JPH04139157A - ４―（１―カルバモイルシクロプロピル）安息香酸誘導体およびその塩並びに４―（１―アミノシクロプロピル）安息香酸誘導体またはその塩の新規製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、緑！！菌を含むグラム陰性菌のみならずグラ
ム陰性菌に対しても有効で広範囲の抗菌スペクトルを有
する、−数式［Ｉ］ 「式中、Ｒ１は、水素原子またはカルボキシル保護基を
；Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子、アルコキシ基、保
護されていてもよいヒドロキシル基、保護されていても
よいアミノ基、保護されていてもよい低級アルキルアミ
ノ基またはシー低級アルキルアミノ基を；Ｒ４は、保護
されていてもよいアミノ基を；Ｒ５は、置換されていて
もよい低級アルキル、低級アルケニル、シクロアルキル
、アリールまたはアルキル基、ハロゲノ低級アルキル基
、保護されていてもよいヒドロキシ低級アルキル基、低
級アルキリデン基およびＲ７が結合する炭素原子ととも
にシクロアルカン環を形成する基から選ばれる１つ以上
の基を；およびＢは、酸素原子もしくは硫黄原子または
低級アルキル基で置換されていてもよいイミノ基を示す
。）で表わされる基を示す。］を；並びにＸ１は、ハロ
ゲン原子をそれぞれ示す。」で表わされる７−（１−ア
ミノシクロプロピル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
−３−キノリンカルボン酸誘導体およびその塩の重要な
中間体である、−数式［ＩＩ］ 「式中、Ｒ１および×１は、前記したと同様のＭ味を有
し：Ｘ−は、ハロゲン原子を：並びにＹｌおよびＹ２は
、同一または異なって水素原子またはハロゲン原子をそ
れぞれ示す。ｆで表わされる化合物およびその塩並びに
それらを用いる下記製造法に関する。

ブなわち、−数式［ＩＩ］で表わされる化合物またはそ
の塩をホフマン転位反応に付し、必要に応じて保護基を
脱離、保護基を導入または塩に変換させて、−数式ＩＩ
］で表わされる化合物の中間体である一般式［Ｉ１１］ ％式％ （−式中、Ｒ、Ｘ　　、Ｘ−１Ｙ　　およびＹ２は、前
記したと同様のＭ＠を有し；並びにＲ２は、水素原子ま
たはアミン保護基を示す。」で衣すされる４−（１−ア
ミノシクロプロピル）安息香酸誘導体またはその塩を製
造する方法に関する。

［従来の技術］ 一般式［ＩＥで表わされる７−（１−アミノシクロプロ
ピル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリン
カルボン酸誘導体およびその塩は、特開平１−９３５７
３　＠および同２−２８１７８号において、緑膿菌を含
むグラム陰性菌のみならずグラム陰性菌に対しても有効
で、広範囲の抗菌スペクトルを有すると同時に、溶解性
に優れ、高い血中濃度を示し、かつ中枢神経への作用の
ないなど安全性が高い優れた性質を有すること、並びに
−数式ｉＩ［１］で表わされる化合物およびその塩が一
数式ＣＩ］で表わされる化合物およびその塩の有用な中
間体であることが示されている。

しかし、−数式［１［１］で表わされる化合物またはそ
の塩を製造する方法として、−数式［ｎ］で表わされる
新規な化合物またはその塩を中間体として経由する方法
は全く知られていない。

［発明が解決しようとする課題］ 本発明の目的は、−数式［Ｉ］で表わされる７−（１−
アミノシクロプロピル）−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−３−キノリンカルボンＷ１誘導体またはその塩を製
造するための中間体でおる一般式［１［１］で表わされ
る４−（１−アミノシクロプロピル）安息香酸誘導体ま
たはその塩を工業的に容易に得る製造法およびその反応
の原料である一般式［ＩＩ］で表わされる化合物および
その塩を提供することにおる。

［課題を解決するための手段］ かかる状況下において、本発明者らは鋭意研究した結果
、−数式［ＩＩ］の化合物またはその塩をホフマン転位
反応に付し、−数式［Ｉ［１］の４＝（１−アミノシク
ロプロピル）安息香酸誘導体またはその塩を容易に得る
方法を見出し、本発明を冗成するに至った。

以下、本発明の詳細な説明する。

本明細書において特にことわらないかぎり、ハロゲン原
子とは、たとえば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子ま
たはヨウ素原子などを；アルキル基とは、たとえば、メ
チル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチ
ル、イソブチル、ｓｅ叶アブチルｔｅｒｔ−ブチル、ペ
ンチル、ヘキシルまたはオクチルなどのＣアルキル基を
；低級アルキ１〜１０ ル基とは、たとえば、上記したアルキル基のうちＣアル
キル基を；低級アルケニル基とは、１〜５ たとえば、ビニル、アリル、１−プロペニルまたは１−
ブテニルなどのＣアルケニル基を；２〜５ シクロアルキル基とは、たとえば、シクロプロピル、シ
クロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルなど
のＣシクロアルキル基を；ア３〜６ リール基とは、たとえば、フェニルまたはナフチルなど
を；複素環式基とは、酸素原子、窒素原子および硫黄原
子から選ばれる１つ以上の異項原子を含む５員もしくは
６員環またはそれらの縮合環式基、たとえば、フリル、
ピロリル、チエニル、オキサシリル、イミダゾリル、チ
アゾリル、１−ピロリジニル、ベンゾフリル、ベンゾチ
アゾリル、ピリジル、キノリル、ピリミジニルまたはモ
ルホリノなどを；アルコキシ基とは、たとえば、−〇−
アルキル蟇（アルキル基は、上記したＣ１〜１゜アルケ
ニル基を示す。）を：アルコキシカルボニル基とは、た
とえば、−ＣＯ−Ｏ−アルキル基（アルキル基は、上記
したＣ１〜１ｏアルキル基を示す。）を；アルコキシア
ルコキシ基とは、たとえば、−０−アルキル−Ｏ−アル
キル基（アルキル基は、上記した０１〜１ｏアルキル基
を示す。）を；アシルアミノ基とは、たとえば、ホルミ
ルアミノ、アセチルアミノ、トリフルオロアセチルアミ
ノ、プロピオニルアミノまたはブチリルアミノなどのＣ
アシルアミノ基を；アシル−低級アルキ１〜４ ルアミノ基とは、たとえば、ホルミルメチルアミノ、ア
セチルメチルアミン、トリフルオロアセチルメチルアミ
ノ、プロピオニルエチルアミノまたはブチリルエチルア
ミノなどのＣアシル−１〜４ Ｃアルキルアミノ基を；アシルオキシ基と１〜５ は、たとえば、ホルミルオキシ、アセチルオキシ、プロ
ピオニルオキシまたはブチリルオキシなどのＣアシルオ
キシ基を；トリハロゲノ−低級１〜４ アルキル基とは、たとえば、トリフルオロメチルまたは
トリクロロメチルなどのトリハロゲノＣアルキル基を；
低級アルキルアミノ基と１〜５ は、たとえば、メチルアミノ、エチルアミノまたはプロ
ピルアミノなとのＣアルキルアミノ１〜５ 基を；ジー低級アルキルアミノ基とは、たとえば、ジメ
チルアミノまたはジエチルアミノなどのジーＣアルキル
アミノ基を；ハロゲノ低級アル１〜５ キル基とは、たとえば、クロロメチル、ブロモメチル、
ジクロロメチル、トリクロロメチル、クロロエチル、ジ
クロロエチル、トリクロロエチルまたはクロロプロピル
などのハロゲノ−Ｃア１〜５ ルキル基を；ヒドロキシ低級アルキル基とは、たとえば
、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチルまたはヒドロキ
シプロピルなどのヒドロキシ〜Ｃアルキル基を；低級ア
ルキリデン基とは、１〜５ たとえば、メチレン、エチリデン、プロピリデンまたは
イソプロピリデンなどのＣアルキリ１〜５ デン基を；シクロアルカン環とは、たとえば、シクロプ
ロパン、シクロブタン、シクロペンタンまたはシクロヘ
キサンなどのＣシクロアルカ３〜６ ン環をそれぞれ意味する。

一般式ｒＴｌの化合物またはその塩において、Ｒ５の各
蟇は、ハロゲン原子；シアノ基；カルボキシル基；じド
ロキシル基；アミノ基；アルキル基；アルコキシ基；ア
ルコキシカルボニル基；アルコキシアルコキシ基；アリ
ール基；シクロアルキル基；アシルアミノ基；アシル−
低級アルキルアミノ基；アシルオキシ蟇；低級アルケニ
ル基ニトリハロゲノ−低級アルキル基；低級アルキルア
ミノ基；またはシー低級アルキルアミノ基などから選ば
れる一つ以上の置換基で置換されていてもよい。

カルボキシル保護基としては、たとえば、接触還元、化
学的還元もしくはその他の緩和条件で処理することによ
り脱離するエステル形成基；生体内において容易に脱離
するエステル形成基二または水もしくはアルコールで処
理することにより容易に脱離する有機シリル、有機リン
もしくは有機スズ蟇などの特開昭５９−８０６６５号に
記載されたカルボキシル保護基が挙げられる。

アミノ基および低級アルキルアミノ基の保護基としては
、通常当該分野で使用される保護基が挙げられ、たとえ
ば、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベン
ジル、２，４−ジメトキシベンジル、メトキシカルボニ
ルおよび特開昭５９８０６６５号に記載された通常のア
ミノ保護基が挙げられる。

また、ヒドロキシル基の保護基としては、通常当該分野
で使用される保ｆｉｌが挙げられ、たとえば、水または
アルコールで処理することにより容易に１１５２離する
有機シリル基並びにホルミル、アセチル、ベンジル、ト
リチルおよびメトキシメチルなどの特開昭５９−８０６
６５号に記載された通常のヒドロキシル保護基が挙げら
れる。

また、−数式［Ｉ］、［ｎ］および［Ｉ］の化合物の塩
としては、通常知られているアミン基などの塩基性基ま
たはヒドロキシルもしくはカルボキシル基などの酸性基
にあける塩を挙げることができる。

２基性基における塩としては、たとえば、塩酸、臭化水
素酸もしくは硫酸などの鉱酸との塩；酒石酸、キ酸、り
丁ン酸、トリクロロ酢酸もしくはトリフルオロ酢酸など
の有機カルホン酸との塩；またはメタンスルホン酸、ベ
ンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メシチレ
ンスルホン酸もしくはナフタレンスルホン酸などのスル
ホン酸との塩などを、また、酸性基にあける塩としては
、たとえば、ナトリウムもしくはカリウムなどのアルカ
リ金属との塩：カルシウムもしくはマグネシウムなどの
アルカリ土類金属との塩；アンモニウム塩；またはトリ
メチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、
ピリジン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリン、＼−メチルピペ
リジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジエチルアミン、ジシ
クロヘキシルアミン、プロ力イン、ジベンジルアミン、
Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミン、１−エフエナミ
ンもしくはＮ、Ｎ−−ジベンジルエチレンジアミンなど
の含窒素有機塩基との塩などを挙げることができる。

つぎに、本発明の製造法について詳述する。

本発明の一般式［Ｉ［Ｉ］で表わされる４−（１−７ミ
ノシクロプロピル）安息香酸誘導体またはその塩は、−
数式［ｎ］で表わされる化合物またはその塩をホフマン
転位反応に付すことによって得ることができる。

この反応を溶媒中で行う場合、使用される溶媒としては
、反応に悪影響をあよぼざない溶媒でおれば特に限定さ
れないが、たとえば、水；並びにメタノールおよびエタ
ノールなどのアルコール類などが挙げられ、これらの溶
媒を２種以上混合して使用してもよい。

また、この反応では、通常ホフマン転位反応において使
用されるＮ−ハロアミド化剤および塩基が使用され、ヘ
ーハロアミド化剤としては、たとえば、次亜ハロゲン酸
（次亜塩素酸メチル、次亜塩素酸エチルおよび次亜塩素
酸ｔ−ブチルなどの次亜塩素酸エステル；並びに次亜塩
素酸ナトリウム、次亜塩素酸カリウム、次亜臭素酸ナト
リウムおよび次亜臭素酸カリウムなどの次亜ハロゲンＭ
塩）が挙げられる。

また、次亜ハロゲン酸は反応系内で、たとえば、ハロゲ
ンと塩基から調製することもできる。

また、塩基としては、たとえば、水酸化ナトリウムおよ
び水酸化カリウムなどの水酸化アルカリ；並びにナトリ
ウムメトキシドおよびナトリウムエトキシドなどの金属
アルコキシドなどが挙げられる。

次亜ハロゲン酸の使用量は、−数式［■］の化合物また
はその塩に対して、それぞれ、等モル以上、好ましくは
、１．０〜２．０倍モルでおる。

また、塩基の使用量は、−数式［Ｉ］の化合物またはそ
の塩に対して、それぞれ、等モル以上、好ましくは、２
．０〜５．０倍モルである。

この反応は、通常、Ｏ〜１００’Ｃで、５分〜３０時間
実施すればよい。

これらの反応条件はこれに限定されるものではなく、反
応試剤により適宜選択される。

上記した反応によって得られる一般式［Ｉ［１］の化合
物またはその塩は、所望により公知方法により、保護基
の脱離反応、保護基の導入または塩形成反応に付すこと
により、それぞれ対応する化合物に誘導することができ
る。

本発明化合物であり、かつ本発明方法の出発原料である
一般式［Ｉ［］の化合物またはその塩は、新規化合物で
あり、通常、公知の反応を組み合わせることによって得
ることができるが、たとえば、つぎに示す製造ルートに
したがって製造することができる。

（以下余白） 「式中、Ｒ１、Ｘｌ、Ｘ２、ＹｌおよびＹ２は、前記し
たと同様の意味を有し；Ｒｌａは、Ｒ１と同様のカルホ
キシル保護基を；Ｒ８は、水素原子またはカルボキシル
保護基を；Ｘ３は、ハロゲン原子を；並びにＸ　および
Ｘ５は、同一または異なって脱離基をそれぞれ示す。」
−数式［■］の化合物におけるＸ　およびＸ５の脱離基
としては、たとえば、塩素、臭素およびヨウ累などのハ
ロゲン原子；メタンスルホニルオキシなどのアルカンス
ルホニルオキシ基；並びにトルエンスルホニルオキシな
どのアレーンスルホニルオキシ基などが挙げられる。

一般式［ＩＶ］、［Ｖ１］、［ＶＩ［］、［ＩＸ］ａよ
び［Ｘ］の化合物の塩としては、−数式［工］の化合物
の塩で説明したと同様の塩が挙げられる。

また、−数式［Ｖ］および［Ｖ［］の化合物の活性メチ
レンの塩としては、たとえば、ナトリウム、カリウムお
よびリチウムなどのアルカリ金属との塩が挙げられる。

以下、各工程について詳述する。

（１）　　−数式ｃｖｈ：の化合物またはその塩は、数
式［ＩＶ］の化合物またはその塩を米国特許第３、５９
０．０３６号に記載の方法に準じて、−数式［ＶＩまた
はその塩と反応させることによって、−数式ＩｖＩｌの
化合物またはその塩に誘導し、これを通常の方法によっ
て、脱保護および脱炭酸反応を行うことによって得るこ
とができる。

（２）　　−数式［ＩＸ］の化合物またはその塩は、塩
基および触媒の存在下または不存在下、−数式：ｖ■］
の化合物またはその塩と一般式［■］の化合物を反応さ
せることによって得ることができる。

この反応を溶媒中で行う場合、使用される溶媒としては
、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定され
ないが、たとえば、水；メタノール、エタノールおよび
２−プロパツールなどのアルコール類；ジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフランおよびジオキサンなどのエーテ
ル類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族
炭化水素類；＼、Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ。

＼−ジメチルアセトアミドなどのアミド類：並びにジメ
チルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ
、これらの溶媒を二種類以上混合して使用してもよい。

また、この反応で使用される塩基としては、たとえば、
水酸化アルカリ、炭酸水素アルカリおよび炭酸アルカリ
などの無＠塩基；水素化ナトリウムおよび水素化カリウ
ムなどの金属水素化物；ナトリウムエトキシドおよびナ
トリウムメトキシドなどの金属アルコキシド：並びに１
，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデク−７−エ
ンなどの有機塩基が挙げられる。

また、この反応で使用される触媒としては、たとえば、
１８−クラウン−６およびジベンゾ−１８クラウン−６
などのクラウンエーテル類：並びにテトラメチルアンモ
ニウムクロライド、ベンジルトリメチルアンモニウムク
ロライド、ベンジルトリエチルアンモニウムクロライド
、ベンジルトリブチルアンモニウムクロライド、テトラ
ブチルアンモニウムブロマイド、テトラブチルアンモニ
ウムハイドロジエンサルフェート、トリオクチルメチル
アンモニウムクロライドおよびＮ−ラウリルピリジニウ
ムクロライドなどの相間移動触媒類が挙げられる。

一般式［■］の化合物の使用量は、−数式［ｖ■］の化
合物またはその塩に対して、等モル以上、好ましくは、
１〜５倍モルである。

塩基の使用量は、−数式［Ｖｍ］の化合物またはその塩
に対して、等モル以上である。

触媒の使用量は、−数式［ＶＩ［］の化合物またはその
塩に対して、触媒量以上である。

この反応は、０℃から使用される溶媒の沸点まで、好ま
しくは、１０〜６０℃で、通常５分から２０時間実施す
ればよい。

（３）　　−数式［Ｘ］の化合物またはその塩は、数式
［ｌｖ］の化合物またはその塩を特開平２２８１７８号
に記載の方法にしたがって得ることができる。

（４）　　−数式Ｉｎ］の化合物またはその塩は、股式
ｒｒｘ：の化合物またはその塩を公知の方法、たとえば
、新実験化学講座、第１４巻（第１１５１〜１１５４頁
）に記載の方法に準じて加水分解反応を行うことによっ
て得ることができる。

また別法として、−数式［■］の化合物またはその塩は
、−数式ＥＸ］の化合物またはその塩を公知の方法、た
とえば、新実験化学講座、第１４巻（第１１３６〜１１
５１頁）に記載の方法に準じて酸アミド化することによ
って得ることもできる。

以上説明したそれぞれの反応によって得られる化合物は
、常法によって、単離または分離することなくつぎの反
応に使用することもできる。

上記のようにして得られる一般式［Ｉ［１］の化合物ま
たはその塩は、たとえば、特開平’ｌ　−９３５７３号
および同２−２８１７８号に記載の方法にしたがって一
般式［１１の化合物またはその塩に誘導することができ
る。

［実施例］ つぎに本発明を実施例を挙げて説明するが、本発明はこ
れに限定されるものではない。

実施例１ （１）　　２，３，４．５−テトラフルオロ安息香酸エ
チルエステル１０．０７をジメチルスルホキシド６０ｉ
に溶解させ、炭酸カリウム１４．９９およびシアノ酢酸
℃−ブチルエステル７．６２９を加え、７０℃で２時間
撹拌する。反応液を水２００　ｄおよびトルエン１００
　＠ｊの混合液に加え、６Ｎ塩酸でｐＨ３に調整した後
、有＠層を分取する。分取した有機層を水および飽和食
塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥さ
せる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラム
クロマトグラフィー［溶離液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチ
ル＝１０：　１　（Ｖ／Ｖ）］で精製すれば、４−（シ
アノ−ｔｅｒｔ−１トキシ力ルボニルーメチル）−２，
３，５−トリフルオロ安息香酸エチルエステル１４．０
９　（収率９０．６％）を得る。

ＩＲに−ト）　ｃｍ−１；　ｖ　　　１７３５Ｃ＝０ （２）　　４−（シアノ−ｔｅｒｔ−ブトキシ力ルホニ
ルーメチル）−２，３，５−トリフルオロ安息＠酸エチ
ルエステル１０．０７をトルエン６０ｒｎｌに溶解させ
、ｐ−トルエンスルホン酸・１水和物５０／Ｑを加え、
６時間速流する。反応液に水２０ｄを加え、有機層を分
取した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。

減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマ
トグラフィー［溶＠液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５
　：　１　（Ｖ／Ｖ）って精製すれば、４−シアンメチ
ル−２，３，５−トリフルオロ安息香酸エチルエステル
６．４０ｇ（、収率９０．３％）を得る。

ＩＲに−ト’）ａｍ−’ニジ　　１７３０Ｃ：０ （３）４−シアンメチル−２，３，５−トリフルオロ安
息香酸エチルエステル１０．０９を１，２−ジブロモエ
タン１６．２９に溶解させ、水冷下、ベンジルトリエチ
ルアンモニウムクロライド９．３７ｇ＃よび１ＯＮ水酸
化ナトリウム８０ｄを加え、下部で２時間撹拌する。反
応液にトルエン１３０　ＷＪｆ！および酢酸エチル５０
ｒｌＪ１を加え、６Ｎｍ酸でｐＨ１に調整した後、有機
層を分取する。分取した有機層に水１３０ｄを加え、飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ７，５に調整した後
、水層を分取する。分取した水層を６Ｎ塩酸でＤＩ−１
１に調整し、析出結晶を枦取すれば、４−（１−シアノ
シクロプロピル）−２，３，５トリフルオロ安息香酸８
．９９　（収率８９．７％）を得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）　：ｒｎ−’　ニジ　１７００Ｃ：０ １．２−ブロモエタンの代りに１−ブロモ−２クロロエ
タンを用い、同様に反応を行えば、収率８５．０％で目
的物を得る。

（４）　　４−（１−シアノシクロプロピル）−２゜３
．５−トリフルオロ安息香酸１．０９を＃！塩＠４ｍｌ
に懸濁させ、４０〜４５℃で６時間撹拌した後、さらに
＃ｌ塩酸４ｄを加え、４０〜４５°Ｃで６時間撹拌する
。反応液に水１２ｄを加え、析出結晶を枦取すれば、４
−（１−力ルバモイルシクロプロピル〉２．３．５−ト
リフルオロ安息香酸０．９７９　（収率９０．３％）を
得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃｍ−’　；　シ１７００，１６７５
Ｃ：Ｏ 実施例２ ４−（１−シアノシクロプロピル）−２，３゜５−トリ
フルオロ安息香酸９．９４９を１Ｎ水酸化ナトリウム水
溶液８２．４．ｄに溶解させ、下部て、３５％過酸化水
素水８．４１　’ｊを１時間を要して滴下し、同温度で
３０分間撹拌する。反応液を６Ｎ塩酸でＤＨ２に調整し
た後、析出結晶をン戸取すれば、４−（１カルバモイル
シクロプロピル トリフルオロ安息香酸９．６１９　（収率９０．０％）
を得る。

この化合物の物性は、実施例１（４）で得られた化合物
の物性と一致した。

実施例３ ＣＩ）　　４−（１−カルボキシシクロプロビル）２、
３．５−トリフルオロ安息香酸エチルエステル５．８４
ｇをアセトン５８ｍＩ！に溶解させ、トリエチルアミン
２．４６ｇを加える。ついで、−２０〜−１５℃で、ク
ロル炭酸エチル２．６４７を５分間を要して滴下し、同
温度で２時間撹拌した後、２５％アンモニア水３、７９
を加えた後、反応液を下部まで昇温する。

反応液に水１８０　１Ｆｌｉｌ！を加え、析出結晶をン
戸取すれば、４−（１−カルバモイルシクロプロピル３
、５−トリフルオロ安息香酸エチルエステル４、９８９
　（収率８５，５％）を得る。

−１゜ ＩＲ（にＢｒ）ｃｍ、νｃ＝ｏ　１７００，１６７０（
２）　　４−（１−力ルバモイルシクロプロピル）２．
３．５−トリフルオロ安息香酸エチルエステル４．９ｇ
をエタノール２５ｄに懸濁させ、１Ｎ水酸化ナトリウム
水溶液２０．５ｄを加え、下振で１時間撹拌する。反応
液を２Ｎ塩酸でｐＨ２，５に調整した後、析出結晶をン
戸取すれば、４−（１−力ルバモイルシクロプロピル）
−２，３，５−トリフルオロ安息香酸４．２０！７　（
収率９５．０％）を得る。

この化合物の物性は、実施例１（４）で冑られた化合物
の物性と一致した。

実施例４ １３％次亜塩素酸ナトリウム水溶液２．２１９を２．５
Ｎ水酸化ナトリウム水溶液７．７ｍｌに溶解させ、４−
（１−カルバモイルシクロプロピル ５−トリフルオロ安息香酸１．０９を加え、下振で１時
間撹拌する。ついで、反応液を５０℃まで昇温し、同温
度で２時間撹拌する。反応液を６Ｎ塩酸でｐＨ５に調整
した後、析出結晶を枦取すれば、４（１−７ミノシクロ
プロピル）−２．３．５−トリフルオロ安息香酸０．８
２９　（収率９１．９％）を得る。

−１。

ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃｕｔ　　、νｃ＝ｏ　１６２０芙施
例５ （１）　　３Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２．６１ｎＩｌ
に、水冷下、臭素２２０ＩＲｇを加えた後、４−（１−
カルバモイルシクロプロピル）−２．３．５−トリフル
オロ安息香酸３００　ＩＲｇを加え、下振で３０分間撹
拌する。ついで、反応液を５０℃まで昇温し、同温度で
２時間撹拌する。反応液を２Ｎ塩酸でｐＨ７に調整した
後、析出結晶を炉取すれば、４−（１−アミノシクロプ
ロピル）−２．３．５−トリフルオロ安息香酸１６０Ｉ
ｆｔｇ（収率５９．８％）を得る。

この化合物の物性は、実施例４で得られた化合物の物性
と一致した。

（２）　　４−（１−アミノシクロプロピル〉−２。

３、５−トリフルオロ安息香酸１．Ｏ　ｇを２Ｎ＊酸化
ナトリウム水溶１３．２４ｄｌ，：溶解させ、下振で、
無水酢酸０．５７９および２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液
２．５０−をＩ）Ｈを１１．５〜１２．０に保ちながら
３０分間を要して滴下し、同温度で３０分間撹拌する。

反応液を６Ｎ塩酸でｌ）Ｉ′Ｉｌに調整した後、析出結
晶をン戸取すれば、４−（１−アセチルアミノシクロプ
ロピル）−２．３．５−トリフルオロ安息香酸ｉ．ｉ５
ｇ（収率９７．３％）を得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃｍ−１：　シ１７００Ｃ二〇 実施例６ ４−（１−カルバモイルシクロプロピル）−２。

３、５−トリフルオロ安息香１１．０　９をメタノール
２０ｍｌに懸濁させ、水冷下、ナトリウムメトキシド１
．０４ｇおよび臭素０．７４９を加え、６０℃で３時間
撹拌する。反応液にトルエン９０ｄおよび水１００　ｄ
を加え、６Ｎ塩酸でＤＨｌに調整した後、有機層を分取
する。分取した有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄
した後、無水Ｖｔ酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下
に溶媒を留去し、得られた残留物にｎ−ヘキサンおよび
ジエチルエーテルを加えて結晶を枦取すれば、２．３．
５−トリフルオロ−４−（１−メトキシカルボニルアミ
ノシクロプロピル）安息香！！Ｏ、２５９（収率２２．
３％）を得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）　にｙ−’　；ν　１７２０　１６７０
Ｃ：Ｏ

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 「式中、Ｒ＾１は、水素原子またはカルボキシル保護基
   を；Ｘ＾１およびＸ＾２は、同一または異なってハロゲ
   ン原子を；並びにＹ＾１およびＹ＾２は、同一または異
   なって水素原子またはハロゲン原子をそれぞれ示す。」 で表わされる化合物およびその塩。 ▲数式、化学式、表等があります▼ 「式中、Ｒ＾１は、水素原子またはカルボキシル保護基
   を；Ｘ＾１およびＸ＾２は、同一または異なつてハロゲ
   ン原子を；並びにＹ＾１およびＹ＾２は、同一または異
   なつて水素原子またはハロゲン原子をそれぞれ示す。」 で表わされる化合物またはその塩をホフマン転位反応に
   付し、必要に応じて保護基を脱離、保護基を導入または
   塩に変換させることを特徴とする、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 「式中、Ｒ＾１、Ｘ＾１、Ｘ＾２、Ｙ＾１およびＹ＾２
   は、前記したと同様の意味を有し；並びにＲ＾２は、水
   素原子またはアミノ保護基を示す。」 で表わされる４−（１−アミノシクロプロピル）安息香
   酸誘導体またはその塩の製造法。