JPH04139130A - 抗ウィルス組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は選択的且つ相乗的な抗ウィルス活性を有する新
規な抗ウイルス組成物に関する。

〔従来の技術〕

ヘルペス１型および２型ウイルスは幼児や成人に対し脳
炎、角膜、口唇および性器なとのヘルペスウィルス感染
症を発生させ、特に幼児に対し重篤な疾病をもたらす。

また近年ヘルペスウィルスグループ（ｈｅｒｐｅｓｖｉ
ｒｕｓ　ｇｒｏｕｐ）は重篤な感染症の原因となること
か知られている。

現在これらのヘルペスウィルスによる疾患に対しては、
９−（２−ヒドロキシエトキシメチル）グアニン（以下
アシクロビル又はＡｅＶという）が−船釣に使用されて
いる。そして最近このアシクロビルとブロモビニルデオ
キシウリジン（ＢＶＤＵ）との併用（特開昭６Ｏ−１２
０８１４）やアシクロビルとりボヌクレオチドリダクタ
ーゼ抑制剤との併用（特開平２−４５４２３）などが提
案されている。

〔発明か解決しようとする課題〕

しかしながら、効果や副作用などの点で満足すべきもの
はない。そのため、より優れた効果を有し、毒性なども
少ない抗ウィルス剤の開発が望まれている。

〔課題を解決する為の手段〕

そこで発明者らは種々検討した結果、 （ａ）構造式（■）： ９−（２−デオキシ−２−ヒドロキシメチル−β−Ｄ−
エリスロオキセタノシル）グアニン（以下オキセタノシ
ンＧあるいは０ＸＴ−Ｇと略す）またはその薬理学的に
許容される塩および（ｂ）構造式 で示されるアシクロビルまたはその薬理学的に許容され
る塩 または で示される（＋）　−９−（（ＩＲ，２Ｒ，３Ｓ）−２
，３ビス（ヒドロキシメチル）シクロブチルコグアニン
（以下刃ルボサイクリックオキセタノシンＧ又はＣ−０
ＸＴ−Ｇという。）またはその薬理学的に許容される塩
を含む抗ウイルス組成物かヘルペスウィルス、特にヘル
ペスｌ型または２型に対し優れた抗ウィルス作用を有し
、それぞれの単剤に比して著しく優れた相剰効果を有す
ることから、抗ヘルペスウイルス組成物として使用し得
ることを見い出した。

本発明は上記知見に基づいて完成されたものである。本
発明で使用する化合物はいずれも公知化合物であり、例
えば、オキセタノシンＧは特開平１−１００１９２（Ｅ
Ｐ−Ａ２−２９１９７）などにより、またアシクロビル
は現在抗ウィルス剤として市販されており、Ｐｒｏｃ、
　Ｎａｔｌ、　Ａｃａｄ、　　Ｓｃｉ、　７４巻、５７
１６頁（１９７７年）などにより、またカルボサイクリ
ックオキセタノシンＧは特開平１−２６９０７３などに
より開示された公知化合物である。

本発明における（ａ）成分二オキセタノシンＧと（ｂ）
成分ニアシクロビルまたはカルボサイクリックオキセタ
ノシンＧの割合はヘルペスウィルスの種類または使用薬
剤の種類により異なるか重量割合て２５０　：　１〜１
：２０好ましくは１５０：１〜１：１０程度である。オ
キセタノシンＧ、アシクロビルおよびカルボサイクリッ
ク、オキセタノシンＧは酸と塩を形成するか、塩を形成
するその酸としては例えば、薬理学上許容される酸であ
ればよく、例えば塩酸、硫酸、リン酸などが好ましい。

又水酸化ナトリウムあるいは水酸化カリウムなどのアル
カリ性溶液によりナトリウムあるいはカリウム付加体な
ども可能である。

本発明の抗ウイルス組成物は通常賦形剤あるいは担体と
混合して注射剤、経口剤または半割なととして投与され
る。賦形剤及び担体としては薬剤学的に許容されるもの
が選ばれ、その種類及び組成は投与経路や投与方法によ
って決まる。例えば液状担体として水、アルコールもし
くは大豆油、ピーナツ油、ゴム油、ミネラル油等の動植
物油、または合成油か用いられる。固体担体としてマル
トース、シュクロースなどの糖類、アミノ酸類ヒドロキ
シプロピルセルロースなどセルロース誘導体、ステアリ
ン酸マグネシウムなどの有機酸塩が使用される。注射剤
の場合一般に生理食塩水、各種緩衝液、グルコース、イ
ノシトール、マンニトール等の糖類溶液、エチルグリコ
ール、ポリエチレングリコール等のグリコール類が望ま
しい。また、イノシトール、マンニトール、グリコース
、マンノース、マルトース、シュクロース等の糖類、フ
ェニルアラニン等のアミノ酸類の賦形剤とともに凍結乾
燥製剤とし、それを投与時に注射用の適当な溶剤、例え
ば滅菌水、生理食塩水、ブドウ糖液、電解質溶液、アミ
ノ酸等の静脈投与用液体に溶解して投与することもでき
る。

製剤中における（ａ）成分オキセタノシンＧおよび（ｂ
）成分（アシクロビルまたはカルボサイクリックオキセ
タノシンＧ）の両者の総含量は製剤により種々異なるが
、通常０．１〜１００重量％好ましくは１〜９０重量％
である。例えば、注射液の場合には、通常それぞれ０．
１〜５重量％の（ａ）成分および（ｂ）成分を含むよう
にすることかよい。経口投与する場合には、前記固体担
体もしくは液状担体とともに錠剤、カプセル剤、粉剤、
顆粒剤、液剤、ドライシロップ剤等の形態で用いられる
。カプセル、錠剤、顆粒、粉剤の場合は一般に両者の総
含量は約３〜１００重量％か好ましくは５〜９０重量％
であり、残部は担体である。

投与量は、患者の年齢、体重、症状、治療目的等により
決定されるが、治療量は一般に非経口投与で１〜５０ｍ
ｇ／ｋｇ　　（両者の総量以下同じ）・日、経口投与で
５〜５０ｍｇ／ｋｇ　・日である。

オキセタノシンＧおよびアシクロビルまたはカルボサイ
クリックオキセタノシンＧは低毒性であり、またいずれ
の化合物も連続投与による毒性の蓄積性か小さいことか
特徴的である。例えばオキセタノシンＧをマウス腹腔内
に４００ｍｇ／ｋｇの投与量で１回投与しても何ら毒性
の徴候はみられなかった。

次に本発明の製剤例を示す。

製剤例１ オキセタノシンＧおよびアシクロビルまたはカル糸すイ
クリックオキセタノシンＧ各２５０重量部に対し精製水
を加えｐＨ１３〜１４に調整し、全量を２゜００部とし
てこれを溶解後ミリポアフィルターＧＳタイプを用いて
除菌ろ過する。このろ液２ｇを１０−のバイアル瓶にと
り凍結乾燥し、１バイアルにオキセタノシンＧおよびア
シクロビルまたはカルボサイクリックオキセタノシンＧ
各５０ｍｇを含む凍結乾燥注射剤を得た。

製剤例２ 顆粒剤 オキセタノシンＧおよびアシクロビルまたはカルボサイ
クリックオキセタノシンＧ各５０重量部、乳糖６００部
、結晶セルロース３３０部及びヒドロキシプロピルセル
ロース２０部をよく混和し、ロール型圧縮機（ローラー
コンパクタ−″）を用いて圧縮し、破砕して１６メツシ
ユと６０メツシユの間に入るように篩過し、顆粒とした
。

製剤例３ 錠剤 オキセタノシンＧおよびアシクロビルまたはカルボサイ
クリックオキセタノシンＧの各５０重量部、結晶乳糖１
２０部、結晶セルロース１４７部及びステアリン酸マグ
ネシウム３部をＶ型混合でへ打錠し、１錠３００ｍｇ（
各約５０ｍｇ含有）の錠剤を得た。

次に本発明組成物の単純ヘルペス１型および２型ウイル
スの増殖抑制に対する併用効果の試験例をより具体的に
説明する。

（１）増殖抑制効果測定法 ｌＯ％新生仔牛血清を含むイーグル最少培地（ＭＥＭ−
Ｃ３ＩＯ）を用いて、２４穴マイクロプレートにミドリ
ザル腎細胞（ｖｅｒｏ細胞）の単層細胞培養をつくり、
単純ヘルペスｌ型（Ｈ３Ｖ−１）あるいは２型（Ｈ３Ｖ
−２）の５０ＰＦＵ１０．１ｍＪ／ｗｅｌｌ接種した。

３７℃で１時間吸着させた後、各式の細胞をリン酸緩衝
溶液（ＰＢＳ）で洗浄し、段階希釈した０ＸＴ−Ｇまた
はＡＣＶを単独あるいは両割を含む０．５％メチルセル
ローズ含有ＭＥＭ−Ｃ３２を重層し、３７°Ｃ１２日間
培養した。重層培地を捨て、細胞をホルマリンで固定し
た後、クリスタル葉液て染色し、各式のプラーク数を計
測した。各薬剤濃度におけるプラーク数の対照（薬剤無
添加）プラーク数に対する百分率（％値）を求め５０％
プラーク抑制濃度（１ｃ５ｏ）を計測した薬剤濃度に対
する％値のグラフを作成しした。

（２）結果 （注）第１表〜第３表において各薬剤濃度の後の（）内
の％は各薬剤単独の場合のＩＣ６゜値（５０％抑制濃度
）から計算した。単独での計算上の抑制率。

効果 上記試験例の結果より明らかなように、（ａ）成分及び
（Ｂ）成分併用の場合には最も効果のよいところでは計
算上の抑制率か１８〜２０％のときに、実際には５０％
の抑制率か達成されており、本発明において顕著な相剰
効果か達成されていることか判る。

特許出願人　　日本化薬株式会社

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）（ａ）構造式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ９−（２−デオキシ−２−ヒドロキシメチル−β−Ｄ−
   エリスロオキセタノシル）グアニン（オキセタノシンＧ
   ）またはその薬理学的に許容される塩および （ｂ）構造式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） ９−（２−ヒドロキシエトキシメチル）グアニン（アシ
   クロビル）またはその薬理学的に許容される塩または 構造式（III）： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （＋）−９−〔（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ビス（
   ヒドロキシメチル）シクロブチル〕グアニンまたはその
   薬理学的に許容される塩を含有することを特徴とする抗
   ウィルス組成物