JPH0414105B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

新規インドール誘導体およびその製法に関す
る。 本発明によれば一般式： ［式中Ｒは４位、５位、６位または７位における
ベンジルオキシ基又はシアノ基を表わし、R¹お
よびR⁴は水素を表わし、R³は−COO−C₁〜C₃−
アルキルを表わし、かつＡおよびＢはそれぞれ自
体Ｃ−原子数１〜３のアルキルを表わす］のイン
ドール誘導体が得られる。 一般式のインドール誘導体は一般式： 〔式中Ｒ、R¹、R³およびR⁴は前記のものを表わ
す〕のβ−カルボリン誘導体および一般式： 〔式中Ｒは前記のものを表わす〕のトリプトフア
ン誘導体を製造するための有用な中間生成物であ
る。 カルボリン誘導体、特に置換されたβ−カルボ
リン誘導体は最近医薬研究で高い関心を呼んでい
る、それというのも該誘導体は中枢神経系に対し
て治療上有用な作用を発揮するからである。 これらは例えば鎮痙性、不安緩解、および筋肉
弛緩並びに鎮静効果を発現する。 この種の物質群の重要性は多数の特許出願に反
映されている（例えば西ドイツ国特許出願公開第
30156816号、同第3023567号、同第3048318号明細
書および米国特許第3202667号明細書）。 置換されたトリプトフアンは例えば催眠作用を
有する化合物である。トリプトフアンは例えば注
入溶液、飼料等の添加剤として広範に使用されて
いる。 式、、、およびにおける置換基Ｒは芳
香族環の４位、５位、６位または７位であつてよ
く、その際置換基Ｒをする環はモノ置換またはジ
置換されていてよい。Ｒとしてはベンジルオキシ
基およびシアノ基が挙げられる。 文献に記載された、β−カルボリンおよびトリ
プトフアン誘導体の製法は、多工程を介して進行
し、かつ収率が不十分である欠点を持つ〔アブラ
モヴイツ（R.A.Abramovitch）およびスペンサ
ー（J.D.Spenser）共著、“Advances in
Heterocycl.Chemistry”、第３巻、79頁）。 典型的なカルボリン−およびトリプトフアン合
成は次の式によつて説明される： インドール１から出発してホルムアルデヒドお
よび第２アミンを用いてグラミンもしくはグラミ
ン類緑化合物２を製造し、これを塩基触媒下にア
セトアミドマロンエステルと反応させてトリプト
フアン先駆物質３に変える。 すべての保護基の脱離および脱カルボキシル化
後ラセミ形のトリプトフアン４が、かつエステル
化後トリプトフアンエステル５が生成し、これか
らビシユラー−ナピエラルスキー反応の条件下で
アミノ基のアシル化および環化後３，４−ジヒド
ロ−β−カルボリン６ａが、かつピクテースペン
グラーによりテトラヒドロ−β−カルボリン６ｂ
が生成し、これを脱水素してカルボリン７に変え
る。 必然的に時間および収量損失を伴なう多数の合
成工程を別としても特にビシユラー−ナピエラル
スキー並びにピクテースペングラーによる環化は
数多の方法改良にもかかわらず僅かな収率でしか
実施可能ではなく、その際敏感な部分水素化中間
生成物が生じ、これが種々の副反応をもたらすこ
とがある。 ジ−およびテトラヒドロカルボリンにおける脱
水素化反応も屡々僅かな収率に終る。 この理由から、例えばデビドロトリプトフアン
誘導体であるような不飽和インドール先駆物質で
閉環反応を実施できれば、それは方法技術的に特
に重要な進歩と見なすことができよう、ただしそ
の際必要なデヒドロトリプトフアン誘導体の簡単
な製法が前提である。 もう１つの重要な方法技術的な進歩は、デヒド
ロトリプトフアン誘導体におけるこの閉環反応を
１，２−デヒドロカルボリン誘導体の代わりに芳
香族カルボリン系が生じるようにして実施し得る
場合に得られる。 芳香族カルボリンを与えるために円滑な閉環反
応を可能にする不飽和カルボリン先駆物質を開発
するのが本発明の課題である。 ところで一般式の新規インドール誘導体が一
方でデヒドロトリプトフアン誘導体としてトリプ
トフアンおよびトリプトフアン類緑化合物（R⁴
＝Ｈ、R³＝COOアルキル）を製造するための重
要な中間生成物であることが判明した、それとい
うのも新規インドール誘導体は接触的水素化、所
望により文献公知のキラルのロジウム触媒で不斉
水素化によつて光学活性のトリプトフアン先駆物
質に変えることができ、これはエステルおよびア
ミジン基の加水分解によりトリプトフアンもしく
はその類緑体を与えるからである。 更に一般式の新規インドール誘導体は他方で
環化して一般式の所望のβ−カルボリンを得る
ための好適な先駆物質であり、その際

【式】 が脱離されることが判明した。環化は熱負荷の際
にも接触条件下での加熱の際にも良好な収率で行
なわれる。 熱負荷の場合には一般式のインドール誘導体
を150〜250℃、有利に180〜220℃に加熱する。も
う１つの方法はインドール誘導体を高沸点溶剤、
例えばキノリンまたはジフエニルエーテル中で還
流下に加熱することである。カルボリン形成はイ
ンドール誘導体をキヤリヤ、例えばケイ酸上に蒸
発容易な溶剤、例えばジクロルメタンを用いて施
し、かつ物質を負荷されたキヤリヤを約180〜210
℃に加熱する場合にも認められ、これは有利に球
管炉中で回転下においても行なうことができる。 β−カルボリンにするための接触反応とは第一
にプロトン接触反応と理解される。この反応はイ
ンドール誘導体を例えば有機酸、例えば蟻酸、酢
酸、プロピオン酸またはトリフルオル酢酸中で、
または無機環境、例えばリン酸、ポリリン酸また
はオキシ塩化リン等中で加熱するようにして実施
される。不活性有機溶剤、例えばトルエン、酢酸
エチル、ジオキサン、ジメトキシエタン、アセト
ニトリル等も希釈剤として使用することができ
る。 本発明による一般式のインドール誘導体の製
造は１工程で一般式： 〔式中Ｒは前記のものを表わす〕のインドールを
一般式： 〔式中A′およびB′は前記のＡおよびＢと同じも
のを表わし、かつR¹、R³、R⁴およびＡおよびＢ
は前記のものを表わす〕のアザーブタジエンと酸
の存在で温度０〜50℃で反応させることより行な
われる。 溶剤および同時に触媒として特に液状有機酸、
例えば蟻酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオル
酢酸等が単独でまたは他の不活性溶剤、例えばジ
クロルメタン、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、ジメトキシエタン、酢酸エチルエステル、ア
セトニトリルとの混合物で好適であるが、しかし
不活性溶剤（前記のような）中の接触量の鉱酸、
例えば硫酸、塩酸、ペルクロル酸等が使用でき
る。同様に好適な触媒および溶剤はリン酸、ポリ
リン酸、またはオキシ塩化リンである。最適な反
応温度は選択される触媒もしくは溶剤に応じて若
干異なるが、しかし一般に０〜100℃であり、ト
リフルオル酢酸中では例えば０〜50℃、有利に室
温である。しかし条件の選択は使用されるインド
ール中に尚存在する置換基によつても左右され
る。供与体置換されたインドールは一般により迅
速に反応し、したがつて穏和な条件下では受容体
置換されたインドールよりも迅速に反応する。 一般式のアザブタジエンの製造を次の例で説
明する： (1) ３−ジメチルアミノ−２−（ジエチルアミノ
メニレンアミノ）−アクリル酸−エチルエステ
ル（アザジエン１） (a) カントレーナー他による（“Liebigs Ann
Chem”344貢（1980年））。 (b) 新たに蒸溜したグリシン−エチルエステル
3.1ｇにジメチルホルムアミドジエチルアセ
タール17.7ｇおよびカリウム−ｔ−ブチラー
ト0.3ｇを加え、かつ先ず80℃（浴温）で、
次いで徐々に160℃（浴温）に加熱し、その
際生じるアルコールおよび他の易揮発性成分
を溜去する。５時間後残分を高真空中で分別
溜去し、次いで更に１度球管で蒸溜する。収
量：3.6ｇ（54％）；沸点150〜160℃／0.05mm
Hg、ガスクロマトグラフイーによる純度97
％：n²⁵ _D1.5550。 (2) ３−ジメチルアミノ−２−（ジエチルアミノ
メチレンアミノ−クロトン酸−エチルエステル
（アザジエン２） Ｎ−（ジメチルアミノメチレン）−グリシン−
エチルエステル（カントレーナー他による、
“Liebigs Ann.Chem.”、1980年、344貢）4.7
ｇ、ジメチルアセトアミドジメチルアセタール
８ｇおよびカリウム−ｔ−ブチラート0.4ｇの
混合物を１(b)と同様にして８時間生じるアルコ
ールの溜去下に加熱し、引続き分別蒸溜する。 (3) ２−ジメチルアミノ−１−（ジエチルアミノ
メチレンアミノ）−エテン−ホスホン酸−ジエ
チルエステル（アザジエン３） アミノメタンホスホン酸ジエチルエステル
3.7ｇおよびｔ−ブトキシ−Ｎ，Ｎ，N′，N′−
テトラメチルメタンジアミンをアミナールエス
テル15ｇの混合物を６時間約160℃に加熱する。
球管中で160〜165℃および0.03mmで残分を分別
蒸溜の後タイトルの化合物4.2ｇ（69％）が得
られる。 (4) N²−（２−ジメチルアミノ−１−フエニルビ
ニル）−N¹，N¹−ジメチルホルムアミジン
（アザジエン４） カントレーナー他による“Liebigs Ann.
Chem.”、1980年（344頁）。 次に実施例につき本発明を詳説する。 例 １ ２−（ジメチルアミノメチレンアミノ）−３−
（３−インドリル）−アクリル酸−エチルエステ
ル (a) インドール2.3ｇおよびアザジエン(1)6.4ｇを
氷冷下にトリフルオル酢酸40mlとともに溶か
し、かつ室温で48時間撹拌する。引続き氷水上
に注ぎ、炭酸水素ナトリウム溶液で中和し、か
つ酢酸エチルで抽出する。 有機相の濃縮後残分をケイ酸ゲルカラムを介
して酢酸エチルを用いてクロマトグラフイー処
理し、最後にトルエンから再結晶させる。融点
138℃の生成物２ｇ（35％）が得られる。 (b) アザジエン(1)1.3ｇをジクロルメタン10mlに
溶かし、氷冷下にトリフルオル酢酸4.5mlを加
える。インドール0.47ｇの添加後０℃で２時
間、次いで室温で72時間撹拌する。前記のよう
して後処理の後融点137℃（トルエン）の生成
物650mg（57％）が得られる。 例 ２ ２−（ジメチルアミノメチレンアミノ）−３−
（５−ベンジルオキシ−３−インドリル）−アク
リル酸−エチルエステル ５−ベンジルオキシインドール2.2ｇおよびア
ザジエン(1)3.6ｇを氷酢酸17ml中で24時間50℃に
加熱する。後処理後融点140℃（トルエン）の生
成物2.5ｇ（65％）が得られる。 例 ３ ２−（ジメチルアミノメチレンアミノ）−３−
（４−シアノ−３−インドリル）−アクリル酸−
エチルエステル アザジエン(1)320mgにトリフルオル酢酸2.5mlを
加え、かつ室温で10分撹拌する。次いで４−シア
ノ−インドール140mgを添加し、かつ溶液を窒素
下に１時間80℃に加熱する。後処理後融点159℃
（エタノール）の生成物140mg（45％）が得られ
る。 例 ４ １−（ジメチルアミノメチレンアミノ）−２−
（３−インドリル）−エテン−ホスホン酸−ジエ
チルエステル 製造は例1bと同様にしてインドールとアザジ
エン３から行なう。 一般式の化合物を使用して一般式のβ−カ
ルボリンを製造する方法を以下の操作方法によつ
て説明する： (1) β−カルボリン−３−カルボン酸−エチルエ
ステル (a) 例１によるインドール誘導体285mgを球管
装置中で約100mmHgの真空下に１時間200〜
210℃に加熱する。冷却後反応生成物をトル
エン／テトラヒドロフラン中に溶かし、かつ
ケイ酸ゲルで濾過し、最後にアセトニトリル
から再結晶させる。融点233〜235℃の化合物
120mg（50％）が得られる。 (b) 同様に前記のβ−カルボリンエステルは、
インドール誘導体（例１）をキノリンに溶か
して200℃に６時間加熱する場合に得られる。 (c) インドール誘導体（例１）を少量のジクロ
ルメタンに溶かし、ケイ酸ゲルに施し、かつ
この物質を球管中で１時間200℃に加熱する
際に前記のβ−カルボリンエステルが同様に
得られる。 (d) インドール誘導体（例１）をトリフルオル
酢酸中で約80℃に加熱する場合に前記のβ−
カルボリンエステルが同様に得られる。 (e) インドール誘導体（例１）を氷酢酸中で還
流加熱する場合に前記のβ−カルボリンエス
テルが同様に得られる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式： ［式中Ｒは４位、５位、６位または７位における
   ベンジルオキシ基またはシアノ基を表わし、R¹
   およびR⁴は水素を表わし、R³は−COO−C₁〜C₃
   −アルキルを表わし、かつＡおよびＢはそれぞれ
   自体Ｃ−原子数１〜３のアルキルを表わす］のイ
   ンドール誘導体。 ２ ２−（ジメチルアミノメチレンアミノ）−３−
   （３−インドリル）−アクリル酸エチルエステルで
   ある、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３ ２−（ジメチルアミノメチレンアミノ）−３−
   （５−ベンジルオキシ−３−インドリル）−アクリ
   ル酸エチルエステルである、特許請求の範囲第１
   項記載の化合物。 ４ ２−（ジメチルアミノメチレンアミノ）−３−
   （４−シアノ−３−インドリル）−アクリル酸エチ
   ルエステルである、特許請求の範囲第１項記載の
   化合物。 ５ 一般式： ［式中Ｒは４位、５位、６位または７位における
   ベンジルオキシ基またはシアノ基を表わし、R¹
   およびR⁴は水素を表わし、R³は−COO−C₁〜C₃
   −アルキルを表わし、かつＡおよびＢはそれぞれ
   自体Ｃ−原子数１〜３のアルキルを表わす］のイ
   ンドール誘導体を製造するための方法において、
   一般式： ［式中Ｒは前記のものを表わす］のインドールを
   一般式： ［式中A′およびB′は前記のＡおよびＢと同じも
   のを表わし、かつR¹、R³、R⁴およびＡおよびＢ
   は前記のものを表わす］のアザーブタジエンと酸
   の存在で温度０〜50℃で反応させることを特徴と
   する、インドール誘導体の製法。