JPH0414083B2 - - Google Patents

Description

明細書 本発明は結腸あるいは直腸疾患の治療を目的と
した５−アミノサリチル酸（以後５−ASAと略）
の大腸投与に適用される。

結腸あるいは直腸疾患の治療には、羅患部位に
薬理学的に活性な物質を適用することが必要であ
ろう。しかし、経口投与が可能な薬剤組成物は、
薬理活性物質が結腸や直腸に到達する前に消化管
で吸収される結果不活化されることが多い。従つ
て、結腸または直腸への薬理活性物質の供給は、
従来から座薬あるいは潅腸剤による直腸内投与に
より行われて来た。しかし、直腸内投与は経口投
与に比し使い易い方法ではなく、また患者にとつ
ても歓迎される方法ではない。さらに、前記直腸
内投与は、結腸の右側部の治療には適当ではな
い。特に、座薬は直腸にのみ有効であり、また潅
腸剤は結腸左側部以外には殆んど到達しない。

経口投与可能な薬剤の「徐放」剤が幾つか考え
られている。徐放化は、薬剤組成物の物理的性状
あるいは有効成分の誘導体の理化学性状に起因し
うる。経口投与用の錠剤やカプセル剤をコーテイ
ングすることにより、錠剤やカプセルが胃の酸性
環境または小腸のアルカリ性環境に到達した時に
崩壊し、薬理活性物質を徐々に放出するようにす
ることが知られている。同様に、錠剤やカプセル
に、その中に含有される薬理活性物質を透過させ
得、かつその薬理活性物質がそれを通して徐々に
放出されるコーテイングを施すことが知られてい
る。

英国特許明細書No.1219026（1971年１月公開）で
は、特殊な溶解性を有し緩徐に分解あるいは溶解
するような樹脂に薬理学的に活性のある物質の各
粒子を包埋することにより、この薬理活性物質を
選択的に大腸に投与するための経口投与可能な薬
剤組成物を提供できると提案されている。樹脂と
しては、薬理活性物質が樹脂によつて、ほぼ保護
された状態のままでその粒子が患者の胃と小腸を
通過させるようなもの、および粒子が大腸に到達
した時に活性物質をほぼ完全に露出させるような
樹脂を選択する。特に、樹脂の特性と量について
は、一定量の作用物質を包埋したものをストール
−ゲルシベルグ（Stoll−Gershberg）崩壊装置に
居れ、人工腸液（米国薬局方XV版（1965）
919ページに準拠して調製するが、パンクレアチ
ンは添加しない）に浸し、特許明細書の記載に従
つて操作した時、人口腸液中に本物質を入れてか
ら１時間以内に２〜12％、３時間以内に18〜88％
が溶出するように設定する。溶出率がPH依存では
なく時間に依存するように樹脂を選択すると特記
されている。選択された樹脂は高粘度ビニルアセ
テート樹脂（登録商標ゼルバ（Gelva）C3−V30
として入手可能）であり、明細書に記載されてい
るその他の特定された樹脂は、カルボキシル化ポ
リビニルアセテート、ポリビニル／無水マレイン
酸共重合体、ポリ（メタクリル酸）、エチレン／
無水マレイン酸共重合体、エチルセルロース、メ
タクリル酸／メタクリル酸メチル共重合体、ワツ
クスおよびセラツク混合物を含むそれらの混合物
である。セルロース・アセテート・フタル酸塩を
含有する標準的なコーテイング溶液でコーテイン
グした、包埋した粒子の錠剤について報告されて
いる。

英国特許明細書No.1219026に示されているキヤ
リアー・システムは、製剤が胃腸管を通過した時
点の樹脂の崩壊率あるいは溶出率に依存している
ということが認められよう。胃腸管、特に胃にお
ける滞留時間には大きなばらつきがあり、患者に
よつて変動しまた同一患者でも時間によつて変動
するので、この時間依存性は薬理活性物質の投与
を結腸にのみ限定することを不可能にしている。
現在、英国あるいはその他の国で入手できる適切
な製品がなく、さらに更新料を支払わなかつたた
め1979年に特許が切れたので、このキヤリアー・
システムは実際的には満足すべきものではないと
考えられる。

陰イオン性ポリマーが、長年、有効成分の徐放
化や続効化のために、錠剤その他の経口剤のコー
テイング材料に用いられてきたことが知られてい
る。特に、少なくとも1974年以降、メタクリル酸
とメタクリル酸メチルエステルの陰イオン性共重
合体がコーテイング材として用いられていること
が知られている。この種のポリマー（登録商標ユ
ードラジツト（Eudragit）Ｓとして入手可能）
は遊離のカルボキシル基とエステル基の比率が約
１：２で平均分子量は135000であり、胃液中では
不溶で腸液中では難溶である。一方、前述の比率
が約１：１である点のみが異つている類縁の共重
合体（登録商標ユードラジツト（Eudragit）Ｌ
として入手可能）も胃液中では不溶であるが、腸
液中では溶け易い。これらの共重合体は、通常、
25〜40ミクロンの厚さにコーテイングされ、（腸
液中で）難溶の共重合体は、通常、易溶性の共重
合体の（腸液中での）溶解を減少させるために用
いられる。一般的に言つて、陰イオン性ポリマー
でコーテイングした経口用剤が水性媒体中で溶解
するためにはPHが７以下、通常は5.5〜７である
必要がある。ユードラジツトＳはPHが約７で溶解
するが、前述のとおり、通常ユードラジツトＬと
混合して用いられる。我々が知る限り、この混合
物はPH７以下では必ず溶解する。

サリチルアゾスルフアピリジン（スルフアサラ
ジンまたはサラゾピリンとしても知られており、
以下SASPと略す）は、ジアゾ結合によつてサリ
チル酸基と結合しているスルフアピリジンから成
つており、腸炎、クローン病、特発性直腸肛門炎
および慢性関節炎の治療に有用である。SASPを
経口投与した場合、結腸に到達するまでは少量が
吸収されるのみで、結腸では結腸内細菌の作用で
産生するアゾ還元酵素によつてSASPはスルフア
ピリジンと５−アミノサリチル酸（即ち、５−
ASA）に開裂する。エイ・ケイ・エイ・カーン
等（The Lancet、1977年10月29日号、p892）な
どの研究では、SASPによる結腸および直腸疾患
の治療の際の薬理活性物質は５−ASAであるこ
とが示されている。スルフアサレジンは５−
ASAを結腸および直腸に運搬する化学的キヤリ
アーとして単に作用するだけであると考えられ
る。それらを結びつけるアゾ結合がないものを経
口投与した場合、スルフアピリジンと５−ASA
は結腸に到達する前にほぼ完全に小腸から吸収さ
れる。

SASPを使用した時のスルフアピリジン部分に
起因する副作用の発生を防ぐために、５−ASA
の経口投与について幾つか提案されている。例え
ば、米国特許明細書No.4190716（1980年２月公開）
では、芳香族炭素原子と５−ASAの５位の炭素
をアゾ結合で架橋した複数の芳香環から構成され
ている、薬理学的に許容し得る非吸収性の有機ポ
リマーに５−ASAを共有結合させることが提案
されている。

英国特許明細書No.2021409（1979年12月公開）で
は、５−ASAはある種のクロモグリク酸ニナト
リウムと同時投与あるいは併用投与すべきである
と提案されている。５−ASA粒子または顆粒の
一部または全てをコーテイングしたり、あるいは
みつろう、カルナウバ・ワツクス、ステアリン
酸、パルミチン酸またはセチルアルコールのよう
な溶解や消化が緩徐である物質、または半透過性
の物質を粒子に塗布することにより、５−ASA
を徐放化または溶出を調節した製剤に調製するこ
とについて言及されている。また、５−ASAの
コーテイング錠剤、または非コーテイング錠剤
を、胃分泌物に対しては抵抗性および非透過性を
示すが、腸分泌物に対しては感受性を示すセラツ
クまたは酢酸セルロースのような物質の連続した
膜で更にコーテイングすることについて言及され
ている。明細書で規定または指摘されているコー
テイング材のうち、５−ASAが結腸に到達する
前に溶出しないようにする材質はない。

つい最近では国際特許出願明細書No.WO81／
02671（1981年10月１日公開）とヨーロツパ特許出
願明細書No.4059A（1981年11月25日公開）に提案
されており、これらの特許明細書は本出願の優先
日以降に公開されている。前記国際特許出願明細
書では、５−ASAの徐放錠または腸溶錠製剤の
調製について提案しており、選択されたコーテイ
ング材はエチルセルロースである。セルロース誘
導体以外のコーテイング材については記載されて
おらず、また、錠剤やその他の経口用固型剤とは
異なり、コーテイングしたものとして記載されて
いるのは顆粒である。

前記ヨーロツパ特許出願明細書には、少なくと
も(a)PH5.5以上でのみ溶解する陰イオン性カルボ
キシルポリマーの重量が10〜85％、および(b)水溶
性４級アンモニウム置換アクリルポリマーの重量
が15〜90％から成るコーテイング材で、５−
ASAの核をコーテイングすることが提案されて
いる。コーテイングの厚さは３〜60ミクロンで、
10〜30ミクロンが望ましいこと、および成分(a)に
使用する陰イオン性カルボキシルポリマーとして
は部分的にメチルエステル化したメタクリル酸が
妥当であると述べている。実施例中では、ユード
ラジツトＬおよびユードラジツトＬ・ユードラジ
ツトＳ混合物で成分(a)を調製した場合、全てのケ
ースにおいてコーテイングはPH７以下で溶解して
いる。このヨーロツパ特許出願には、引き続き、
通常10個以上のコーテイング体を含有する投与量
単位のコーテイング体が包含されている。コーテ
イング・システムの原理は、幽門部での酸性から
中性へのPHの変化が、コーテイングの物理的条件
を変化させ、その結果、製剤が結腸に到達すると
予想される予め決められた時間後に５−ASAが
溶出することにあると述べられている。小腸の通
過時間は比較的一定しているが、それでも２〜５
時間にわたつて変動するので、運搬体・システム
は５−ASAを確実に結腸に限定して溶出させな
い。

今回、本発明者は、PH７以下の水性媒体中では
不溶でPH7.5以下で可溶となるような部分的にメ
チルエステル化したメタクリル酸ポリマを用い、
固形経口製剤を簡単に十分な厚さにコーテイング
することにより、５−ASAを確実に特異的に大
腸、特に結腸に投与できることを発見した。この
運搬体・システムは、コーテイング剤が結腸に入
るまでは溶解または崩壊しないという点で、既に
発表されている運搬体・システムとは異つてい
る。特に、通常患者では結腸の下部で５−ASA
が溶出することはない。さらに、このシステムは
固形経口製剤そのもののコーテイングを意味して
おり、それに含有されている個々の粒子をコーテ
イングする必要がないため、コーテイングした製
剤は比較的安価でかつ製造も容易である。

本発明の経口投与可能な薬剤組成物は、５−ア
ミノ−サリチル酸又はその製剤的に許容される塩
又はエステルを選択的に大腸に投与する経口投与
可能な薬剤組成物であつて、前記薬剤を含有する
固形経口投与形態を有するものにおいて、前記経
口投与形態が60−150ミクロン厚さの陰イオン性
ポリマーでコーテイングされ、該ポリマーは胃液
及びPH７未満の腸液では不溶であるが結腸液では
可溶であつて、投与形態が結腸に至つて崩壊し、
大腸に前記５−アミノ−サリチル酸を放出するこ
とを特徴とする。

前述の溶解特性を有する陰イオン性ポリマー
は、適切な活性物質に適合した場合は勿論、全て
本発明対象の実施の際、利用し得る。しかし、現
在好まれるポリマーは、陰イオン性カルボキシル
基含有ポリマー、即ち、陰イオン基が少なくとも
主として遊離のカルボキシル基および／またはエ
ステル化したカルボキシル基であるポリマーであ
る。特にポリマーはアクリルポリマーであるこ
と、および最も望ましいポリマーは、遊離のカル
ボキシル基とエステル基の比が約１：２であるよ
うな部分的にエチルエステル化されたメタクリル
酸ポリマー（即ち、ユードラジツトＳ）であるこ
とがよいとされている。先に述べたとおり、陰イ
オン性ポリマーは胃液およびPH７以下の腸液に不
溶でなければならない。しかし、大腸、特に結腸
で活性物質が利用されるようにするために、ポリ
マーは結腸液中、特にPH7.5以下で溶解しなけれ
ばならない。

コーテイングには可塑剤や着色剤、滑沢剤、タ
ルクおよび／またはステアリン酸マグネシウムな
どのコーテイング技術でよく知られている添加物
を加えることができる（通常は加えるであろう）。
特に陰イオン性カルボキシル基含有アクリルポリ
マーには、重量で10〜25％の可塑剤、特にフタル
酸ジエチルが含まれているであろう。スプレー法
またはパン・コーテイング法などの従来からの方
法がコーテイングに用いられている（例えば、デ
イ・ドレーアー「制御された薬剤の放出の投与形
態のためのアクリル樹脂基材上へのフイルム・コ
ーテイング」Pharma International １／２
（1975）３参照）。前述のとおり、コーテイングの
厚さは、経口製剤が結腸に到達するまでは完全な
形を維持するように十分な厚さにしなければなら
ない。通常は60〜150ミクロンのコーテイングが
必要とされる。望ましくは、75〜125ミクロンの
厚さにし、特に80〜100ミクロンが望ましい。特
定の固形経口製剤に施行する特定のポリマーの適
切な厚さを確認するまでは、試行錯誤の実験が必
要なことは明らかであるが、そのような実験は当
業者における平均的な技術を有する者の能力の範
囲で十分である。

「固形経口投与形態」とは、のみこまれること
を意図し、コーテイングの対象となり得る明らか
な形態を有しているいかなる投与形態をも意味す
る。通常、投与形態は普通の錠剤や硬ゼラチンカ
プセルまたは軟ゼラチンカプセルなどのカプセル
剤であろう。

経口投与形態には薬理学的に活性のある成分に
加え、充填剤（乳糖またはリン酸カルシウムな
ど）、結合剤（デンプンまたはポリビニルピロリ
ドンなど）、潤滑剤（ステアリン酸マグネシウム、
ステアリン酸またはタルクなど）および崩壊剤
（アルギン酸、ナトリウムデンプングリコール酸
塩またはバレイシヨデンプンなど）のような常用
の添加物を１種以上含有させてもよい。経口投与
形態は、従来からの方法で製造されうる。

薬理学的に活性のある物質は、経口投与形態中
に適切な投与量単位で含まれているであろう。こ
の量は既知の場合もあり、また当業界によつて容
易に確認できる。多くの場合、本発明の剤型は臓
器特異性が高いので、この量は、従来の徐放性ま
たは持続性投与形態により現在投与される量より
も少なくてすむものと思われる。

以下の実施例に本発明の組成物について説明す
るが、本発明はこの実施例に限定されるものでは
ない。

実施例 １ コーテイング組成物は、次の成分を含むラツカ
ー状に調製した。

ユードラジツトS100 ３ｇ フタル酸ジエチル 0.75ml シリコン液DC200／20CS 0.75ml メタノール25容 ジクロロメタン75容を加え 100mlとする。

上記組成物を下記成分を含有する硬ゼラチンカ
プセル（Lok−Cap、EliLilly）（サイズNo.１）に
噴霧し、ラツカー乾燥物として12mg／cm²（即ち、
約100ミクロン）のコーテイングを行つた。

５−ASA 400mg 乳 糖 46mg ポリビニルピロリドン 20mg ステアリン酸マグネシウム ４mgアルギン酸 10mg 計 480mg 実施例 総合病棟の回復期の患者（男女各３名、平均年
令57才）から、臨床試験に対する説明をした上で
の同意を得た。朝食後、空気懸濁法の変法（エク
バーグおよびカルスタンド、Svenk.Farm.
Tidskr.1972；74；375−78の記載による）を用い
てアクリルを主体とする樹脂（Eudragit−Ｓ、
Rohm Pharm GMBH製）を120ミクロンの厚さ
にコーテイングした特製カプセル剤６個を各患者
に服用させた。被膜の厚さの範囲を確認し、カプ
セルの広部と狭部の限界を測定するために、ミク
ロメーターを用いてチエツクした。各カプセルに
は、硫酸バリウム（300mg）、バレイシヨデンプン
（20mg）および通常のマーカーとしてスルフアピ
リジン（300mg）が含まれている。服用後５、８、
12時間目に単純腹部Ｘ線撮影を行い、０、３、
５、７、９、12時間目に採血し、スルフアピリジ
ンの血中濃度を測定した。

スルフアピリジンは、シヨウ（SHAW）らの
方法（J.Pharm.Pharmacol.1980；32；67）の変
法により、高速液体クロマトグラフイー
（HPLC）で分析した。分析はLiChrosorbl0RP18
結合シリカの逆相カラム（Merck）で行つた。
移動相は、0.1％テトラブチル水酸化アンモニウ
ムを含有するアセトニトリル・0.05Mリン酸二水
素カリウム（20：80）であつた。スルフアピリジ
ンは、260nｍの吸光度で検出した。血清サンプ
ルを同量のエタノールで処理し、血漿タンパクを
沈澱させ、遠心分離後の上清をクロマトグラフに
注入した。スルフアピリジンの濃度は、１〜25μ
ｇ／mlの範囲で直線性を示す（Ｒ＝0.99）測定曲
線から直接読み取つた。

Ｘ線上、カプセルは胃および近位小腸では完全
な形を保持していた。数例の患者では、遠位回腸
内でカプセルが崩壊したが（36のうち４個）、12
時間後には32カプセルが結腸に到達し、うち23個
がこの部位で崩壊した。スルフアピリジンの血中
濃度は、Ｘ線所見と密に相関していた。カプセル
服用後３時間目には全例とも薬物は検出されず、
服用５時間後には２例に検出されたのみであつ
た。その後の検体については、Ｘ線上のカプセル
崩壊と対応したスルフイピラジン濃度の上昇がみ
られた。最高濃度は服用後12時間目または24時間
目に得られ、12時間目の平均濃度は8.3μｇ／ml24
時間目の平均濃度は10.9μｇ／mlであつた。

この結果は、アクリルを主体としたユードラジ
ツトＳで厚さ120ミクロンにコーテイングしたカ
プセルは、経口摂取後結腸の右側部に到達するま
では完全な形を保持し、結腸で崩壊して内容物を
放出することを示している。殆んどの例において
腸内のカプセルの位置が軟かい組織の輪かくと区
別して同定できたので、Ｘ線による確認は極めて
有用であつた。スルフアピリジンの血清中濃度に
よる補足的事実はＸ線所見に対応したこのマーカ
ーの放出と吸収を確認したにすぎない。スルフア
ピリジンは血清中から緩徐に消失し、結腸からの
経時的な吸収に伴い血中濃度が上昇するので、有
用なマーカーである。５−ASAについては、比
較的吸収が悪く、アセチル化された後急速に排泄
されるので血中濃度は極めて低値であるため、マ
ーカーとしては用いなかつた。

実施例 潰瘍性大腸炎または直腸肛門炎の緩解中で１日
４錠以上のスルフアサラジン錠を服用している72
例に患者から、臨床試験に関する説明をした上で
の同意を得た。緩解は、１カ月間血液あるいは粘
液が混入していない便を１日３回以内排便した場
合と定義した。36例が男、36例が女であつた。最
初に直腸生検とＳ状結腸鏡検査を実施し、粘液が
正常（第１度）または浮腫状（第２度）の者を試
験対象とした。生検検体は病理学者がコード化し
て検査し、グレード１（正常）および軽度、中等
度、高度の炎症変化を各々グレード２、３、４と
した。

患者は16週間にわたつて日誌カードを完成し、
副作用を記載するよう求められた。４、12および
16週後に点検した。試験完了時に、粘液が正常化
したことを確認するために、再度Ｓ状結腸鏡検査
を行つた。症状の再発が早期に認められた患者に
ついては、その時点でＳ状結腸鏡検査を実施し
た。再燃は、排便回数の増加と下血を伴ない、Ｓ
状結腸鏡上、接触性または自発性の粘液出血（グ
レード３）あるいは出血や潰瘍を伴う膿の存在
（グレード４）が示された場合と定義した。

参加クリニツクにおける所定の血球計算と塗沫
標本の検査のために採血し、試験開始時と16週後
に血清電解質の測定と肝機能検査を行つた。

試験は無作為割り付けによる二重盲検法で実施
し、スルフアサラジンおよび５−ASAと同一の
プラセボを使用した。各患者には、５−ASAの
アクチブ錠とスルフアサラジンのプラセボ錠、あ
るいは５−ASAのプラセボ錠とスルフアサラジ
ンのアクチブ錠の各２つの組合せを投与した。患
者のスルフアサラジン常用量は、最少量を１日２
ｇとして継続した。５−ASA錠には400mgが含有
されている（即ち、スルフアサラジン１ｇに含有
されている５−ASAの量）。５−ASAは１日３
錠（1200mg）以上を投与し、スルフアサラジンの
高用量を投与している患者には最少導入用量２ｇ
を超えたスルフアサラジン１ｇにつき１錠を増量
して投与した。服薬状況は、来院時に返却される
錠剤数でチエツクした。５−ASA原末はアルド
リツチ・ケミカルスから提供を受け、錠剤はエク
バーグおよびカルスタンド1972（上述）の変法を
用い、ローム・フアルマGHBがアクリルを主体
とした樹脂（ユードラジツト−Ｓ）を厚さ100〜
130ミクロンにコーテイングしたものを用いた。

72例中５例が試験から脱落した。女４例、男１
例で、その理由は妊娠によるものが２例で便秘に
よるものが３例であつた。さらに、２例は薬剤を
規定どおり服用しなかつた。残り67例中、15例が
再発し、52例が試験を完了した。２群の詳細は表
１のとおりである。５−ASA群では９例、スル
フアサラジン群では６例が再発した。この差は統
計的に有意ではない（X²検定）。

16例が試験中に２枚以上の月間日誌カードで頭
痛嘔気または消化不良の副作用を報告したが、５
−ASA群とスルフアサラジン群には差がなかつ
た。血液像または血液生化学検査結果には有意な
変化がなかつた。

61例から得た十分な生検結果により、殆んどの
患者（61例中51例）に炎症がないことが確認され
た。４例にグレード２、６例にグレード３の炎症
を認めた。生検を行わなかつた例は３例、検体が
不十分な例は３例であつた。

この二重盲検試験により、アクリルを主体とし
た樹脂（ユードラジツト−Ｓ）を厚さ100〜130ミ
クロンにコーテイングした５−ASA錠は、大腸
炎の緩解維持に対しスルフアサラジンと同等に有
効であることが示された。72例を対象とし16週間
再発を追跡調査したが、既に報告されている研究
では多くの例が最初の12週間以内に再発している
ので、代用製剤がこの期間においてスルフアサラ
ジンと同等の有効性があるかどうかを確認するた
めには、十分な試験方法と考える。

この製剤は、アレルギーなどの副作用のためス
ルフアサラジンを服用できない大腸炎患者に投与
できる可能性があるので、大腸炎患者の管理には
大きな利益があることを示している。男子不妊症
もスルフアピリジン製剤に起因している可能性が
ある。５−ASAは低毒性であるため大量投与が
可能であり、その場合治療的にはさらに有効であ
るかも知れない。

【表】 実施例 下記処方により錠剤を製造した。プラセボ エムコンプレス（賦形剤） 714mg ステアリン酸マグネシウム ８mg 硫酸バリウム 25mg 焼きアンバー 6.1mg エクスプロタブ（Explotab 商標 崩壊剤）
19mg 727mgアクチブ ５−ASA 400mg 硫酸バリウム 25mg 乳 糖 125mg ポリビニルピロリドン ６mg ステアリン酸マグネシウム 11.8mg タルク 11.5mg エクスプロタブ 15.7mg 595mg アクチブ錠とプラセボ錠は、対にして処方し製
造した。

錠剤は実施例１のコーテイング液を用い、約
120ミクロンの厚さにコーテイングした。コーテ
イング装置内の錠剤の回転速度は、剥離を減少さ
せるために最低にした。最初の段階では、コーテ
イング液を可能な限り高速で錠剤に噴霧した。コ
ーテイングしたアクチブ錠とプラセボ錠について
下記の試験を行つた。

プラセボ (a) ６時間20分で完全に崩壊。

(b) 試験開始前の緩衝液のPH＝7.21 (c) 試験後の緩衝液のPH＝7.16 アクチブ (a) ６時間36分後崩壊不完全 (b) 試験開始前の緩衝液のPH＝7.16 (c) 試験後の緩衝液のPH＝6.549 対 照 緩衝液のPHは7.21、緩衝液のPHは次のとおりで
あつた。

時 間 PH ０ 7.21 15分 7.197 30分 7.189 １時間 7.189 ２時間 7.185 ３時間 7.182 ５時間44分 7.181 24時間 7.195 患者におけるコーテイング錠のＸ線検査では、
放射線不透性が予想よりも低かつた。このこと
は、錠剤が放射線不透過部位に二重写しになつた
場合に問題が生じる可能性があつたので、錠剤
100錠の中央を打孔してその穴にBaSO₄粉末を充
填し、ユードラジツト−Ｓコーテイング剤で再び
被覆することにした。

患者を対象とした研究により、錠剤を容易に観
察することができ、上行結腸内で崩壊が開始する
ことが確認された。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ ５−アミノ−サリチル酸又はその製剤的に許
   容される塩又はエステルを選択的に大腸に投与す
   る経口投与可能な薬剤組成物であつて、前記薬剤
   を含有する固形経口投与形態を有するものにおい
   て、前記経口投与形態が60−150ミクロン厚さの
   陰イオン性ポリマー層でコーテイングされ、該ポ
   リマーは胃液及びPH７未満の腸液では不溶である
   が結腸液には可溶であつて、前記投与形態が結腸
   に至つて崩壊し、大腸に前記５−アミノ−サリチ
   ル酸を放出することを特徴とする経口投与可能な
   薬剤組成物。 ２ 陰イオン性ポリマーが陰イオン性カルボキシ
   ル・アクリルポリマーである特許請求の範囲第１
   項記載の組成物。 ３ 陰イオン性ポリマーが部分的にメチルエステ
   ル化されたメタクリル酸ポリマーである特許請求
   の範囲第２項記載の組成物。 ４ コーテイングが75−125ミクロン厚さである
   特許請求の範囲第１項記載の組成物。 ５ コーテイングが80−100ミクロン厚さである
   特許請求の範囲第４項記載の組成物。 ６ 経口投与形態が錠剤である特許請求の範囲第
   １項記載の組成物。 ７ 経口投与形態がカプセルである特許請求の範
   囲第１項記載の組成物。 ８ 部分的にメチルエステル化されたメタクリル
   酸ポリマーは、遊離カルボキシル基とエステル基
   の比が約１：２である特許請求の範囲第３項記載
   の組成物。