LU84179A1 - Procede pour purifier la benzydamine et benzydamine obtenue - Google Patents

Description

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La présente invention concerneun procédé de purification de la benzydamine et ce produit obtenu par la mise en oeuvre de ce procédé.

La benzydamine est le chlorhydrate de l-benzyl-3-diméthylaminopropoxy-lH-indazole (I) et elle est utilisée * comme agent anti-inflammatoire systématique et topique dans l'Europe de l'Ouest et dans plusieurs autres paystà la fois en thérapeutique humaine et animale.

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Ce composé est fabriqué selon le procédé décrit pour son analogue 6-chloro dans le brevet US No. 3 318 905 (c'est-à-dire en faisant réagir un excès de l-chloro-3-diméthyl-aminopropane avec le sel de sodium du l-benzyl-3-hydroxy-lH-indazole en faisant refluer le xylène).

Selon le brevet US No. 3 318 905 mentionné , on refroidit le mélange de la réaction, on le lave à l'eau et on élimine alors le solvant.

Le résidu ainsi obtenu est distillé pour obtenir la base (I) (point d'ébullition 160°C/ 6^,66 Pa )· >

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Etant donné que lors de l'alkylation des sels de sodium du 3-hydroxy-lH-indazole substitué en 1, une petite quantité des 2-alkyl-indazolones (II) substitués en 1 isomèresest formés (J.Med. Chem, i), 38, 1966) lors de cette distillation^à la fois les impuretés à bas point d'ébullition, en tant que tête, et les impuretés mentionnées ci-dessus, entant que queue, sont éliminées.

Cette base ainsi purifiée est alors transformée en chlorhydrate correspondant en utilisant les procédés habituels et elle est recristallisée à partir de solvant convenable.

En pratique industrielle, on a trouvé que la distillation de la base n'était pas pratique à la fois pour des raisons économiques à cause de la pression réduite inhabituelle qui serait nécessaire dans le but d'éviter la décomposition et parce qu'il est impossible, dans le temps requis pour une distillation industrielle, d'éviter une légère, mais notable décomposition qui provoque une perte de produit même si on travaille à 6,66 Pa.

On a trouvé que le résidu visqueux brut mentionné peut être utilisé sans distillation pour obtenir (I) sous forme de chlorhydrate. Cette opération peut être accomplie en dissolvant le résidu dans du n-hexane ou des solvants aliphatiques ou cycloaliphatiques similaires tels que le pentane, l'heptane, le cyclohexane ou des mélanges de paraffines C^-C.^ ou cycloparaffines, dans lesquels l'impureté isomère est insoluble, et en ajoutant du HCl gazeux - 3 - à la solution, en collectant alors le chlorhydrate brut et en le recxistallisant à partir de l'éthanol ou à partir de tout autre alcool inférieur .

Mais le chlorhydrate ainsi obtenu montre la présence de 300-500 ppm de chlorhydrate de l-chloro-3-diméthylamino-propane ainsi que le montre l'analyse chromatographique * en phase gazeuse.

La présence de cette impureté , qui est un agent ’ d1alco^ation , rend le produit inutilisable pour des appli cations médicales. Il est en effet bien connu que les substances d'alcçylation sont généralement suspectées comme étant carcinogènes.On a tenté plusieurs moyens sans succès pour éviter cet inconvénient. Tout d'abord/on a étudié les effets d'une seule recristallisation à partir de plusieurs solvants anhydres ou aqueux sur un échantillon de chlorhydrate de benzydamine contaminé par 500 ppm de cette impureté.

Le tableau suivant montre les résultats obtenus.

SOLVANT CONTAMINANT (ppm) dans le produit de dans le produit départ __final_ ISOBUTANOL contenant 2% H20 500 186 ISOBUTANOL contenant 5% H20 500 85 n-BUTANOL 500 280 95% ETHANOL 500 158 >-- __ ______ _ _l - - I — - — - — , « - 4 -

Ensuite,on a étudié les effets produits par des recristallisations répétées. Après cinq recristallisations à partir de l'éthanol ;on obtenait le chlorhydrate (I) toujours contaminé par 50 ppm de la même impureté.

Cette quantité était toujours considérée comme étant trop élevée pour être acceptée. En outre/ ce procédé * prenait trop de temps et réduisait considérablement le rendement final. Plusieurs lavages à l'eau du résidu brut de la base (I) ont également été sans succès étant donné que le l-chloro-3-diméthylaminopropane montrait un haut coefficient de partage entre la solution xylënique (I) et 11 eau.

En fait, également après vingt lavages de la base brute·: avec un volume d'eau égal à 1/10 du poids de la base chaque fois, le chlorhydrate obtenu montrait qu'il contenait une quantité inacceptable (150 ppm) de l'impureté.

En une autre tentative , on a ajouté à la solution xylénique de la base de benzydamine brute une certaine quantité (environ 0,5%) de diméthylamine et on a traité à reflux ce mélange durant environ 1 heure dans le but de détruire * l'excès de l-chloro-3-diméthylaminopropane.

Après cette opération, les lavages du mélange xylê-nique et le traitement normal (en évitant la distillation), on a obtenu un chlorhydrate de benzydamine qui était toujours contaminé par 20-30 ppm de l'agent d'appylation.

Finalement on a trouvé que, bien que le l-chloro-3 -diméthylaminopropane est bien soluble dans l'eau et que - 5 son point d'ébullition est supérieur à celui de l'eau (134-5°cA°1325 Pa (Bl. _4, 148) , il peut aisément et entièrement être éliminé simplement en traitant la base brute a la vapeur avant l'extraction au n-hexane.

Pour être plus précis, on fait barbotter la vapeur dans le résidu brut; une certaine quantité de vapeur se condense dans le réacteur et cette quantité dépend davantage de la géométrie et des caractéristiques thermiques du - réacteur que de la quantité de base brute à purifier. On distille une autre quantité et on la condense dans le réfrigérateur. Dans le but d'obtenir une base à partir de laquelle il est possible d'obtenir un chlorhydrate contenant * une quantité d'impuretés inférieure à la limite de sensibilité des procédés analytiques employés (lOppm), il est suffisant de collecter dans le distillât une quantité d'eau égale à 1/5 du poids de la base brute à purifier.

En pratique industrielle , cette quantité sera optimisée selon la quantité de base brute à traiter et les caractéristiques du réacteur; mais si une telle quantité d'eau est trop petite^ la purifî.cation sera inadéquate; au contraire, si elle est trop grande il y aura un gaspillage inutile d'énergie pour produire de la vapeur. Ce procédé de purification s'est avéré être , en pratique industrielle, plus qu'avantageux parce qu'on ne perd pas de temps, et présentait une perte minimum du produit souhaité uniquement lors de la recristallisation finale.

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Exemple I

On a mis en suspension le sel de sodium du l-benzyl-3-hydroxy-lH-indazole (15 g) dans du xylène (130 ml).

On a rapidement ajouté une solution de l-chloro-3-diméthyl-aminopropane (6,5g) dans 10 ml de xylène. On a ajouté une quantité supplémentaire de 2 g de la même base chlorée à ' partir de la même solution xylénique après 2 heures de chauf fage. On a ajouté une troisième portion de 2 g après un intervalle d'une heure et on a traité le mélange à reflux pendant 4 heures supplémentaires.

Après ce temps on a refroidi le mélange , on l’a lavé trois fois avec 50 ml d'eau chaque fois, et on a séparé le xylène par distillation.

On a fait barbotter de la vapeur dans le résidu brut (20 g) jusqu'à ce que 4 ml d'eau étaient séparé s par distillation. Après refroidissement on a ajouté du n-hexane (100 ml) au mélange restant. On a déchargé la phase aqueuse et on a filtré la solution d'hexane après traitement avec du charbon.

On a alors fait barbotter du HCl gazeux dans la * solution d'hexane jusqu'à ce qu'un pH de 3 était atteint.

On a collecté le chlorhydrate précipité par aspiration et on l'a recristallisê dans de l'isobutanol contenant 5% d'eau.

On a obtenu 15,5g (rendement 73,6%) de chlorhydrate de benzydamine (point de fusion 159,5°C sur Mettler F P5).

Une analyse par chromatographie en phase gazeuse n'a montré <* - 7 - aucune présence de l-chloro-3-dimêthyl-aminopropane (sensibilité de la méthode = 10 ppm).

Exemple II

On a ajouté du n-hexane (100 ml) au résidu brut obtenu selon l'exemple I, on a séparé la phase organique, on a éliminé le solvant et on a traité le résidu à la vapeur jusqu'à ce que 4-5 ml d'eau étaient collectés.

Après distillation de la vapeur, on a décanté l'eau du résidu qui était dissout dans de l'isobutanol w (50 ml) et on a ajouté une quantité d'acide chlorhydrique concentré convenable pour obtenir un pH3 à la solution.

On a collecté le chlorhydrate précipité par aspiration et on l'a lavé à l'isobutanol : on a obtenu 15,2 g (rendement h 72,1%) de chlorhydrate de benzydamine (point de fusion 159,3°C sur Mettler F P 5) , L'analyse par chromatographie emphase gazeuse n'a montré aucune présence de l-chloro-3-diméthylaminopropane (sensibilité du procédé = 10 ppm).

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Claims (2)

1. Procédé perfectionné pour éliminer les résidus restant de l-chloro-3-diméthylaminopropane d'un mélange de ce propane avec du l-benzyl-3-diméthylaminopropoxy-lH-indazole (benzydamine) caractérisé en ce qu'il consiste à traiter ce mélange avec sensiblement environ 20% en poids de vapeur.

2. Chlorhydrate de l-benzyl-3-diméthylaminopropoxy-lH-indazole obtenu par la condensation de l-chloro-3-diméthylamino-piopane avec un sel de l-benzyl-3-hydroxy-lH-indazole comprenant 10 ppm ou moins de ce propane comme contaminant. K r