JPH04154751A - Ｚ−２−アシルアミノ−３−モノ置換プロペノエート - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

［０００１］ チェナマイシン及びその半合成誘導体等の新種二環性β
−ラクタム抗生物質が最近注目されている。ここではこ
れらの化合物を「チェナマイシン群化合物」と呼ぶこと
にする。これらの化合物はインビボでの抗菌活性は高い
が、晴れ動物体内で代謝されてしまうことが多い。 ［０００２］ 上記した代謝の生ずる主要な部位は腎臓であって、事実
β−ラクタムを加水分解してチェナマイシン群化合物を
不活化するような酵素が、腎臓抽出物から精製されてい
る。細胞学的局在性、基質特異性及び酵素阻害剤に対す
る感受性といった見地からすると、この酵素は周知の腎
臓ジペプチダーゼ（Ｅ、Ｃ，３，４，１３１１）（デヒ
ドロペプチダーゼ−■ともいう）そのものであるか、少
なくとも非常に類似している。なお、β−ラクタマーゼ
活性は、チェナマイシン群化合物に対してのみ発現し、
β−ラクタム抗生物質の代表例であるペニシリンやセフ
ァロスポリンでは、この種の代謝が見られない。 ［０００３］ 本発明に係るジペプチダーゼの代謝を選択的に阻害する
化学物質、即ち「ジペプチダーゼ阻害剤」は、Ｚ−２−
アシルアミノ−３−モノ置換プロペノエートであって、
次式の構造を有する。 ［０００４］

【化２】 ［０００５］ 「式中、Ａは、その１個又はそれ以上の水素が置換され
ている（但し、低級アルキル基（分枝されていてもよい
）又はハロゲン原子で置換されているものを除ているこ
とのある、炭素原子１〜１５個の炭化水素基であり；Ｒ
１は水素又は薬学的に許容されるカチオンである］ 上述の構造式の化合物の中には、光学的不斉構造を有す
るものがある。ラセミ体を光学分割したところでは、阻
害活性はＳ−配位を持つ右旋性異性体に存在した。 ［０００６］ 本発明の構造式の化合物の中には、以下の特定の化合物
が含まれる。 ［０００７］ Ｚ−２−（２−スピロシクロペンクンカルボキシアミド
）−２−ブテノイックアシッド：Ｚ−２−（２−フェニ
ルシクロフロパンカルボキシアミド）−２−ブテノイッ
クアシッド。 ［０００８］ Ｒ３の定義の中で特に好ましいものは、その末端水素が
アミノ基（これはアシルアミノ、ウレイド、アミジノ、
グアニジノ、アルキルアミノ又はアルキル置換されたア
ンモニウムとして誘導化してもよい）　　α−アミノ酸
誘導基、カルボキシル基、アルコキシ基、アルキルチオ
基、アルキルスルホニル基又はテトラヒドロフリル基で
置換されていることのある、かつ１個又はそれ以上のハ
ロゲン原子で置換されていることのある、炭素原子１〜
９個の直鎖のアルキル基である。ここで、アルキル置換
されたアンモニウムとは、プラスの電荷をもったアンモ
ニウム窒素原子に、１〜７個の炭素を有する炭化水素基
（これらは、同じであっても異なっていてもよい）３個
が結合したものである。α−アミノ酸誘導基とは、既知
のα−アミノ酸の○、Ｎ又はＳに結合した水素が置換さ
れている様なシステイニル（−３ＣＨＣＨ（ＮＨ２）Ｃ
ＯＯＨ）またはザルコシル（−Ｎ　（ＣＨ３）ＣＨ２Ｃ
００Ｈ）の様な残基を意味する。 ［０００９］ 上述の化合物がＺ配置（Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、
、　９０．５０９．１９６８　）をとっている事実は、
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ、、　ｐ、８９１．
１９７６記載の方法に基づき、ＮＭＲスペク）７Ｌ４ｍ
より決定した。 ［００１−Ｏｌ 前記構造式の化合物は、これまでＲ１がＨであるような
遊離酸として説明したが、周知のように、アルカリ又は
アルカリ土類金属、アンモニウム又はアミンなどの塩の
様な薬学的に許容される誘導体としても、同様に用いる
ことができる。 ナトリウム、カリウム、カルシウム又はテトラメチルア
ンモニウム塩が適当である。 ［００１１］ 上述のとおり、本発明の化合物はジペプチダーゼ（Ｅ、
　　Ｃ，３，４，１３，１１）の阻害剤であり、腎臓で
分解される可能性のある抗菌物質と共に使用される。本
発明のＺ−２−アシルアミノ−３−モノ置換プロペノエ
ートと共に使用する点で最も重要な抗生物質群は、「チ
ェナマイシン群化合物」である。かかる抗生物質群の詳
細については、特公昭６１−６０８１６号公報第４欄第
４４行〜第９欄第３８行に記載されている。また、共用
の具体的手法については、同公報第１８欄第４行〜第１
９欄第５行に詳記されている。さらに、抗菌物質と併用
すべきジペプチダーゼ阻害剤の性能試、験方法について
は、同公報第１７欄第７行〜第１８欄第３行に示されて
いる。阻害剤結合定数Ｋｉ（単位μＭ）は、１００以下
であることが望まれる。 ［００１２］ 本発明の新規な阻害剤化合物（Ｉ）は、適当な２−ヶと
、アミド（ＩＩＩ　）とを直接縮合させ、合成できる。 ［００１３］ ト酸又はエステル （ＩＩ） →　　　■ 上式において、Ｒ２は本発明の化合物の２位のアミド基
に隣接した一ＣＨ＝と二価の置換基Ａとを環をなすよう
に二ケ所で結合して得られる一価の置換基であり、Ｒ３
は既に定義したものであり、Ｒは水素又はアルキルであ
る。標準的な反応条件は以下のようなものである。 ［００１４］ トルエン、イソ吉草酸メチル等の不活性溶媒中で、酸と
アミドをモル比的１〜４：１で混合し、３〜４８時間（
好ましくは５〜２４時間）還流することにより水を共沸
させて除く。この溶液を冷却すると、大抵の場合生成物
が結晶として得られるが、生成物を塩基抽出することに
よっても得られる。得られた粗製物は、常法により再結
晶することができる。 ［００１５］ ケトエステルから縮合させるときには、触媒として少量
のｐ−ｈルエンスルホン酸を使う必要がある。この触媒
は、ケト酸の縮合でも有用なことがある。 ［００１６］ 本発明の新規阻害剤化合物を合成する他の経路として、
α−アミノ酸ｔ−ブチルエステル（■ｖ）を酸塩化物（
Ｖ）と反応させるものがある。 ［００１７］ ＋　Ｒ２ＣＯＣｌ　　（Ｖ） この反応は、塩化メチレンのような溶媒中でトリエチル
アミンのような塩基を存在させて進行させる。得られた
Ｎ−アシル化物（ＶＩ）は、次亜塩素酸ｔ−ブチルで酸
化し、続いてナトリウムメチラートを添加する。これに
より、２−メトキシ体（ＶＩＩ　）及び（又は）その脱
離体であるα、β−不飽和エステル（ＶＩＩＩ）が得ら
れる。 これをさらに無水塩酸で処理すると、 ＶＩＩ又は λ７ＩＩＩ （又はこれらの 混合物） は、 所望のα。 β−不飽和酸（Ｉ） に変換される。 ［００１８］

【化５】 ■ ■ ［００１９］ Ｒ３の末端水素がアミノ、 ４級窒素、 千オ誘導体、 アルコキシ又はグアニジノ で置換された化合物の多くは、末端に臭素を有する中間
体から容易に合成できるウレイド等は、 アミノ末端基からシアン化カリウムを反応させて誘導で
きる。 ［００２０］

【実施例】

以下には、 本発明の具体的態様を実施例により示す。 ［００２１］ 前記した一般的合成手法に基づき、表題化合物を合成し
、ニトロメタンから再 ［００２２］

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式： 【化１】 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ａは、その１個又はそれ以上の水素が置換され
   ている（但し、低級アルキル基（分枝されていてもよい
   ）又はハロゲン原子で置換されているものを除く）炭素
   原子２〜９個のアルキレン基であり；Ｒ＾３は、その末
   端水素が置換されていることのある、炭素原子１〜１５
   個の炭化水素基であり；Ｒ＾１は水素又は薬学的に許容
   されるカチオンである］の化合物。
2. 【請求項２】炭化水素基が、その末端水素がアミノ基（
   これはアシルアミノ、ウレイド、アミジノ、グアニジノ
   、アルキルアミノ又はアルキル置換されたアンモニウム
   として誘導化してもよい）、α−アミノ酸誘導基、カル
   ボキシル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキル
   スルホニル基又はテトラヒドロフリル基で置換されてい
   ることのある、かつ１個又はそれ以上のハロゲン原子で
   置換されていることのある、炭素原子１〜９個の直鎖の
   アルキル基である請求項１に記載の化合物。
3. 【請求項３】炭化水素基が、その末端水素がα−アミノ
   酸誘導基で置換された炭素原子１〜９個の直鎖のアルキ
   ル基である請求項２に記載の化合物。
4. 【請求項４】α−アミノ酸誘導基がシステイニル基であ
   る請求項３に記載の化合物。
5. 【請求項５】炭化水素基が置換されない炭素原子１〜９
   個の直鎖のアルキル基である請求項２に記載の化合物。
6. 【請求項６】アルキル基がメチル基である請求項５に記
   載の化合物。
7. 【請求項７】薬学的に許容されるカチオンがナトリウム
   、カリウム、カルシウム又はマグネシウムである請求項
   １に記載の化合物。
8. 【請求項８】Ｒ＾１が水素である請求項１に記載の化合
   物。