　　　　　略　　　　称 （Ｉ） ステロイド誘導体（１） （ＩＩ） アルデヒド（Ｉｔ） （ＩＩＩ） アルコール（Ｉ［Ｉ） アルコール（Ｉ［ｌ）からアルデヒド（Ｉｔ）への変換
は、アルコール（ＤＩ）にジメチルスルホキシド中で、
アミンの存在下にオギザリルクロリドを作用させて該ア
ルコール（Ｉｎ）を酸化することによす行われる。ジメ
チルスルホキシドの使用量は、アルコール（ｍ）１モル
に対して通常約５〜５０モルである。また、オギザリル
クロリドの使用量は、アルコール（■）１モルに対して
通常約２〜３０モルである。使用されるアミンとしては
、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチル
アミン、４−ジメチルアミノピリジン等の三級アミンが
好ましく、その使用量はアルコール（１）１モルに対し
て通常約５〜１００モルである。この反応は溶媒中で行
うのが好ましく、溶媒としては、例えばクロロホルム、
塩化メチレン等が用いられる。上記のアミンを溶媒とし
て用いることも可能である。溶媒の使用量はアルコール
（ＩＩＩ）に対して通常約５〜２００倍重量である。

反応は、通常−１０℃〜３０℃の範囲内の温度で行われ
る。この反応において、アルコール（Ｉ［Ｉ）の水酸基
の保護基が三置換シリル基等である場合には、反応の条
件によっては一般式（ＩＩ）においてＲ１及び／又はＲ
２が水素原子であるアルデヒドが得られる。

このようにして得られたアルデヒド（ＩＩ）の反応混合
物からの単離・精製は、通常の有機化合物の単離・精製
において用いられている方法と同様にして行われる。例
えば、反応混合物を水にあけ、酢酸エチル等の有機溶媒
で抽出し、抽出液を水及び食塩水で順次洗浄し、硫酸ナ
トリウム上で乾燥後、濃縮する。得られる粗生成物を必
要に応じて再結晶、クロマトグラフィーなどにより精製
し、アルデヒド（ＩＩ）を得る。

アルデヒド（ＩＩ）からステロイド誘導体（１）への変
換は、アルデヒド（ＩＩ）と一般式（ＩＶ）で示される
スルホン（以下、これをスルホン（ｒＶ）と称すること
がある）を塩基性物質の存在下に反応させることにより
行われる。スルホン（ＩＶ）の使用量は、アルデヒド（
■）１モルに対して通常約１〜２０モルである。使用さ
れる塩基性物質としては、水素化ナトリウム、水素化カ
リウムなどの金属水素化物；メチルリチウム、ブチルリ
チウム、フェニルリチウムなどの有機金属化合物；リチ
ウムアミド、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピ
ルアミド、リチウムテトラメチルビベラジド、リチウム
ヘキサメチルジシラジド、ナトリウムへキサメチルジシ
ラジド、カリウムへキサメチルジシラジドなどの金属ア
ミド等が挙げられる。その使用量は、塩基性物質の性質
によっても異なるが、スルホン（■）１モルに対して通
常０．８〜２０モルである０反応は溶媒中で行うのが好
ましく、溶媒としては、例えばテトラヒドロフラン、ジ
メトキシエタン、ジエチルエーテル、ジオキサン、ジメ
チルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、アセトン、
ヘキサメチルホスホリックトリアミド及びこれらの混合
溶媒などが使用される。溶媒の使用量は、アルデヒド（
ＩＩ）に対して通常約５〜２００倍重量である０反応は
、通常的−１００℃〜５０℃の範囲内の温度で行われる
。

このようにして得られたステロイド誘導体（Ｉ）の反応
混合物からの単離・精製は、通常の有機化合物の単離・
精製において用いられる方法と同様にして行われる０例
えば、反応混合物を水又は塩化アンモニウム水溶液にあ
け、ジエチルエーテル、塩化メチレン、酢酸エチルなど
の有機溶媒で抽出し、抽出液を食塩水で洗浄したのち、
乾燥後、濃縮して粗生成物を得、該粗生成物を、必要に
応じて再結晶、クロマトグラフィーなどにより精製する
ことにより行われる。

アルコール（Ｉ［ｌ）は、例えば横巾らの方法（日本化
学会第５８春季年会講演予稿集Ｉ１．２ＩＬ３４．１１
８４頁、１９８９年参照）に従って調製できる。またス
ルホン（ＩＶ）は、ＨｏＦ、　ＤｅＬｕｃａらの方法［
ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ、
　Ｏｒｇ、　ＣｈｅＩｌｌ、　）、５３巻、３４５０−
３４５７頁（１９８８年）参照］に従って調製すること
ができる。

ステロイド誘導体（１）は、例えば次の方法により１α
−ヒドロキシビタミンＤ２．１α、２５ジヒドロキシビ
タミンＤ、、２４−エビ−１α。

２５−ジヒドロキシビタミンＤ２等へ誘導される。

＋１） （Ｖ） ［上式中、Ｒ１％Ｒ２、Ｒ３、Ｘ及びＺは前記定義のと
おりであり、Ｒ１２及びＲ２２はそれぞれ水素原子、ア
シル基、低級アルコキシカルボニル基、三置換シリル基
又は置換基を有していてもよいアルコキシメチル基を表
し、Ｗは水素原子又は水酸基を表す。］ ステロイド誘導体（Ｉ）を還元剤の存在下に脱スルホン
させることにより一般式（Ｖ）で示されるプロビタミン
Ｄ２誘導体を得、該プロビタミンＤ２誘導体をその水酸
基の保護基に応じて脱保護反応に付することにより一般
式（Ｖｌ）で示されるプロビタミンＤ２誘導体を得るこ
とができる。

数式（Ｖｌ）で示されるプロビタミン誘導体を公知の方
法に準じて光反応させ、次いでその生成物を熱異性化す
ることにより、一般式（■）で示されるビタミンＤ２￥
Ｓ導体、すなわち、１α−ヒドロキシビタミンＤ２．１
α、２５−ジヒドロキシビタミンＤ２．２４−ヱビー１
α、２５−ジヒドロキシビタミンＤ２等を得ることがで
きる。

［実施例］ 以下、本発明を実施例により具体的に説明するが、本発
明はこれらの実施例により限定されるものではない。

実施例１ ジメチルスルホキシド２４．５ｍｌを塩化メチレン５０
０　ｍ　ｌに加え、ドライアイス−アセトン浴中で冷却
しながら攪拌した。得られた溶液に塩化メチレン７０　
ｍ　ｌにオギザリルクロリド１４．７ｍｌを溶かして得
られた溶液を滴下し、１０分間攪拌した。１α、３β−
ビス（メトキシカルボニルオキシ）−２０−メチルプレ
グナ−５，７−ジエン−２１−オール１１．３ｇを塩化
メチレン２００　ｍ　ｌに溶かして上記で調製した溶液
に滴下し、３０分間攪拌したのち、得られた混合液にト
リエチルアミン９８　ｍ　ｌを加えて５分間攪拌した０
反応混合液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。抽出液
を水、食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し
たのち、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーにより精製し、下記の物性を有する１
α、３β−ビス（メトキシカルボニルオキシ）プレグナ
−５，７−ジエン−２０−カルブアルデヒドを１０．１
β得た。

’Ｈ−ＮＭＲスペクトル（９０ＭＨｚ）ＣＤＣｌ　、ｌ
、ＴＭＳ、　　δ： ０．６２（ｓ、３Ｈ）、　　０．９７（ｓ、３Ｈ）。

１、０８（ｄ、　Ｊ＝６．９１１ｚ、　３！（）。

３．７１（ｓ、３Ｂ）、　　３．７３（ｓ、３Ｈ）。

４．６８〜５．０５（＋ｎ、　２１（）、　　５．２４
〜５．４２（ｍ、　ＩＨ）。

５．５４〜５．７３（ａ、ｌ１ｌ）、　　９．５０（１
Ｂ）（３Ｓ）−２，３−ジメチル−４−（フェニルスル
ホニル）−２−（テトラヒドロフラン−２−イルオキシ
）ブタン７２０ｍｇをテトラヒドロフラン１０ｍ１に溶
解し、窒素雰囲気下、ドライアイス−アセトン洛中で冷
却しながら攪拌した。得られた溶液にｎ−ブチルリチウ
ムのヘキサン溶液（１、５３ｍ　ｏ　ｌ　／　１　）を
１．５ｍ’ｌ加え、そのまま２０分間攪拌した０次いで
、ｌα、３β−ビス（メトキシカルボニルオキシ）プレ
グナ−５゜７−ジエン−２０−カルブアルデヒド１．Ｏ
ｇをテトラヒドロフラン６　ｍ　ｌに溶かして得られた
溶液を加え、冷却したまま１．５時間攪拌した０反応混
合液に氷冷した塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エ
チルで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリ
ウム上で乾燥したのち、濃縮した。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーにより精製し、下記の物性を有
する（２４Ｓ）１α、３β−ビス（メトキシカルボニル
オキシ）２４−メチル−２３−（フェニルスルホニル）
−２５−（テトラヒドロフラン−２−イルオキシ）コレ
スタ−５，７−ジエン−２２−オールを８８０　ｍ　ｇ
得た。

’Ｈ−ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ）ＣＤＣｌ　ｓ
、　　ＴＭＳ、　　δ　：０．５７〜０．６３（６Ｈ）
、　　０．９９（ｓ、３Ｂ）。

１．２５〜１．５８（９Ｈ）、　　２．６８〜３．１０
（１８）。

３．７７（ｓ、６Ｈ）、　　３．７９〜４．２３（３［
（）。

４゜８１〜４．９１（２Ｈ）、　　５．３５〜５．３８
（ｍ、ＩＨ）。

５．４８−５．５５（ｍ、１ｆ（）、　　５．６６〜５
．７２（＋Ｉｌ、ＩＨ）。

７．４９〜７．５８（３Ｈ）、　　７．８１〜７．９０
（ｍ、２Ｈ）実施例２ （２Ｒ）−２，３−ジメチル−１−ｐ−トルエンスルホ
ニルブタン５５０　ｍ　ｇをテトラヒドロフラン１０ｍ
１に溶解し、窒素雰囲気下、ドライアイス−アセトン浴
中で冷却しながら攪拌した。得られた溶液にｎ−ブチル
リチウムのヘキサン溶液（１、５３ｍ　ｏ　ｌ　／　ｌ
　）を１．５ｍｌ加え、そのまま３０分間攪拌した。次
いで、１α、３β−ビス（メトキシカルボニルオキシ）
プレグナ−５゜７−ノニン−２０−カルブアルデヒド１
．０ｇをテトラヒドロフラン５　ｍ　ｌに溶かして得ら
れた溶液を加え、冷却したまま１．５時間攪拌した。反
応混合液に氷冷した塩化アンモニウム水溶液を加え、酢
酸エチルで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄し、硫酸ナ
トリウム上で乾燥したのち、濃縮した。残渣をシリカゲ
ルカラムグロマトグラフイーにより精製し、下記の物性
を有する（２４Ｒ）−１α、３β−ビス（メトキシカル
ボニルオキシ）２４−メチル−２３−トルエンスルホニ
ルコレスタ−５，７−ジエン−２２−オールを７８５ｍ
ｇ得た。

ＩＨ−ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ）ＣＤＣ１３，
ＴＭＳ、　　δ： ０．６１〜０．６７（６［（）、　　０．９８（ｓ、３
Ｈ）。

１．０５〜１．５７（９１（）、　　２．４３（ｓ、３
Ｈ）。

２．７０〜３．１１（ＩＨ）、　　３．８１（ｓ、６）
１）。

３．８０〜４．１５（ｍ、１８）、　　４．７９〜４．
９０（２Ｈ）。

５．４８〜５．５３（＋、ＩＨ）、　　５．６４〜５．
６８（ｍ、　１８）。

７．３７〜７．４９（ｍ、　２Ｂ）、　　？。８２〜７
．９３（ｍ、　２Ｈ）実施例３ ジメチルスルホキシド２０．３ｒｎｌを塩化メチレン５
００　ｍ　ｌに加え、ドライアイス−アセトン浴中で冷
却しながら攪拌した。得られた溶液に塩化メチレン７０
　ｍ　ｌにオギザリルクロリド１２．１ｍ４を溶かして
得られた溶液を滴下し、１０分間攪拌した。１α、３β
−ビス、（テトラヒドロビラン−２−イルオキシ）−２
０−メチルプレグナ−５，７−ジエン−２１−オール１
０．５ｇを塩化メチレン２００　ｍ　ｌに溶かして上記
で調製した溶液に滴下し、３０分間攪拌したのち、得ら
れた混合液にトリエチルアミン７９．６ｍｌを加えて５
分間攪拌した０反応混合液を氷冷した重曹水にあけ、酢
酸エチルで抽出した。抽出液を水、食塩水で順次洗浄し
、硫酸ナトリウム上で乾燥したのち、減圧下に濃縮した
。残渣をシリカゲルカラムグロマトグラフィーにより精
製し、下記の物性を有するｌα、３β−ビス（テトラヒ
ドロビラン−２イルオキシ）プレグナ−５，７−ノニン
−２０−カルブアルデヒドを１０．７ｇ得た。

’Ｈ−ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ）ＣＤＣｌ　ｓ
、ＴＭＳ、　　δ： ０．６１（ｓ、３４１）、　　０．９７（ｓ、３Ｈ）。

１．０５（ｄ、３）１）。

３．２５〜４．２２（６Ｂ）、　　４．６８〜５．３７
（２Ｈ）。

５．２７〜５゜４５（ｍ、　ｌ１ｌ）。

５．５５〜５．７３（ｍ、　ｌ１ｌ）。

９゜５２（ＩＨ） （３Ｒ）−２，３−ジメチル−４−（フェニルスルホニ
ル）−２−（テトラヒドロフラン−２−イルオキシ）ブ
タン９７０　ｍ　ｇをテトラヒドロフラン１５　ｍ　ｌ
に溶解し、窒素雰囲気下、ドライアイス−アセトン浴中
で冷却しながら攪拌した。得られた溶液にｎ−ブチルリ
チウムのヘキサン溶液（１、５３ｍ　ｏ　ｌ　／　１　
）を２．０ｍｌ加え、そのまま２０分間攪拌した０次い
で、１α、３β−ビス（テトラヒドロビラン−２−イル
オキシ）プレグナ−５，７−ノニン−２０−カルブアル
デヒド１．５ｇをテトラヒドロフラン８　ｍ　ｌに溶か
して得られた溶液を加え、冷却したまま２時間攪拌した
０反応混合液に氷冷した塩化アンモニウム水溶液を加え
、酢酸エチルで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄し、硫
酸ナトリウム上で乾燥したのち、濃縮した。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、下記の
物性を有する（２４Ｒ）−１α、３β−ビス（テトラヒ
ドロビラン−２−イルオキシ）−２４−メチル−２３−
フェニルスルホニル−２５−（テトラヒドロフラン−２
−イルオキシ）コレスタ−５，７−ジエン−２２−オー
ルを９２６　ｍ　ｇ得た。

’Ｈ−ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ）ＣＤＣ１３，
ＴＭＳ、　　δ： ０．６０〜０．６４（６Ｈ）、　　１．００（ｓ、３Ｂ
）。

１．１９〜１．５７（９Ｂ）、　　２．７１〜３．０８
（ＩＨ）。

３．２７〜４．２０（９Ｈ）、　　４．６７〜５゜３５
（３Ｈ）。

５．４４〜５．３５（ｍ、１Ｂ）、　　５．６５〜５．
６８（ｍ、ＩＨ）。

７．４１〜７．５６（３）１）、　　７．７８〜７．９
０（ｍ、２Ｈ）実施例４ ジメチルスルホキシド２．５ｍｌを塩化メチレン５０　
ｍ　ｌに加え、ドライアイス−アセトン洛中で冷却しな
がら攪拌した。得られた溶液に塩化メチレン５　ｍ　ｌ
にオギザリルグロリド１．５ｍｌを溶かして得られた溶
液を滴下し、１０分間攪拌した。１α、３β−ビス（ト
リメチルシリルオキシ）２０−メチルプレグナ−５，７
−ジエン−２１−オール１．２ｇを塩化メチレン２０　
ｍ　ｌに溶かして上記で調製した溶液に滴下し、３０分
間攪拌したのち、得られた混合液にトリエチルアミン１
０ｍ１を加えて５分間攪拌した０反応混合液を水にあけ
、酢酸エチルで抽出した。抽出液を重曹水、水、食塩水
で順次洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥したのち、減圧
下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーにより精製し、下記の物性を有する１α、３β−ジ
ヒドロキシプレグナ−５，７−ジエン−２０−カルブア
ルデヒドを６８５　ｍ　ｇ得た。

’Ｈ−ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ）ＣＤＣｌｓ、
ＴＭＳ、　　δ： ０．６０（ｓ、３Ｈ）、　　０．９２（ｓ、３８）。

１、０５（ｄ、　Ｊ＝６．７Ｈｚ、　３Ｈ）。

３．５５〜４．２０（ｍ、２Ｈ）、　　５．２４〜５．
４７（ａ、１８）。

５．５５〜５．７７（ｍ、０１）、　　９．５２＜ＩＨ
）（３Ｓ）−２−アセトキシ−２，３−ジメチル＝４−
（フェニルスルホニル）ブタン６６０ｍｇをテトラヒド
ロフラン１０　ｍ　ｌに溶解し、窒素雰囲気下、ドライ
アイス−アセトン浴中で冷却しながら攪拌した。得られ
た溶液にｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１、５３
ｍ　ｏ　ｌ　／　１　）を２．７ｍｌ加え、そのまま２
０分間攪拌した。次いで、ｌα、３β−ジヒドロキシプ
レグナ−５，７−ジエン−２０−カルブアルデヒド６８
５　ｍ　ｇをテトラヒドロフラン５　ｍ　ｌ　＆：溶か
して得られた溶液を加え、冷却したまま２時間攪拌した
０反応混合液に氷冷した塩化アンモニウム水溶液を加え
、酢酸エチルで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄し、硫
酸ナトリウム上で乾燥したのち、濃縮した。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、下記の
物性を有する（２４Ｓ）−２５−アセトキシ−２４−メ
チル−２３−（フェニルスルホニル）コレスタ−５，７
−ジニンー１α、３β。

２２−トリオールを５６３ｍｇ得た。

’Ｈ−ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ）ＣＤＣ１ｓ、
　　ＴＭＳ、　　δ　： ０．５８〜０．６３（６ｆ（）、　　　１．０３（ｓ、
３ｆ（）。

１．２２〜１．６０（９Ｂ）、　　　２．０１（ｓ、３
Ｈ）。

２．６５〜３．１０（Ｈｌ）、　　　３．６５〜４．２
１（３Ｈ）。

５．５０〜５．５６（ｍ、ＩＨ）、　　　５．６５〜５
．７０（ｍ、１１（）。

７、４９〜７．５９（３）１）、　　　７．８０〜７．
８９（ｍ、　２ｆ（）実施例５ ジメチル２ルホキシド２．３ｍｌを塩化メチレン５０　
ｍ　ｌに加え、ドライアイス−アセトン浴中で冷却しな
がら攪拌した。得られた溶液に塩化メチレン５　ｍ　ｌ
にオギザリルクロリド１．４ｍｌを溶かして得られた溶
液を滴下し、１０分間攪拌した。１α、３β−ジアセト
キシ−２０−メチルプレグナ−５，７−ジエン−２１−
オール１．０ｇを塩化メチレン２０　ｍ　ｌに溶かして
上記で調製した溶液に滴下し、３０分間攪拌したのち、
得られた混合液にトリエチルアミン９．３ｍｌを加えて
５分間攪拌した０反応混合液を水にあけ、酢酸エチルで
抽出した。抽出液を水、食塩水で順次洗浄し、硫酸ナト
リウム上で乾燥したのち、減圧下に濃縮した。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、下記
の物性を有する１α。

３β−ジアセトキシプレグナ−５，７−ジエン−２０−
カルブアルデヒドを８３１ｍｇ得た。

’Ｈ−ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ）ＣＤ　ＣＩ　
’ｓ、　Ｔ　Ｍ　Ｓ　、　　δ：０．６０（ｓ、３Ｈ）
、　　０．９８（ｓ、３Ｈ）。

１．０５（ｄ、３）１）、　　１．９９（ｓ、３Ｈ）。

２、０４（ｓ、　３）］）。

４．６２〜５．１５（ｍ、２８）、　　５．２０〜５．
３９（ｍ、１ｆ（）。

５．４９〜５゜５７（ｍ、　ＩＨ）、　　９．３８（Ｉ
Ｂ）２−メチル−４−（フェニルスルホニル）−２（テ
トラヒドロビラン−２−イルオキシ）ブタン６４０　ｍ
　ｇをテトラヒドロフラン１０　ｍ　ｌに溶解し、窒素
雰囲気下、ドライアイス−アセトン浴中で冷却しながら
攪拌した。得られた溶液にｎ−ブチルリチウムのヘキサ
ン溶液（１，５３ｍｏｌ／１）を１．４ｍｌ加え、その
まま２０分間攪拌した１次いで、１α、３β−ジアセト
キシプレグナ５．７−ジエン−２０−カルブアルデヒド
８３１ｍｇをテトラヒドロフラン５　ｍ　ｌに溶かして
得られた溶液を加え、冷却したまま１．５時間攪拌した
。反応混合液に氷冷した塩化アンモニウム水溶液を加え
、酢酸エチルで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄し、硫
酸ナトリウム上で乾燥したのち、濃縮した。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、下記の
物性を有する１α、３β−ジアセトキシ−２３−（フェ
ニルスルホニル）−２５−（テトラヒドロビラン−２イ
ルオキシ）コレスタ−５，７−ジエン−２２＝オールを
７０３ｍｇ得た。

’Ｈ−ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ）ＣＤ　Ｃｌ　
ａ、　ＴＭ　Ｓ　、　δ：０．６２（ｓ、３Ｈ）、　　
１．００（ｓ、３Ｆ（）。

１．１９〜１．５７（９Ｈ）、　　２．００（ｓ、３）
１）。

２．０４（ｓ、３８）、　　２．７１〜３．１２（ＩＨ
）。

３．７５〜４．２２（３Ｈ）、　　４．６１〜５．１０
（ｍ、　２８）。

５．３５〜５．４０（ｍ、１Ｂ）。

５．４６〜５．５２（ｍ、ＩＨ）、　　５．６５〜５．
７０（ｍ、ＩＨ）。

７．５１〜７．５９（３Ｂ）、　　７．７９〜？、、８
９（ｍ、２）１）参考例１ （２４Ｓ）−１α、３β−ビス（メトキシカルボニルオ
キシ）−２４−メチル−２３−（フェニルスルホニル）
−２５−（テトラヒドロフラン−２−イルオキシ）コレ
スタ−５，７〜ジエン−２２−オール３００　ｍ　ｇを
テトラヒドロフラン４０ｍ１に溶解し、得られた溶液に
リン酸水素二ナトリウムの飽和メタノール溶液４０　ｍ
　ｌ及びリン酸水素二ナトリウム６ｇを加え、室温で３
０分間攪拌した６反応混合液を氷冷し、５％ナトリウム
アマルガム５ｇを加えて、冷却したまま２４時間攪拌し
た０反応混合液にヘキサンを加えてデカンテーションを
行い（５回）、溶液を集めて食塩水で洗浄し、硫酸ナト
リウム上で乾燥したのち、濃縮した。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーにより精製し、（２４Ｒ，２
２Ｅ）−１αメトキシカルボニルオキシ−２５−（テト
ラヒドロフラン−２−イルオキシ）エルゴスタ−５゜７
．２２−トリエン−３β−オールを７０．２ｍｇ得た。

参考例２ ＜２４Ｒ，，２２Ｅ）−１α−メトキシカルボニルオキ
シ−２５−（テトラヒドロフラン−２−イルオキシ）エ
ルゴスタ−５，７，２２−トリエン−３β−オール１７
３．５ｍｇをメタノール１０ｍ１に溶解し、得られた溶
液にピリジニウム−ｐ−トルエンスルホネート６　ｍ　
ｇを加え、室温で３０分間攪拌した０反応混合液を１ｉ
ｌＦ水にあけ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し
、次いで食塩水で洗浄したのち、硫酸ナトリウム上で乾
燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーを用いて精製し、（２４Ｒ，２２Ｅ）１α−メト
キシカルボニルオキシエルゴスタ５．７．２２−トリエ
ン−３β、２５−ジオールを１４４．２ｍｇ得た。

参考例３ （２４Ｒ，２２Ｅ）−１α−メトキシカルボニルオキシ
エルゴスタ−５，７，２２−トリエン３β、２５−ジオ
ール２７５゜２　ｍ　ｇをテトラヒドロフラン２　ｍ　
ｌ及びメタノール１０　ｍ　ｌに溶解し、得られた溶液
に炭酸カリウム１０　ｍ　ｇを加え、５０℃で２４時間
攪拌した０反応混合物を希塩酸で中和し、エーテル及び
テトラヒドロフランで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄
したのち、硫酸ナトリウム上で乾燥後、濃縮した。残渣
をシリカゲルカラムグロマトグラフイーを用いて精製し
、（２４Ｒ，２２Ｅ）−エルゴスタ−５，７，２２トリ
エン−１α、３β、２５−トリオールを２２２．３ｍｇ
得た。

参考例４ （２４Ｒ，２２Ｅ）−エルゴスタ−５，７，２２−トリ
エン−１α、３β、２５−トリオール１００ｍｇをエタ
ノール５００　ｍ　ｌに溶解し、氷水冷し、得られた溶
液に窒素気流下、パイレックスフィルターを用い、高圧
水銀灯で１０分間光照射した。

反応混合液を２時間加熱還流させたのち、減圧下に濃縮
した。残渣をシリカゲル力ラムグロマトグラフィー及び
高速液体グロマトグラフイーを用いて精製し、２４−エ
ビ−１α、２５−ジヒドロキシビタミンＤ２を１９．５
ｍｇ得た。

［発明の効果］ 本発明によれば、容易に入手可能な原料を用いて、ジエ
ンの保護及びその脱保護の工程を経由することなく、カ
ルシウム代謝の欠陥症の治療薬として有効なことが知ら
れている１α−ヒドロキシビタミンＤ２．１α、２５−
ジヒドロキシビタミンＤ２．２４−エビ−１α、２５−
ジヒドロキシビタミンＤ２などを製造することができる
方法を与えるステロイド誘導体（Ｉ）が提供される。

また本発明によれば、上記のステロイド誘導体（Ｉ）を
容易に製造することができる方法が提供される。

特許出願人　　株式会社　クラレ 代　理　人　　弁理士　ホウ　堅

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、Ｒ＾１及びＲ＾２はそれぞれ水素原子、アシル
   基、低級アルコキシカルボニル基、三置換シリル基又は
   置換基を有していてもよいアルコキシメチル基を表し、
   Ｒ＾３は水素原子又はメチル基を表し、Ｘは水素原子又
   は−ＯＹ基を表し、ここで、Ｙは水素原子、アシル基、
   三置換シリル基又は置換基を有していてもよいアルコキ
   シメチル基を表し、Ｚはアリールスルホニル基を表す。 ］ で示されるステロイド誘導体。 ２、一般式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） ［式中、Ｒ＾１及びＲ＾２は請求項１記載の定義のとお
   りである。］ で示されるステロイド誘導体と一般式（IV）▲数式、化
   学式、表等があります▼（IV） ［式中、Ｒ＾３、Ｘ及びＺは請求項１記載の定義のとお
   りである。］ で示されるスルホンを塩基性物質の存在下に反応させる
   ことを特徴とする請求項１記載の一般式（ I ）で示さ
   れるステロイド誘導体の製造方法。 ３、一般式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） ［式中、Ｒ＾１＾１及びＲ＾２＾１はそれぞれアシル基
   、低級アルコキシカルボニル基、三置換シリル基又は置
   換基を有していてもよいアルコキシメチル基を表す。］ で示されるステロイド誘導体をジメチルスルホキシド中
   で、アミンの存在下にオキザリルクロリドを用いて酸化
   することにより一般式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） ［式中、Ｒ＾１及びＲ＾２は請求項１記載の定義のとお
   りである。］ で示されるステロイド誘導体を得、該一般式（II）で示
   されるステロイド誘導体と一般式▲数式、化学式、表等
   があります▼（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） ［式中、Ｒ＾３、Ｘ及びＺは請求項１記載の定義のとお
   りである。］ で示されるスルホンを塩基性物質の存在下に反応させる
   ことを特徴とする請求項１記載の一般式（ I ）で示さ
   れるステロイド誘導体の製造方法。