JPH0413694A - ステロイド誘導体の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は一般式（Ｉ） ［式中、Ｒ′及びＲ２はそれぞれ水素原子、アシル基、
低級アルコキシカルボニル基、三置換シリル基又は置換
基を有していてもよいアルコキシメチル基を表し、Ｒ”
は低級アルキル基を表す、］で示されるステロイド誘導
体の製造方法に関する。

本発明により製造される一般式（Ｉ）で示されるステロ
イド誘導体は慢性腎不全、副甲状腺機能低下症、骨軟化
症、骨粗髭症などのカルシウム代謝の欠陥症の治療に有
効であることが知られている１α、２５−ジヒドロキシ
ビタミンＤ３及びその誘導体の合成中間体として有用で
ある。

［従来の技術］ 従来、一般式（工゛） ［式中、Ｒはアシル基を表す、］ で示されるステロイド誘導体は２７−ツルーコレスト−
５−エン−２５−オンを出発原料として９工程を経由し
て製造されることが知られている（特開昭６４−８５９
９３号公報及び特公平１−４６５０５号公報参照）。

［発明が解決しようとする課題］ 上記の一般式（Ｉ゛）で示されるステロイド誘導体の製
造方法は工程数が多く、一般式（Ｉ゛）で示されるステ
ロイド誘導体の収量も低い。一般式（Ｉ゛）で示される
ステロイド誘導体を容易に入手可能な原料からより少な
い工程によって工業的に有利に製造することができれば
、工業的に有利に１α、２５−ジヒドロキシビタミンＤ
３を製造することができる。

本発明の目的は、容易に入手可能な原料を用いて、より
少ない工程によって工業的に有利に一般式（Ｉ゛）で示
されるステロイド誘導体等を製造する方法を提供するこ
とにある。

［課題を解決するための手段］ 本発明によれば、上記の目的は ■−一般式ＩＩ） ［式中、Ｒ′及びＲ２は前記定義のとおりであり、Ｘは
ハロゲン原子を表す、］ で示されるステロイド誘導体と一般式（ＩＶ）［式中、
Ｒ３は前記定義のとおりである。］で示されるエノンと
を亜鉛−銅カップルの存在下に超音波を照射することに
より縮合させることを特徴とする一般式（Ｉ）で示され
るステロイド誘導体の製造方法、及び ■−一般式ｎｌ） ［式中、Ｒ１及びＲ２は前記定義のとおりであり、Ｒ４
はアリール基を表す。］ で示されるステロイド誘導体にハロゲン化アルカリ金属
を作用させることにより一般式（ＩＩ）で示されるステ
ロイド誘導体を得、該一般式（ＩＩ）で示されるステロ
イド誘導体と一般式（ＩＶ）で示されるエノンとを亜鉛
−銅カップルの存在下に超音波を照射することにより縮
合させることを特徴とする一般式（Ｉ）で示されるステ
ロイド誘導体の製造方法 を提供することにより達成される。

上記の各一般式におけるＲＩ　　Ｒ２Ｒ３Ｒ４及びＸを
以下に詳しく説明する。Ｒ１及びＲ２のそれぞれが表す
アシル基としては、アセチル基、プロピオニル基、ブチ
リル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基
、ピバロイル基、ベンゾイル基、モノグロルアセチル基
、トリフルオロアセチル基等が挙げられ、低級アルコキ
シカルボニル基としては、メトキシカルボニル基、エト
キシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基等が挙
げられ、三置換シリル基としては、トリメチルシリル基
、トリエチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ｔ
−ブチルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリ
ル基等が挙げられ、また置換基を有していてもよいアル
コキシメチル基としては、メトキシメチル基、メトキシ
エトキシメチル基、１−（エトキシ）エチル基、１−（
メトキシ）イソプロピル基、テトラヒドロフラニル基、
テトラヒドロピラニル基等が挙げられる。

Ｒ３が表す低級アルキル基としては、メチル基、エチル
基、プロピル基、ブチル基等が挙げられる。Ｒ４が表す
アリール基としては、フェニル基、トリル基、ｐ−メト
キシフェニル基、ｐ−ブロムフェニル基、ｐ−ニトロフ
ェニル基等が挙げられる。Ｘが表すハロゲン原子として
は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が
挙げられる。

上記一般式（１）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）
で示される化合物を以後それぞれ下記のように称するこ
とがある。

一般式　　　　　　略　　　　称 （Ｉ）　　　　ステロイド誘導体（Ｉ）（ＩＩ）　　　
　ステロイド誘導体（ＩＩ）ＣＩ［ｌ）　　　　ステロ
イド誘導体（Ｉ［１）（ＩＶ）　　　　　エノン（ｒＶ
） ステロイド誘導体（ＩＩＩ）からステロイド誘導体（Ｉ
Ｉ）への変換は、ステロイド誘導体（ＩＩＩ）にハロゲ
ン化アルカリ金属を作用させることにより行われる。ハ
ロゲン化アルカリ金属としては、ヨウ化ナトリウム、臭
化リチウム、塩化リチウム等が用いられる。ハロゲン化
アルカリ金属の使用量はステロイド誘導体（■）１モル
に対して通常的１．２〜２０モルである０反応は溶媒中
で行うのが好ましく、溶媒としては、例えば、アセトン
、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、アセ
トニトリル、エチルセロソルブ及びこれらの混合溶媒な
どが使用される。溶媒の使用量はステロイド誘導体（ｎ
ｌ）に対して通常約５〜２００倍重量である０反応は、
通常的２０〜１００℃の範囲内の温度で行われる。

このようにして得られたステロイド誘導体（ＩＩ）の反
応混合物からの単離・精製は、通常の有機化合物の単離
・精製において用いられる方法と同様にして行われる０
例えば、反応混合物を水にあけ、ジエチルエーテル等の
有機溶媒で抽出し、抽出液を水、チオ硫酸ナトリウム水
溶液、重曹水、食塩水で順次洗浄し、乾燥後、濃縮して
粗生成物を得、該生成物を必要に応じて再結晶、クロマ
トグラフィー等により精製することにより行われる。

ステロイド誘導体（ｎ）からステロイド誘導体（Ｉ）へ
の変換は、ステロイド誘導体（ＩＩ）とエノン（ＩＶ）
とを亜鉛−銅カップルの存在下、超音波の照射下に縮合
させることにより行われる。エノン（ＩＶ）の使用量は
ステロイド誘導体（■）１モルに対して通常約１〜２０
０モル、好ましくは約１〜１０モルである。亜鉛−銅カ
ップルに使用される亜鉛としては、種々の形態のものが
用いられるが、粉末状亜鉛が好ましい、亜鉛の使用量は
ステロイド誘導体（■）１モルに対して通常約１〜２０
モルである。また、亜鉛−銅カップルに使用される銅と
しては＼塩化鋼、臭化銅、ヨウ化銅などのハロゲン化鋼
を用いることが好ましい、銅の使用量はステロイド誘導
体（■）１モルに対して通常的０．５〜１０モル、好ま
しくは約０．７〜１モルである。超音波は約３０分間〜
１０時間照射する０反応は溶媒中で行うのが好ましく、
溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジメトキ
シエタン、ジエチルエーテル、ジオキサン、ジメチルス
ルホキシド、ジメチルホルムアミド、アセトン、メタノ
ール、エタノール、プロパツール、イソプロパツール、
水及びこれらの混合溶媒などが使用される。なかでも、
テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジエチルエー
テル、ジオキサン等のエーテル系溶媒と水との混合溶媒
を用いるのが好ましく、そのエーテル系溶媒と水との混
合比は１対１〜５対１の範囲が望ましい、溶媒の使用量
はステロイド誘導体（ＩＩ）に対して通常約５〜２００
倍重量である０反応は、通常的−１０℃〜５０℃の範囲
内の温度で行われる。

このようにして得られたステロイド誘導体（Ｉ）の反応
混合物からの単離・精製は、通常の有機化合物の単離・
精製において用いられる方法と同様にして行われる０例
えば、反応混合物を水又は食塩水にあけ、ジエチルエー
テル、塩化メチレン、酢酸エチルなどの有機溶媒で抽出
し、抽出液を食塩水で洗浄したのち、乾燥後、濃縮して
粗生成物を得、該粗生成物を必要に応じて再結晶、クロ
マトグラフィーなどにより精製することにより行われる
。

ステロイド誘−導体（ＩＩＩ）は、例えば構出らの方法
（Ｂ本化学会第５８春季年会講演予稿ＩａＴＩ、２ＩＬ
３４．１１８４頁、１９８９年参照）に従って調製され
る一般式 Ｃ式中、Ｒ＠及びＲ７はそれぞれ水酸基の保撞基を表す
、］ で示されるアルコールを常法によりアリールスルホネー
トに変換することにより製造することができる。

ステロイド誘導体（Ｉ）は、例えば、次の方法により１
α、２５−ジヒドロキシビタミンＤ３などに誘導される
。

［上記式中、ＲＩＲｌ及びＲ３は前記定義のとおりであ
り、Ｒ１１は低級アルキル基を表す、コステロイド誘導
体（Ｉ）にメチルリチウム、エチルリチウム、メチルマ
グネシウムプロミド、エチルマグネシウムプロミドなど
の有機金属化合物を作用させることにより一般式（Ｖ）
で示されるプロビタミンＤ、誘導体を得、次いで該プロ
ビタミンＤ、誘導体を水酸基の脱保護反応に付すること
により一般式（Ｖｌ）で示されるプロビタミンＤ。

誘導体を得る。一般式（Ｖｌ）で示されるプロビタミン
Ｄ、誘導体を公知の方法に準じて光反応させ、次いでそ
の生成物を熱異性化させることにより一般式（■）で示
されるビタミンＤｓＭ導体、すなわち、１α、２５−ジ
ヒドロキシビタミンＤ、などを得ることができる。

［実施例］ 以下に、本発明を実施例により具体的に説明するが、本
発明はこれらの実施例により限定されるものではない。

［実施例］ 以下に、本発明を実施例により具体的に説明するが、本
発明はこれらの実施例により限定されるものではない。

参考例１ １α、３β−ビス（テトラヒドロビラン−２−イルオキ
シ）−２０−メチルプレグナ−５，７−ジエン−２１−
オール１５’、３ｇをピリジン２５０　ｍ　ｌに溶解し
、氷水冷しながら攪拌した。

得られた溶液にｐ−トルエンスルホニルクロリド８．５
ｇを加え、１８時間攪拌した０反応混合液を水にあけ、
酢酸エチルで抽出した。抽出液を希塩酸、水、食塩水で
順次洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥したのち、減圧下
に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーにより精製し、１α、３β−ビス（テトラヒドロビラ
ン−２−イルオキシ）−２０−メチル−２４−ｐ−１’
ルエンスルホニルオキシブレグナ−５，７−ジエンを１
６．９ｇ得た。

参考例２ 参考例１においてｐ−トルエンスルホニルクロリド８．
５ｇの代わりにベンゼンスルホニルクロリド７．９ｇを
用いる以外は同様にして反応及び操作を行うことにより
、２１−ベンゼンスルホニルオキシ−１α、３β−ビス
（テトラヒドロビラン−２−イルオキシ）−２０−メチ
ルプレグナ−５，７−ジエンを１４．２ｇ得た。

参考例３ １α、３β−ビス（テトラヒドロビラン−２−イルオキ
シ）−２０−メチル−２１−ｐ−）ルエンスルホニルオ
キシブレグナ−５，７−ジエン１６．９ｇをメタノール
３００　ｍ　ｌに溶解し、得られた溶液にｐ−トルエン
スルホン酸０．５ｇを加え、室温で４時間攪拌した０反
応混合液に重曹水を加え、減圧下にメタノールを留去し
た。残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液
を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥したのち、
減圧下に濃縮することにより、２０−メチル−２１−ｐ
−トルエンスルホニルオキシプレグナ−５，７−ジエン
−１α、３β−ジオールの粗生成物を１２．５ｇ得た。

参考例４ ２０−メチル−２１−ｐ−トルエンスルホニルオキシプ
レグナ−５，７−ジエン−１α、３β−ジオール１２．
３ｇを塩化メチレン２５０　ｍ　ｌに懸濁させ、得られ
た懸濁液にピリジンｌ　Ｏｍ　ｌ及び４−ジメチルアミ
ノピリジン０．５ｇを加え、水冷下に攪拌した。得られ
た溶液にクロル炭酸メチル３．８ｍ’ｌを加え、３０分
間攪拌した０反応混合物を氷水にあけ、ジエチルエーテ
ルで抽出した。抽出液を希塩酸、水、重曹水、食塩水で
順次洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥したのち、減圧下
に濃縮して、１４．８ｇの粗生成物を得た。この粗生成
物を塩化メチレン３００　ｍ　ｌに溶解し、得られた溶
液にジイソプロピルエチルアミン４３ｍ１及び４−ジメ
チルアミノピリジン１．０ｇを加え、水冷下に攪拌した
。得られた溶液にクロル炭酸メチル９．５ｍｌを加え、
室温で５時間攪拌した０反応混合液を氷水にあけ、ジエ
チルエーテルで抽出した。抽出液を希塩酸、水、重曹水
、食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥したの
ち、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーにより精製し、１α、３β−ビス（メトキ
シカルボニルオキシ）−２０−メチル−２１−ｐ−トル
エンスルホニルオキシプレグナ−５，７−ジエンを１４
．０ｇ得た。

参考例５ ２０−メチル−２１−ｐ−トルエンスルホニルオキシプ
レグナ−５，７−ジエン−１α、３βジオール２３１　
ｍ　ｇを塩化メチレン３ｍｌに溶がし、得られた溶液に
イミダゾール）　３３　ｍ　ｇを加えて水冷下に攪拌し
た。得られた溶液にトリメチルシリルクロリド０．１１
ｍ１を加え、氷冷したまま１時間攪拌した０反応混合物
を水にあけ、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を水
、食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥したの
ち、減圧下に濃縮することにより、１α、３β−ビス（
トリメチルシリルオキシ）−２０−メチル−２１−ｐ−
トルエンスルホニルオキシプレグナ−５．７−ジエンの
粗生成物を２８８　ｍ　ｇ得た。

参考例日 ２０−メチル−２１−ｐ−トルエンスルホニルオキシプ
レグナ−５，７−ジエン−１α、３β−ジオール１．３
２ｇをピリジン５　ｍ　ｌに溶かし、得られた溶液に無
水酢酸１．７ｍｌ及び４−ジメチルアミノピリジン２０
ｍｇを加えて室温で２時間攪拌した、反応混合物を水に
あけ、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を水、食塩
水で順次洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥したのち、減
圧下に濃縮した。残液をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーで精製し、１α、３β−ジアセトキシ−２０−メ
チル−２１−ｐ−トルエンスルホニルオキシプレグナ−
５，７−ジエンを１．３９ｍｇ得た。

実施例１ １α、３β−ビス（テトラヒドロビラン−２−イルオキ
シ）−２０−メチル−２１−ｐ−トルエンスルホニルオ
キシプレグナ−５，７−ジエン１１．２ｇをアセトン１
００　ｍ　ｌに溶かした。得られた溶液にヨウ化ナトリ
ウム８．０３ｇを加えて、窒素雰囲気下、３５℃〜４０
℃で一晩攪拌した０反応混合液を水にあけ、酢酸エチル
で抽出した。抽出液を水、食塩水で順次洗浄し、硫酸ナ
トリウム上で乾燥したのち、減圧下に濃縮した。残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、下
記の物性を有する１α、３β−ビス（テトラヒドロビラ
ン−２−イルオキシ）−２１−ヨウビー２０−メチルプ
レグナ−５，７−ジエンを８．５７ｇ得た。

ＩＨ−ＮＭＲスペクトル（９０Ｍ　Ｈｚ　）ＣＤＣ１ａ
、ＴＭＳ、　　δ： ０．６１（ｓ、３１（）、　　０．９０〜１．００（６
Ｈ）。

２．９６〜３．２５（ｍ、　２）１）。

３．２５〜３．７７（６１４）。

４．６１〜４．９６（２Ｈ）。

５．２６〜５．４６（−、ｌ１ｌ）。

５．５６〜５．７２（Ｌ　ＩＨ） アルゴン雰囲気下、亜鉛粉末１．５２ｇ、ヨウ化銅１．
５４ｇ、テトラヒドロフラン１５　ｍ　ｌ及び水１５ｍ
１を反応器に入れ、超音波を照射した。

約３０分後、ｌα、３β−ビス（テトラヒドロビラン−
２−イルオキシ）−２１−ヨウビー２〇−メチルプレグ
ナ−５，７−ジエン５．２ｇをテトラヒドロフラン３０
　ｍ　ｌ及びエチルビニルケトン５゜０８　ｍ　ｌに溶
かして得られた溶液を、上記で調製した溶液に約２時間
かけて滴下し、室温で更に約１０時間超音波を照射した
０反応混合液に食塩水を加え、ジエチルエーテルで抽出
した。抽出液を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾
燥したのち、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーにより精製し、下記の物性を有す
る２７−ツルー１α、３β−ビス（テトラヒドロビラン
−２−イルオキシメトキシ）−２６−メチルコレスト−
５，７−ジエン−２５−オンを２．１ａ得た。

’Ｈ−ＮＭＲスペクトル（９０ＭＨｚ）ＣＤ　Ｃｌ　ｓ
、Ｔ　Ｍ　Ｓ　、　　δ　：０．５９（ｓ、３Ｂ）、　
　０．９８（ｓ、３Ｂ）。

３゜２２〜３．８７（６）１）。

４．５２〜４．８９（２Ｂ）。

５．２６〜５．４３（＋ｍ、ＩＨ）。

５゜５６〜５．６８（＋ａ、　Ｈｌ） 実施例２ ２１−ベンゼンスルホニルオキシ−１α、３β−ビス（
テトラヒドロビラン−２−イルオキシ）２０−メチルプ
レグナ−５，７−ジエン３．０ｇをアセトン３０ｍ１に
溶かした。得られた溶液に臭化リチウム１゜５ｇを加え
て、窒素雰囲気下、４５℃〜５０℃で一晩攪拌した０反
応混合液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を
水、食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した
のち、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーにより精製し、下記の物性を有する１α
、３β−ビス（テトラヒドロビラン−２−イルオキシ）
−２１−ブロム−２０−メチルブレグナー５，７−ジエ
ンを２．０Ｂ得た。

’Ｈ−ＮＭＲスペクトル（９０ＭＨｚ）ＣＤ　Ｃｌ　ａ
、　ＴＭ　Ｓ　、　　δ：０．６０（ｓ、３Ｈ）、　　
０．９２〜１．０５（６１（）。

２．８５〜３．２２（ｍ、　２８）。

３．２６〜３．７６（６Ｈ）。

４．５９〜４．９３（２Ｈ）。

５．２６〜５．４３（ｍ、　１Ｂ）。

５．５５〜５．７１（ｍ、１８） アルゴン雰囲気下、亜鉛粉末０．６０ｇ、臭化鋼０．４
５ｇ、テトラヒドロフラン６　ｍ　ｌ及び水６　ｍ　ｌ
を反応器に′入れ、超音波を照射した。３０分後、１α
、３β−ビス（テトラヒドロビラン−２−イルオキシ）
−２１−ブロム−２０−メチルプレグナ−５，７−ジエ
ン２．Ｏｇをテトラヒドロフラン１５　ｍ　ｌ及びメチ
ルビニルケトン１．９０ｍ１に溶かして得られた溶液を
、上記で調製した溶液に約１時間かけて滴下し、室温で
更に約１０時間超音波を照射した３反応混合液に食塩水
を加え、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を食塩水
で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥したのち、減圧下に
濃縮した。残渣をシリカゲルカラムグロマトグラフイー
により精製し、下記の物性を有する２７−ツルー１α、
３β−ビス（テトラヒドロビラン−２−イルオキシメト
キシ）コレスト−５゜７−ジエン−２５−オンを０．７
１ｇ得た。

’Ｈ−ＮＭＲスペクトル（９０Ｍ　Ｈｚ　）ＣＤ　Ｃｌ
　ｓ、　ＴＭ　Ｓ　、　　δ：０．５９（ｓ、３１１）
、　　０．９７（ｓ、３Ｈ）。

１．０１〜１．３２（３８）、　　２．００（ｓ、３Ｈ
）。

３゜２１〜３．８８（６Ｈ）。

４．５０〜４．８５（２Ｂ）。

５、２５〜５．４３（ｍ、　ＩＨ）。

５、５６〜５．６７（ｍ、　ＩＨ） 実施例３ ２０−メチル−２１−ｐ−トルエンスルホニルオキシプ
レグナ−５，７−ジエン−１α、３β−ジオール５３５
ｍｇをアセトン５　ｍ　ｌに溶かした。得られた溶液に
臭化リチウム３００ｍｇを加えて、窒素雰囲気下、４５
℃〜５０℃で一晩攪拌した０反応混合液を水にあけ、酢
酸エチルで抽出した。抽出液を水、食塩水で順次洗浄し
、硫酸ナトリウム上で乾燥したのち、減圧下に濃縮した
。

残渣をシリカゲル力ラムグロマトグラフイーにより精製
し、下記の物性を有する２１−ブロム２０−メチルプレ
グナ−５，７−ジニンー１α。

３β−ジオールを３７８ｍｇ得た。

’Ｈ−ＮＭＲスペクトル（９０ＭＨｚ）ＣＤＣｌ　ｓ、
ＴＭＳ、　　δ： ０．６２（ｓ、３Ｈ）、　　０．９０（ｓ、３Ｈ）。

１．１２（ｄ、３Ｍ）、　　２．９０〜３．２０（ｍ、
２１（）。

３．７０〜４．２３（２Ｈ）。

５、２３〜５．４５（ｍ、　ＩＨ）。

５゜６３〜５．８０（ｍ、　ＩＨ） アルゴン雰囲気下、亜鉛粉末０．１２ｇ、臭化鋼０．０
８ｇ、テトラヒドロフラン１ｍｌ及び水１．２ｍｌを反
応器に入れ、超音波を照射した。

３０分後、２１−ブロム−２０−メチルプレグナ−５，
７−ジエン−１α、３β−ジオール３５０ｍｇをテトラ
ヒドロフラン３　ｍ　ｌ及びメチルビニルケトン０．７
ｍｌに溶かして得られた溶液を、上記で調製した溶液に
３０分間かけて滴下し、室温で更に１２時間超音波を照
射した。反応混合液に食塩水を加え、ジエチルエーテル
で抽出した。

抽出液を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した
のち、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムグロ
マトグラフィーにより精製し、下記の物性を有する２７
−ツルー１α、３β−ジヒドロキシコレスト−５，７−
ジエン−２５−オンを０．１２ｇ得た。

’Ｈ−ＮＭＲスペクトル（９０Ｍ　Ｈｚ　）ＣＤ　Ｃｌ
　ｓ　、　Ｔ　Ｍ　Ｓ　、　　δ：０．６２（ｓ、３ｆ
（）、　　０．９８（ｓ、３Ｈ）。

１．０２〜１．２５（３８）、　　２．０１（ｓ、３）
１）。

３．７０〜４．２３（２Ｈ）。

５．２２〜５．４３（ｓ、　１１（）。

５、５４〜５．６７（ｍ、　ＩＨ） 実施例４ １α、３β−ビス（メトキシカルボニルオキシ）−２０
−メチル−２１−ｐ−トルエンスルホニルオキシプレグ
ナ−５，７−ジエン１５．８ｇを７セトン１３０　ｍ　
ｌに溶かした。得られた溶液にヨウ化ナトリウム８．７
５ｇを加えて、窒素雰囲気下、３５℃〜４０℃で一晩攪
拌した０反応混合液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した
。抽出液を水、食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウム上
で乾燥したのち、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーにより精製し、下記の物性を
有する１α、３β−ビス（メトキシカルボニルオキシ）
−２１−ヨウビー２０−メチルプレグナ−５，７−ジエ
ンを１４．２ｇ得た。

”Ｈ−ＮＭＲスペクトル（９０ＭＨｚ）ＣＤＣｌ２．Ｔ
ＭＳ、　　δ： ０．６０（ｓ、３Ｈ）、　　０．９５〜１．０１（６）
１）。

３．０１〜３．４１（ｍ、２Ｈ）。

３．７４（ｓ、３１（）、　　３．７７（ｓ、３Ｈ）。

４．６７〜５．１１（ｍ、２Ｈ）。

５．２８〜５．５３（ｍ、　ＩＨ）。

５、６１〜５．８４（ｍ、　Ｅ） アルゴン雰囲気下、亜鉛粉末４．２２ｇ、ヨウ化銅４．
２９ｇ、テトラヒドロフラン４５　ｍ　ｌ及び水４５ｍ
１を反応器に入れ、超音波を照射した。

３０分後、ｌａ、３β−ビス（メトキシカルボニルオキ
シ）−２１−ヨウビー２０−メチルプレグナ−５，７−
ジエン１３．２１ｇをテトラヒドロフラン８０　ｍ　ｌ
及びメチルビニルケトン１１．８ｍｌに溶かして得られ
た溶液を、上記で調製した溶液に２時間かけて滴下し、
室温で更に５時間超音波を照射した。反応混合液に食塩
水を加え、ジエチルエーテル及び酢酸エチルで順次抽出
した。

抽出液を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した
のち、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーにより精製し、下記の物性を有する２７
−ツルー１α、３β−ビス（メトキシカルボニルオキシ
）コレスト−５，７−ジエン−２５−オンを４．５ｇ得
た。

’Ｈ−ＮＭＲスペクトル（９０ＭＨｚ）ＣＤＣｌａ、Ｔ
ＭＳ、　δ： ０．５９（ｓ、３８）、　　０．９８（６！ｌ）。

３、７２（ｓ、　３Ｈ）、　　３．７５（ｓ、　３Ｂ）
。

４．６１〜５．０６（２８）。

５、２２〜５．４８（ｂｒｍ、　ＩＨ）。

５、４８〜５．７５（ｂｒｍ、　１８）実施例５ １α、３β−ビス（トリメチルシリルオキシ）−２０−
メチル−２１−ｐ−トルエンスルボニルオキシプレグナ
−５，７−ジエン１．１ｇをアセトン１０ｍ１に溶がし
た。得られた溶液にヨウ化ナトリウム６１０ｍｇを加え
て、窒素雰囲気下、３５℃〜４０℃で一晩攪拌した。反
応混合液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を
水、食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した
のち、減圧下に濃縮した。残液をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーにより精製し、下記の物性を有する１α
、３β−ビス（トリメチルシリルオキシ）−２１−ヨウ
ビー２０−メチルプレグナ−５，７−ジエンを７９０　
ｍ　ｇ得た。

’Ｈ−ＮＭＲスペクトル（９０ＭＨｚ）ＣＤＣｌ　ａ、
　　ＴＭＳ、　　δ　：０．０４（１８Ｈ）。

０．６２（ｓ、３Ｈ）、　　０．９７（ｓ、３Ｂ）。

１．０２〜１．２２（３Ｈ）、　　２．９９〜３．３８
（ｍ、２１１）。

３．３０〜４．０１（ｍ、２）１）。

５．２５〜５．５２（ｍ、ＩＨ）。

５．６０〜５゜８１（ｍ、１ｔ（） アルゴン雰囲気下、亜鉛粉末０．２３ｇ、ヨウ化銅０．
２３ｇ、テトラヒドロフラン３ｍｌ及び水３　ｍ　ｌを
反応器に入れ、超音波を照射した。３０分後、１α、３
β−ビス（トリメチルシリルオキシ）−２１−ヨウビー
２０−メチルプレグナ−５、７−ジエン７９０ｍｇをテ
トラヒドロフラン５　ｍ　ｌ及びエチルビニルケトン０
．８ｍｌに溶がして得られた溶・液を、上記で調製した
溶液に１５分間かけて滴下し、室温で更に８時間超音波
を照射した０反応混合液に食塩水を加え、ジエチルエー
テルで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリ
ウム上で乾燥したのち、減圧下に濃縮した。

残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製
し、下記の物性を有する２７−ツルーｌα。

３β−ビス（トリメチルシリルオキシ）−２６，−メチ
ルコレスト−５，７−ジエン−２５−オンを０．２９ｇ
得た。

’Ｈ−ＮＭＲスペクトル（９０ＭＨｚ）ＣＤ　Ｃ１ｓ、
　　Ｔ　Ｍ　Ｓ　、　　δ　：０．０３（１８Ｂ）。

０．５９（ｓ、３Ｈ）、　　０．９８（ｓ、３Ｈ）。

３゜１５〜３．６７（２Ｈ）。

５．２５〜５’、４５（ｍ、ＩＨ）。

５、５４〜５．６７（ｍ、　ｌ１ｌ） 実施例６ １α、３β−ジアセトキシ−２０−メチル−２１−ｐ−
トルエンスルホニルオキシプレグナ−５，７−ジエン１
．Ｏｇをアセトン１０　ｍ　ｌに溶かした。得られた溶
液にヨウ化ナトリウム６００ｍｇを加えて、窒素雰囲気
下、３５℃〜４０℃で一晩攪拌した０反応混合液を水に
あけ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、食塩水で順
次洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥したのち、減圧下に
濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
により精製し、下記の物性を有する１α。

３β−ジアセトキシ−２１−ヨウビー２０−メチルプレ
グナ−５，７−ジエンを７７５ｍｇ得た。

’Ｈ−ＮＭＲスペクトル（９０ＭＨｚ）ＣＤ　Ｃｌ　３
．　ＴＭ　Ｓ　、　　δ：０．６１（ｓ、３Ｂ）、　　
０．９９（ｓ、３Ｈ）。

１．０２〜１．２０（３Ｂ）、　　２．９５〜３．３２
（ｍ、２Ｂ）。

４．６５〜５．１７（ｍ、　２８）。

５．２４〜５．５０（＋ａ、　ｌ１ｌ）。

５゜５０〜５．７８（ｍ、　１Ｂ） アルゴン雰囲気下、亜鉛粉末０．２５ｇ、ヨウ化銅０．
２５ｇ、テトラヒドロフラン２．７ｍｌ及び水３．０ｍ
ｌを反応器に入れ、超音波を照射した。３０分後、１α
、３β−ジアセトキシ−２１ヨウドー２０−メチルプレ
グナ−５，７−ジエン７７５　ｍ　ｇをテトラヒドロフ
ラン５　ｍ　ｌ及びメチルビニルケトン１．Ｏｍｌに溶
かして得られた溶液を、上記で調製した溶液に１５分間
かけて摘下し、室温で更に７時間超音波を照射した０反
応混合液に食塩水を加え、ジエチルエーテル及び酢酸エ
チルで順次抽出した。抽出液を食塩水で洗浄し、硫酸ナ
トリウム上で乾燥したのち、減圧下に濃縮した。残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、下
記の物性を有する２７−ツルー１α、３β−ジアセトキ
シコレスト−５゜７−ジエン−２５−オンを０．２０ｇ
得た。

’Ｈ−ＮＭＲスペクトル（９０Ｍ　Ｈｚ　）ＣＤ　Ｃｌ
　ｓ　、　Ｔ　Ｍ　Ｓ　、　　δ：０．６１（ｓ、３）
１）、　　０．９８（３１４）。

１．０２〜１．２６（３１（）、　　２．００（ｓ、６
Ｈ）。

２、０４（ｓ、　３１（）。

４．６０〜５．１１（２８）。

５、２２〜５．４８（ｂｒ＠、　ＩＨ）。

５、４８〜５．７５（ｂｒｍ、　１）１）参考例７ ２７−ツルー１α、３β−ビス（メトキシカルボニルオ
キシ）コレスト−５，７−ジエン−２５＝オン４．５ｇ
を窒素雰囲気下にジエチルエーテル１４６　ｍ　ｌに溶
かした。ドライアイス−アセトン浴中で冷却下、得られ
た溶液にメチルリチウムのエーテル溶液（１、２７ｍ　
ｏ　ｌ　／　ｌ　）　１０　、　９ｍｌを加えて１時間
攪拌した６反応混合液に希塩酸を加え、ジエチルエーテ
ルで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウ
ム上で乾燥したのち、濃縮した。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーで精製し、１α、３β−ビス（メ
トキシカルボニルオキシ）−２５−ヒドロキシコレスト
−５，７−ジエンを３．３ｇ得た。

参考例８ １α、３β−ビス（メトキシカルボニルオキシ）−２５
−ヒドロキシコレスト−５，７−ジエン２．０７ｇをメ
タノール２４　ｍ　ｌに溶解した。得られた溶液に炭酸
カリウム０．６８ｇを加え、４０℃で２４時間攪拌した
０反応混合液に水を加え、酢酸エチル及びテトラヒドロ
フランで順次抽出した。抽出液を水、食塩水で順次洗浄
し、硫酸ナトリウム上で乾燥したのち、濃縮した。残渣
をジエチルエーテルで洗浄し、１α、３β、２５−トリ
ヒドロキシコレスト−５，７−ジエンを１．５２ｇ得た
。

参考例９ １α、３β、２５−トリヒドロキシコレスト−５，７−
ジエン５００　ｍ　ｇをジエチルエーテル５０　ｍ　ｌ
及びヘキサン４５０　ｍ　ｌに溶解し、氷水冷し、得ら
れた溶液に、窒素気流下、バイコールフィルターを用い
、高圧水銀灯で３分間光照射した０反応混合液を２時間
加熱還流させ、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカ
ラムグロマトグラフィー及び高速液体グロマトグラフィ
ーを用いて精製し、１α、２５−ジヒドロキシビタミン
Ｄ３を２５．５ｍｇ得た。

［発明の効果コ 本発明によればステロイド誘導体（Ｉ）を工業的に有利
に製造することができる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） ［式中、Ｒ＾１及びＲ＾２はそれぞれ水素原子、アシル
   基、低級アルコキシカルボニル基、三置換シリル基又は
   置換基を有していてもよいアルコキシメチル基を表し、
   Ｘはハロゲン原子を表す。］ で示されるステロイド誘導体と一般式（IV）▲数式、化
   学式、表等があります▼（IV） ［式中、Ｒ＾３は低級アルキル基を表す。］で示される
   エノンとを亜鉛−銅カップルの存在下に超音波を照射す
   ることにより縮合させることを特徴とする一般式（ I
   ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２及びＲ＾３は前記定義のとおり
   である。］ で示されるステロイド誘導体の製造方法。 ２、一般式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） ［式中、Ｒ＾１及びＲ＾２は請求項１記載の定義のとお
   りであり、Ｒ＾４はアリール基を表す。］ で示されるステロイド誘導体にハロゲン化アルカリ金属
   を作用させることにより一般式（II）▲数式、化学式、
   表等があります▼（II） ［式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２及びＸは請求項１記載の定義の
   とおりである。］ で示されるステロイド誘導体を得、該一般式（II）で示
   されるステロイド誘導体と一般式（IV）。 ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） ［式中、Ｒ＾３は請求項１記載の定義のとおりである。 ］ で示されるエノンとを亜鉛−銅カップルの存在下に超音
   波を照射することにより縮合させることを特徴とする請
   求項１記載の一般式（ I ）で示されるステロイド誘導
   体の製造方法。