JPH0414109B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は不純物を含有するベンジダミン遊離塩
基の精製法に関する。 ベンジダミンは以下の式（）で示される１−
ベンジル−３−ジメチルアミノプロポキシ−1H
−インダゾールの塩酸塩（C.A.S.Reg.No.41533−
84−０）であり、西欧およびその他の国々におい
てヒトまたは動物用の全身性または局所性抗炎症
剤として用いられている。 この化合物は、その６−クロロ同族体について
米国特許第3318905号に記載されている方法に従
つて製造される（即ち、過剰量の１−クロロ−３
−ジメチルアミノプロパンを１−ベンジル−３−
ヒドロキシ−1H−インダゾールのナトリウム塩
と還流キシレン中で反応させる）。この方法によ
れば、反応混合物を冷却し、水洗し、溶媒を留去
し、得られた粘稠な残留物を蒸留すると式（）
の塩基が得られる（沸点＝160℃／0.05トル）。 この１−置換−３−ヒドロキシ−1H−インダ
ゾールナトリウム塩のアルキル化においては、以
下の式（）： で示される異性体、１−置換−２−アルキル−イ
ンダゾロンが少量生成し（J.Med.Chem.938、
1966年）、上記の蒸留の際には先づ低沸点の不純
物が、そして最後に式（）の不純物が留去され
る。 この様にして精製した塩基を常法により相当す
る塩酸塩に変換し、適当な溶媒から再結晶する。 分解を避ける為には著しく減圧にしなければな
らないことや、工業的蒸留に必要な時間内には、
例え0.05トルで蒸留しても生成物が僅かながら、
しかし無視し得ない程度に分解して生成物の量が
減じるのを避けられないことから、工業的には、
上記塩基の蒸留は経済的に好ましくないことがわ
かつた。 本発明者は、気の粗粘稠残留物は、蒸留するこ
となく式（）の塩酸塩を得るのに使用し得るこ
とを見い出した。即ち、この残留物をｎ−ヘキサ
ンまたは類似の脂肪族または脂環式脂肪族溶媒、
例えばペンタン、ヘプタン、シクロヘキサンまた
はC₅〜C₁₀パラフイン類またはシクロパラフイン
類の混合物であつて、上記の異生体不純物が溶解
しない溶媒に溶解し、この溶液にHClガスを加
え、粗塩酸塩を集め、これをエタノールまたはそ
の他の低級アルコールから再結晶することができ
る。 しかし、この様にして得られる塩酸塩には、ガ
スクロマトグラフイーの結果、１−クロロ−３−
ジメチルアミノプロパン塩酸塩が300〜500ppm含
まれていることがわかつた。 アルキル化剤である上記の不純物を混在する
と、この生成物は医薬としては不適当である。何
故なら、一般によく知られている様に、アルキル
化剤は発癌性があると考えられるからである。本
発明者は、この不純物の除去する方法について検
討した。先づ最初に、この不純物を500ppm含有
しているベンジダミン塩酸塩を、種々の無水溶媒
または水性溶媒で１回再結晶する方法を検討し
た。検討の結果を以下の表１に示す。

【表】 次いで再結晶をくり返した場合の効果を検討し
た。エタノールから５回再結晶した所、この不純
物をまだ50ppmも含有している化合物（）の塩
酸塩を得た。この不純物の量は、まだ許容するこ
とのできない量である。さらに、この方法は時間
がかかり、かつ最終的な収量が著しく低下する。 一方、化合物（）の粗生成物（残留物）を数
回水で洗浄する方法も、好ましい結果を与えなか
つた。何故なら、１−クロロ−３−ジメチルアミ
ノプロパンは、式（）の化合物のキシレン溶液
と水との間の分配係数が高いからである。事実、
この塩基重量の1/10の水で20回洗浄した後に得ら
れた塩酸塩は、許容し得ない量の不純物（約
150ppm）を含んでいた。 本発明者はまた、粗ベンジダミン塩基のキシレ
ン溶液に一定量（約0.5％）のジメチルアミンを
加え、この混合物を約１時間還流して過剰の１−
クロロ−３−ジメチルアミノプロパンを分解し
た。この後、キシレン混合物を洗浄し、常法によ
り（蒸留は避けた）後処理すると、このアルキル
化剤をまだ20〜30ppm含有しているベンジダミン
塩酸塩が得られた。 この様に、以上述べた方法は全て不成功に終つ
た。 最後に、本発明者は、１−クロロ−３−ジメチ
ルアミノプロパンは水に易溶であり、その沸点は
水のそれよりも高い（134〜５℃／756トル）
（B1.４、148）が、この粗塩基物質を、ｎ−ヘキ
サンで抽出する前にあるいは抽出した後で、水蒸
気で処理するだけで、この不純物を完全に除去し
得ることを見い出した。 より詳細に述べるならば、粗残留物に水蒸気を
吹き込む。水蒸気のある部分は反応器内で凝縮す
る。この量は、精製しようとする粗塩基の量より
もむしろ反応容器の幾何学的あるいは熱的性質に
関係している。水蒸気のその他の部分は蒸留さ
れ、冷却装置中で凝縮される。分析装置の感度の
限界（10ppm）以下の量の不純物しか含有してい
ない塩酸塩に導くことのできる塩基を得るために
は、精製しようとする粗塩基の重量の1/5の量の
水を蒸留物として集めれば十分である。 工業的に実施する場合、この量は処理しようと
する粗塩基の量および反応容器の性質に応じて最
適なものにすべきである。もしこの水の量が少な
過ぎると精製は不十分なものとなる。逆に水の量
が多過ぎると、蒸気をつくるのに無用のエネルギ
ーが必要となる。この精製法は、時間がかから
ず、最後の再結晶において所望の生成物を最少額
失うだけであるので、工業的に有利な方法である
ことがわかつた。 実施例 １ １−ベンジル−３−ヒドロキシ−1H−インダ
ゾールのナトリウム塩15ｇをキシレン130mlに懸
濁した。１−クロロ−３−ジメチルアミノプロパ
ン6.5ｇをキシレン10mlに入れた溶液を急速に加
えた。２時間加熱した後、このクロロ体２ｇを含
むキシレン溶液を加えた。更に１時間後にクロロ
体２ｇを追加し、この混合物を更に４時間還流し
た。次いで混合物を冷却し、水50mlづつで３回洗
浄し、キシレンを留去して粗残留物を得た。 水４mlが蒸留して来るまで、この粗残留物20ｇ
に水蒸気を吹き込んだ。冷後、残留混合物にｎ−
ヘキサン100mlを添加した。水相を捨て、ヘキサ
ン溶液を活性炭で処理した後過した。 このヘキサン溶液に、PHが３になるまでHClガ
スを吹き込んだ。沈澱した塩酸塩を吸引過し、
５％のH₂Oを含有しているイソブタノールで再
結晶した。この様にしてベンジダミン塩酸塩15.5
ｇを得た。収率：73.6％、m.p：159.5℃（メトラ
ーFP5）。ガスクロマトグラフイー（感度：
10ppm）で分析した所、１−クロロ−３−ジメチ
ルアミノプロパンは含まれていないことがわかつ
た。 実施例 ２ 実施例１で得た粗残留物にｎ−ヘキサン100ml
を加え、有機相を分離した。溶媒を留去し、残留
物を水蒸気で処理し、４〜５mlの留分を得た。 水蒸気蒸留の後、水を傾斜して捨て、残渣をイ
ソブタノール50mlに溶かし、この溶液に一定量の
濃塩酸を加えた（好適にはPH３になるまで加え
る）。沈澱した塩酸塩を吸引して集め、イソブタ
ノールで洗浄し、ベンジダミン塩酸塩15.2ｇを得
た。収率：72.1％、m.p：159.3℃（メトラー
FP5）。ガスクロマトグラフイー（感度：10ppm）
で分析した所、１−クロロ−３−ジメチルアミノ
プロパンは含まれていないことがわかつた。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 夾雑物として１−クロロ−３−ジメチルアミ
   ノプロパンを含有する１−ベンジル−３−ジメチ
   ルアミノプロポキシ−1H−インダゾール粗製物
   をその約20重量％の水蒸気で処理することにより
   １−クロロ−３−ジメチルアミノプロパンを除去
   してその含量を10ppmまたはそれ以下とすること
   を特徴とする１−ベンジル−３−ジメチルアミノ
   プロポキシ−1H−インダゾールの精製法。 ２ １−クロロ−３−ジメチルアミノプロパンと
   １−ベンジル−３−ヒドロキシ−1H−インダゾ
   ールの塩を縮合させて得られる１−ベンジル−３
   −ジメチルアミノプロポキシ−1H−インダゾー
   ル塩酸塩であつて、夾雑物としての１−クロロ−
   ３−ジメチルアミノプロパンの含量が10ppmまた
   はそれ以下である化合物。