JPH0415207B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

（産業上の利用分野） 本発明は徐放性基剤に関し、殊に薬剤等を基剤
と混合させた際に、薬剤に優れた徐放特性を付与
する徐放性基剤の製造方法に関する。 乳酸、グリコール酸等の重縮合体、即ちポリラ
クチド、ポリグリコリドは生体内分解性のポリマ
ーとして、近年縫合糸、人工気管、人工血管等の
医用インプラント材料に応用されている。また一
方で、生理活性物質、農薬等の薬剤の徐放性基剤
としての応用もされつつある。 これらの材料に所望される特性として、生体親
和性、生体内分解性等を有することだけでなく、
薬剤等を含浸した材料については一定期間内に薬
剤を基剤から放出するという徐放制御が課題とな
る。 （従来の技術） 従来、ポリラクチド、ポリグリコリド等のポリ
マーを用いて薬剤等を徐放化する方法として、尿
素等の肥料塩と重量平均分子量13万のポリラクチ
ドとを溶融混合し、ペレツト化することにより徐
放化することが知られている。（Environ.Sci.
Technol.，７（10），955（1973）） しかし、この様にポリラクチド等のポリマーと
肥料塩等の薬剤を単に溶融混合するのみでは、分
解生成物の影響によりポリマーの加水分解作用が
速く、ある一定期間を過ぎると薬剤を急激に放出
し、長期間にわたり薬剤を放出制御することにつ
いては問題があつた。 その改善方法として、初期のポリラクチド分子
量が出来るだけ高いものを用いることで徐放期間
の制御を改善することが試みられているが、その
効果は充分でなく、また高分子量のポリラクチ
ド、ポリグリコリドを得ること自体が多大の労力
を要し、未だ優れた徐放性基剤が得られていない
のが現状である。 （発明が解決しようとする問題点） 本発明者らはこの様な現状の中で、前記問題点
を解決し、薬剤等を徐放化するための基剤として
放出量、放出時間等の徐放制御が容易である優れ
た徐放性基剤を開発すべく鋭意研究を行つた。 （問題点を解決するための手段） その結果、本発明者らはポリラクチド、ポリグ
リコリド又はそれらの共重縮合体から選ばれたア
ルミニウム塩と、高級アルコール、高級脂肪酸の
エステル又はパラフインとを併用することによ
り、前記徐放特性に優れることを見出し、本発明
を完成させるに至つたものである。 即ち、本発明はポリラクチド、ポリグリコリド
又はそれらの共重縮合体から選ばれたアルミニウ
ム塩と、高級アルコール、高級脂肪酸のエステル
又はパラフインとからなる徐放性基剤に関する。 （作用） 本発明の徐放性基剤について更に詳述すると、
先ず、発明の徐放性基剤は、ポリラクチド、ポリ
グリコリド、又はそれらの共重縮合体から選ばれ
たアルミニウム塩を使用するが、このものはポリ
ラクチド、ポリグリコリド、又はそれらの共重縮
合体と、高級脂肪酸のアルミニウム塩、アルミニ
ウムアルコレート又は無水塩化アルミニウムとの
反応により得られるものである。 本発明で使用する原料として、先ず、ポリラク
チド、ポリグリコリド又はそれらの共重縮合体に
ついては、これらは一般的な方法により製造され
るものであれば何れのものであつてもよい。例え
ば、乳酸、グリコール酸を減圧下で直接脱水重縮
合を行なうことによりポリラクチド、ポリグリコ
リドが得られる。（湯原ら、工化．67(2)，362
（1964）） また、乳酸、グリコール酸を酸化亜鉛等の触媒
存在下で蒸留を行ない、ラクチド、グリコリドを
得た後、これをテトラフエニルスズ、塩化第１ス
ズ等の触媒存在下で重合反応を行なうことによつ
ても製造できる。（Kulkarni，J.Biomed.Mater.
Res.，，５，169（1971）） 更に、これらの場合に使用する乳酸のモノマー
は、Ｄ−体、Ｌ−体、及びDL−体の各れのもの
であつてもよい。 本発明ではこの様にして得られるポリラクチド
またはポリグリコリドの数平均分子量が、通常
500〜15000のものを使用する。 次に、高級脂肪酸のアルミニウム塩に関して
は、ステアリン酸アルミニウム、パルミチン酸ア
ルミニウム、ラウリン酸アルミニウム、ミリスチ
ン酸アルミニウム、オクチル酸アルミニウム、オ
レイン酸アルミニウム、ソルビタンモノオレイン
酸アルミニウム、ソルビタンモノステアリン酸ア
ルミニウム、ケイヒ酸アルミニウム、３−フエニ
ルプロピオン酸アルミニウム等を例示することが
できる。 またアルミニウムアルコレートとしては、アル
ミニウムイソプロポキシド、アルミニウムメトキ
シド、アルミニウムエトキシド、アルミニウム−
ｎ−ブトキシド、アルミニウムフエニルメトキシ
ド、アルミニウムフエニルエトキシド等を例示で
きる。 これら高級脂肪酸のアルミニウム塩、アルミニ
ウムアルコレート又は無水塩化アルミニウム以外
の他のアルミニウム塩の使用では、本発明の徐放
性基剤を得ることができない。 次に、ポリラクチド、ポリグリコリド又はそれ
らの共重縮合体と、高級脂肪酸のアルミニウム
塩、アルミニウムアルコレート又は無水塩化アル
ミニウムとを反応させ、ポリラクチド、ポリグリ
コリド又はそれらの共重縮合体のアルミニウム塩
を得るが、本発明者らが推奨する方法は、先ず、
ポリラクチド、ポリグリコリド又はそれらの共重
縮合体と各種無機塩等の徐放化させる薬剤とを加
熱溶融混合し、これに高級脂肪酸のアルミニウム
塩、アルミニウムアルコレート又は無水塩化アル
ミニウムを添加、反応させる方法により行うこと
である。 この添加順序に関して特段に限定はないが、上
記の添加順序が徐放化する薬剤を最も均一に基剤
中に分散させることができる点で好ましい。 尚この際に、ポリラクチド、ポリグリコリド又
はそれらの共重縮合体は、前記アルミニウム塩と
の反応により、ポリラクチド、ポリグリコリド又
はそれらの共重縮合体のアルミニウム塩となるこ
とが必要であり、単なる両者の混合物では本発明
の効果を得ることが出来ない。 従つて、その反応条件として前記の加熱溶融混
合法によると、温度は150℃以上で行うことが必
要である。 また反応時間に関しては使用する薬剤の種類、
原料、混合機の種類等によつて異なるが、大略１
時間程度である。 更に別の方法として、例えば徐放化する薬剤が
熱分解を受けやすいホルモン、ビタミン等の生理
活性物質等を使用する場合には、クロロホルム、
ジオキサン等の有機溶媒を使用することにより、
加熱を行なわずに前記の反応を行なうことは可能
である。 ポリラクチド、ポリグリコリド又はそれらの共
重縮合体と高級脂肪酸のアルミニウム塩、アルミ
ニウムアルコレート又は無水塩化アルミニウムと
の各々の使用割合に関して云えば、高級脂肪酸の
アルミニウム塩、アルミニウムアルコレート又は
無水塩化アルミニウムは、ポリラクチド、ポリグ
リコリド又はそれらの共重縮合体に対して概ね１
〜100重量％の範囲で使用する。 この場合に、一般には高級脂肪酸のアルミニウ
ム塩、アルミニウムアルコレート又は無水塩化ア
ルミニウムの使用割合を前記ポリマー量に対して
多くする程、本発明基剤の徐法時間が延長される
と共に、所定時間毎の徐放量が一定化するものと
なる。 従つて、これらの使用割合を選択することによ
り、徐放時間、徐放量の制御が可能となる。 また、これら高級脂肪酸のアルミニウム塩、ア
ルミニウムアルコレート又は無水塩化アルミニウ
ムの使用割合が前記の範囲を逸脱し、下限以下で
は、前記の徐放時間の制御が改善されないばかり
か、薬剤は一定時間を経過すると多大量が放出さ
れてしまい、徐放性基剤としての能力を失するも
のとなることより、本発明の優れた徐放性基剤を
得ることができない。また上限を越えて使用して
も、大きな効果は期待できず経済的でもない。 本発明は、このようにして得たポリラクチド、
ポリグリコリド又はそれらの共重縮合体から選ば
れたアルミニウム塩と、高級アルコール、高級脂
肪酸のエステル又はパラフインとからなる徐放性
基剤であり、高級アルコール、高級脂肪酸のエス
テル又はパラフインとの併用により、徐放特性を
改善するものである。 即ち、これら高級アルコール等の併用により、
基剤の徐放時間は更に延長され、また、薬剤の徐
放量は長時間に於いて均一な放出量を維持するも
のとなる。 本発明で用いる高級アルコール、高級脂肪酸の
エステル又はパラフインとしては、天然系のキヤ
ンデリラワツクス、ライスワツクス、カルナバワ
ツクス、モクロウ、ミツロウ等、或いは合成系の
パラフインワツクス、低分子量ポリエチレンワツ
クス、マイクロクリスタリンワツクス、ソルビタ
ンモノラウリン酸エステル、ソルビタンモノステ
アリン酸エステル等を例示することができる。 また、その使用割合については、ポリラクチ
ド、ポリグリコリド又はそれらの共重縮合体に対
して概ね３〜40重量％の範囲である。 この場合に、その使用割合を多くする程、本発
明基剤の徐放時間が延長されると共に、所定時間
毎の徐放量が一定化するものとなる。 従つて、これらの使用割合を選択することによ
り、徐放時間、徐放量の制御が容易なものとな
る。 これら高級アルコール、高級脂肪酸のエステル
又はパラフインの添加時期について特段に限定は
なく、ポリラクチド、ポリグリコリド又はそれら
の共重縮合体と、高級脂肪酸のアルミニウム塩、
アルミニウムアルコレート又は無水塩化アルミニ
ウムとの反応前に添加を行なつても別段支障はな
い。 添加方法については、これらのものが均一に基
剤中に含有するように適度な混合撹拌を行なえば
よい。 この様にして得られる本発明の徐放性基剤は、
前述のような徐放特性に優れることより、薬剤等
のマトリツクス、インプラント材料への利用のみ
ならず、菌体、微生物の保持剤、マイクロカプセ
ルとしての担体、土壌改良剤、崩壊性農業用フイ
ルム、果実の品質向上剤、気体分離透過膜、芳香
剤等、幅広い用途に用いることができる。 （実施例） 以下に本発明の実施例を掲げ更に説明を行なう
が、本発明はこれらに限定されるものではない。
尚、％は特にことわらない限り全て重量％を示
す。 実施例 １ 温度計、撹拌機、コンデンサーを備えた500ml
容のセパラブルフラスコに、数平均分子量3100の
ポリ−Ｌ−ラクチド−グリコリド共重縮合体（ラ
クチド：グリコリドモル比78：22）50ｇと、クロ
ロホルム185ｇを入れ撹拌溶解した。 次いで、これにブタンベン（ｐ−アミノ安息香
酸ｎ−ブチルエステル）6.2ｇを添加し、撹拌溶
解させた。 アルミニウムイソプロポキシド3.3ｇをクロロ
ホルム60ｇに分散させた液をこれに加え、45℃で
30分加熱後、反応固化した生成物を減圧乾燥、粉
砕し、基剤を得た。 尚、この方法に於いてブタンベンの添加後にミ
ツロウ５ｇを加え均一に分散させ、処理を行うこ
とにより本発明の徐放性基剤を得た。 更に比較のために、上記の共重縮合体、ミツロ
ウ、アルミニウムイソプロポキシドの各々単独、
若しくは二者との組み合わせにより同様に基剤を
得た。 この様にして得たブタンベンを含有する徐放性
基剤を篩分し、粒子径149〜250μｍとしたもの３
ｇを採り、温度37℃、PH7.4としたりん酸緩衝液
90ｇに分散させた。次いで、これを静置した状態
で所定時間毎に液をサンプリングし、ブタンベン
のりん酸緩衝液中への溶出量を測定した。尚、ブ
タンベンの溶出量は吸光光度計を用い、284nｍ
にて測定を行なつた。 これらの結果を第１表に示した。

【表】 ＊２ アルミニウムイソプロポキ
シドの略
( )内は使用量(g)を示す。
実施例 ２ 蒸発皿に数平均分子量3030のポリ−Ｌ−ラクチ
ド12.8ｇを入れ、250℃で加温を行ない溶融させ
た。これに塩化カリウム16ｇを加え、更に第２表
に示した高級脂肪酸のアルミニウム塩、アルミニ
ウムアルコレート又は無水塩化アルミニウムを加
え、更に、これに高級アルコール、高級脂肪酸の
エステル又はパラフインを加え、溶融混合、反応
を行つた。反応物がゴム状となつた時点で冷却、
粉砕し、本発明の徐放性基剤を得た。 この様にして得た塩化カリウムを含有する基剤
を篩分し、粒径4.8〜6.7mmとしたもの５ｇを採
り、蒸留水150ｇに分散させた。これを温度37℃
で静置し、所定時間毎に液をサンプリングし、カ
リウムイオンの水への溶出量を測定して結果を第
２表に示した。 尚、カリウムイオンの溶出量の測定は次の方法
により行つた。 先ず、基剤を篩分し、粒径4.8〜6.7mmとしたも
のを５ｇとり、蒸留水150ｇに分散させた。これ
を温度37℃で静置し、所定時間毎に液をサンプリ
ングし、カリウムイオンの水への溶出量を測定し
た。尚、カリウムイオンの定量は、原子吸光光度
法により行つた。

【表】 実施例 ３ 実施例２と同様に、数平均分子量5400のポリ−
DL−ラクチドの所定量を、第３表に示す割合で
加熱溶融させた。 これに塩化カリウム20ｇを加え、更に第３表に
示す割合でステアリン酸アルミニウム及びポリエ
チレンワツクス（三井石油化学製110P）の所定
量を加え、溶融混合、反応を行つた。これを冷却
と共に球状に成形して球径を1.4cm（約1.6ｇ）と
し、本発明の徐放性基剤を得た。 この様にして得た塩化カリウムを含有する基剤
を50ｇの水に分散し、温度37℃で静置して所定時
間毎のカリウムイオンの溶出量を測定した。これ
らの結果を第３表に示した。

【表】

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ ポリラクチド、ポリグリコリド又はそれらの
   共重縮合体から選ばれたアルミニウム塩と、高級
   アルコール、高級脂肪酸のエステル又はパラフイ
   ンとからなる徐放性基剤。 ２ ポリラクチド、ポリグリコリド又はそれらの
   共重縮合体から選ばれたアルミニウム塩が、ポリ
   ラクチド、ポリグリコリド又はそれらの共重縮合
   体と、高級脂肪酸のアルミニウム塩、アルミニウ
   ムアルコレート又は無水塩化アルミニウムとを反
   応させて得たものである特許請求の範囲第１項記
   載の徐放性基剤。