JPH0585539B2 - - Google Patents
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- Publication number
- JPH0585539B2 JPH0585539B2 JP40157490A JP40157490A JPH0585539B2 JP H0585539 B2 JPH0585539 B2 JP H0585539B2 JP 40157490 A JP40157490 A JP 40157490A JP 40157490 A JP40157490 A JP 40157490A JP H0585539 B2 JPH0585539 B2 JP H0585539B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- compound according
- substituted
- hydrogen
- amino acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
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- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
【0001】 チエナマイシン及びその半合成誘導体
等の新種二環性β−ラクタム抗生物質が、最近注
目されている。ここでこれらの化合物を「チエナ
マイシン群化合物」と呼ぶことにする。これらの
化合物はインビボでの抗菌活性は高いが、哺乳動
物体内で代謝されてしまうことが多い。
等の新種二環性β−ラクタム抗生物質が、最近注
目されている。ここでこれらの化合物を「チエナ
マイシン群化合物」と呼ぶことにする。これらの
化合物はインビボでの抗菌活性は高いが、哺乳動
物体内で代謝されてしまうことが多い。
【0002】 上記した代謝の生ずる主要な部位は腎
臓であつて、事実β−ラクタムを加水分解してチ
エナマイシン群化合物を不活化するような酵素
が、腎臓抽出物から精製されている。細胞学的局
在性、基質特異性及び酵素阻害剤に対する感受性
といつた見地からすると、この酵素は周知の腎臓
ジペプチダーゼ（E.C.3.4.13.11）（デヒドロペプ
チダーゼ−ともいう）そのものであるか、少な
くとも非常に類似している。なお、β−ラクタマ
ーゼ活性は、チエナマイシン群化合物に対しての
み発現し、β−ラクタム抗生物質の代表例である
ペニシリンやセフアロスポリンでは、この種の代
謝が見られない。
臓であつて、事実β−ラクタムを加水分解してチ
エナマイシン群化合物を不活化するような酵素
が、腎臓抽出物から精製されている。細胞学的局
在性、基質特異性及び酵素阻害剤に対する感受性
といつた見地からすると、この酵素は周知の腎臓
ジペプチダーゼ（E.C.3.4.13.11）（デヒドロペプ
チダーゼ−ともいう）そのものであるか、少な
くとも非常に類似している。なお、β−ラクタマ
ーゼ活性は、チエナマイシン群化合物に対しての
み発現し、β−ラクタム抗生物質の代表例である
ペニシリンやセフアロスポリンでは、この種の代
謝が見られない。
【0003】 本発明に係るジペプチダーゼの代謝を
選択的に阻害する化学物質、即ち「ジペプチダー
ゼ阻害剤」は、Ｚ−２−アシルアミノ−３−モノ
置換プロペノエートであつて、次式の構造を有す
る。
選択的に阻害する化学物質、即ち「ジペプチダー
ゼ阻害剤」は、Ｚ−２−アシルアミノ−３−モノ
置換プロペノエートであつて、次式の構造を有す
る。
【0004】
【化２】
■■■ 亀の甲 ［0057］ ■■■
【0005】 〔式中、Ａは、その１個又はそれ以上
の水素がアリール基で置換されている炭素原子２
〜９個のアルキレン基であり、；R3は、その末端
水素がアミノ基（これはアシルアミノ、ウレイ
ド、アミジノ、グアニジノ、アルキルアミノ又は
アルキル置換されたアンモニウムとして誘導化し
てもよい）、α−アミノ酸誘導基、カルボキシル
基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルス
ルホニル基又はテトラヒドロフリル基で置換され
ていることのある、かつ１個又はそれ以上のハロ
ゲン原子で置換されていることのある、炭素原子
１〜９個の直鎖のアルキル基であり、；R1は水素
又は薬学的に許容されるカチオンである〕 上述の構造式の化合物の中には、光学的不斉構造
を有するものがある。ラセミ体を光学分割したと
ころでは、阻害活性はＳ−配位を持つ右旋生異性
体に存在した。
の水素がアリール基で置換されている炭素原子２
〜９個のアルキレン基であり、；R3は、その末端
水素がアミノ基（これはアシルアミノ、ウレイ
ド、アミジノ、グアニジノ、アルキルアミノ又は
アルキル置換されたアンモニウムとして誘導化し
てもよい）、α−アミノ酸誘導基、カルボキシル
基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルス
ルホニル基又はテトラヒドロフリル基で置換され
ていることのある、かつ１個又はそれ以上のハロ
ゲン原子で置換されていることのある、炭素原子
１〜９個の直鎖のアルキル基であり、；R1は水素
又は薬学的に許容されるカチオンである〕 上述の構造式の化合物の中には、光学的不斉構造
を有するものがある。ラセミ体を光学分割したと
ころでは、阻害活性はＳ−配位を持つ右旋生異性
体に存在した。
【0006】 本発明の構造式の化合物の中には、以
下の特定の化合物が含まれる。
下の特定の化合物が含まれる。
【0007】 Ｚ−２−（２−スピロシクロペンタン
カルボキシアミド）−２−ブテノイツクアシツ
ド；Ｚ−２−（２−フエニルシクロプロパンカル
ボキシアミド）−２−ブテノイツクアシツド。
カルボキシアミド）−２−ブテノイツクアシツ
ド；Ｚ−２−（２−フエニルシクロプロパンカル
ボキシアミド）−２−ブテノイツクアシツド。
【0008】 R3の定義で、アルキル置換されたア
ンモニウムとは、プラスの電荷をもつたアンモニ
ウム窒素原子に、１〜７個の炭素を有する炭化水
素基（これらは、同じであつても異なつていても
よい）３個が結合したものである。α−アミノ酸
誘導基とは、既知のα−アミノ酸のＯ，Ｎ又はＳ
に結合した水素が置換されている様なシステイニ
ル（−SCH2CH（NH2）COOH）またはザルコシ
ル（−Ｎ（CH3）CH2COOH）の様な残基を意味
する。
ンモニウムとは、プラスの電荷をもつたアンモニ
ウム窒素原子に、１〜７個の炭素を有する炭化水
素基（これらは、同じであつても異なつていても
よい）３個が結合したものである。α−アミノ酸
誘導基とは、既知のα−アミノ酸のＯ，Ｎ又はＳ
に結合した水素が置換されている様なシステイニ
ル（−SCH2CH（NH2）COOH）またはザルコシ
ル（−Ｎ（CH3）CH2COOH）の様な残基を意味
する。
【0009】 上述の化合物がＺ配置（J.Am.Chem.
Soc.，90，509，1968）をとつている事実は、
Tetrahedron Lett.，p.891，1976記載の方法に基
づき、NMRスペクトルにより決定した。
Soc.，90，509，1968）をとつている事実は、
Tetrahedron Lett.，p.891，1976記載の方法に基
づき、NMRスペクトルにより決定した。
【0010】 前記構造式の化合物は、これまでR1
がＨであるような遊離酸として説明したが、周知
のように、アルカリ又はアルカリ土類金属、アン
モニウム又はアミンなどの塩の様な薬学的に許容
される誘導体としても、同様に用いることができ
る。ナトリウム、カリウム、カルシウム又はテト
ラメチルアンモニウム塩が適当である。
がＨであるような遊離酸として説明したが、周知
のように、アルカリ又はアルカリ土類金属、アン
モニウム又はアミンなどの塩の様な薬学的に許容
される誘導体としても、同様に用いることができ
る。ナトリウム、カリウム、カルシウム又はテト
ラメチルアンモニウム塩が適当である。
【0011】 上述のとおり、本発明の化合物はジペ
プチダーゼ（E.C.3.4.13.11）の阻害剤であり、腎
臓で分解される可能性のある抗菌物質と共に使用
される。本発明のＺ−２−アシルアミノ−３−モ
ノ置換プロペノエートと共に使用する点で最も重
要な抗生物質群は、「チエナマイシン群化合物」
である。かかる抗生物質群の詳細については、特
公昭61−60816号公報第４欄第44行〜第９欄第38
行に記載されている。また、共用の具体的手法に
ついては、同公報第18欄第４行〜第19欄第５行に
詳記されている。さらに、抗菌物質と併用すべき
ジペプチダーゼ阻害剤の性能試験方法について
は、同公報第17欄第７行〜第18欄第３行に示され
ている。阻害剤結合定数Ki（単位μM）は、100以
下であることが望まれる。
プチダーゼ（E.C.3.4.13.11）の阻害剤であり、腎
臓で分解される可能性のある抗菌物質と共に使用
される。本発明のＺ−２−アシルアミノ−３−モ
ノ置換プロペノエートと共に使用する点で最も重
要な抗生物質群は、「チエナマイシン群化合物」
である。かかる抗生物質群の詳細については、特
公昭61−60816号公報第４欄第44行〜第９欄第38
行に記載されている。また、共用の具体的手法に
ついては、同公報第18欄第４行〜第19欄第５行に
詳記されている。さらに、抗菌物質と併用すべき
ジペプチダーゼ阻害剤の性能試験方法について
は、同公報第17欄第７行〜第18欄第３行に示され
ている。阻害剤結合定数Ki（単位μM）は、100以
下であることが望まれる。
【0012】 本発明の新規な阻害剤化合物（）
は、適当な２−ケト酸又はエステル（）と、ア
ミド（）とを直接縮合させ、合成できる。
は、適当な２−ケト酸又はエステル（）と、ア
ミド（）とを直接縮合させ、合成できる。
【0013】
【化３】 R3CH2COCO2Ｒ （）＋R2CONH2
（）→ 上式において、R2は本発明の化合物の２位のア
ミド基に隣接した−CH＝と二価の置換基Ａとを
環をなすように二ケ所で結合して得られる一価の
置換基であり、R3は既に定義したものであり、
Ｒは水素又はアルキルである。標準的な反応条件
は以下のようなものである。
（）→ 上式において、R2は本発明の化合物の２位のア
ミド基に隣接した−CH＝と二価の置換基Ａとを
環をなすように二ケ所で結合して得られる一価の
置換基であり、R3は既に定義したものであり、
Ｒは水素又はアルキルである。標準的な反応条件
は以下のようなものである。
【0014】 トルエン、イソ吉草酸メチル等の不活
性溶媒中で、酸とアミドをモル比約１〜４：１で
混合し、３〜48時間（好ましくは５〜24時間）還
流することにより、水を共沸させて除く。この溶
液を冷却すると、大抵の場合生成物が結晶として
得られるが、生成物を塩基抽出することによつて
も得られる。得られた粗製物は、常法により再結
晶することができる。
性溶媒中で、酸とアミドをモル比約１〜４：１で
混合し、３〜48時間（好ましくは５〜24時間）還
流することにより、水を共沸させて除く。この溶
液を冷却すると、大抵の場合生成物が結晶として
得られるが、生成物を塩基抽出することによつて
も得られる。得られた粗製物は、常法により再結
晶することができる。
【0015】 ケトエステルから縮合させるときに
は、触媒として少量のｐ−トルエンスルホン酸を
使う必要がある。この触媒は、ケト酸の縮合でも
有用なことがある。
は、触媒として少量のｐ−トルエンスルホン酸を
使う必要がある。この触媒は、ケト酸の縮合でも
有用なことがある。
【0016】 本発明の新規阻害
剤化合物を合成する他の経路として、α−アミノ
酸ｔ−ブチルエステル（）を酸塩化物（）と
反応させるものがある。
剤化合物を合成する他の経路として、α−アミノ
酸ｔ−ブチルエステル（）を酸塩化物（）と
反応させるものがある。
【0017】
【化４】 R3CH2CH（NH2）COOC（CH3）3
（）＋R2COCl （） この反応は、塩化メチレンのような溶媒中でトリ
エチルアミンのような塩基を存在させて進行させ
る。得られたＮ−アシル化物（）は、次亜塩素
酸ｔ−ブチルで酸化し、続いてナトリウムメチラ
ートを添加する。これにより、２−メトキシ体
（）及び（又は）その脱離体であるα，β−不
飽和エステル（）が得られる。これをさらに無
水塩酸で処理すると、又は（又はこれらの混
合物）は、所望のα，β−不飽和酸（）に変換
される。
（）＋R2COCl （） この反応は、塩化メチレンのような溶媒中でトリ
エチルアミンのような塩基を存在させて進行させ
る。得られたＮ−アシル化物（）は、次亜塩素
酸ｔ−ブチルで酸化し、続いてナトリウムメチラ
ートを添加する。これにより、２−メトキシ体
（）及び（又は）その脱離体であるα，β−不
飽和エステル（）が得られる。これをさらに無
水塩酸で処理すると、又は（又はこれらの混
合物）は、所望のα，β−不飽和酸（）に変換
される。
【0018】
【化５】
■■■ 亀の甲 ［0058］ ■■■
■■■ 亀の甲 ［0059］ ■■■
■■■ 亀の甲 ［0060］ ■■■
【0019】 R3の末端水素がアミノ、４級窒素、
チオ誘導体、アルコキシ又はグアニジノで置換さ
れた化合物の多くは、末端に臭素を有する中間体
から容易に合成できる。ウレイド等は、アミノ末
端基からシアン化カリウムを反応させて誘導でき
る。
チオ誘導体、アルコキシ又はグアニジノで置換さ
れた化合物の多くは、末端に臭素を有する中間体
から容易に合成できる。ウレイド等は、アミノ末
端基からシアン化カリウムを反応させて誘導でき
る。
【0020】
【実施例】 以下には、本発明の具体的態様を実
施例により示す。
施例により示す。
【0021】
実施例１ Ｚ−２−［β−（２−フエニルシクロプ
ロピル）カルボキシアミド］−２−ブテノイツク
アシツド 前記した一般的合成手法に基づき、表題化合物を
合成し、ニトロメタンから再結晶した（融点196
〜197.5℃）。収率は40％であつた。C14H15NO3に
ついての計算値に比べ、元素分析の実測値は±
0.4％以内で一致した。
ロピル）カルボキシアミド］−２−ブテノイツク
アシツド 前記した一般的合成手法に基づき、表題化合物を
合成し、ニトロメタンから再結晶した（融点196
〜197.5℃）。収率は40％であつた。C14H15NO3に
ついての計算値に比べ、元素分析の実測値は±
0.4％以内で一致した。
【0022】 この化合物についての阻害剤結合定数
Ki（単位μM）は、５であつた。
Ki（単位μM）は、５であつた。
Claims (7)
- 【請求項１】 式： 【化１】 ■■■ 亀の甲 ［0056］ ■■■ 〔式中、Ａは、その１個又はそれ以上の水素がア
リール基で置換されている炭素原子２〜９個のア
ルキレン基であり、；R3は、その末端水素がアミ
ノ基（これはアシルアミノ、ウレイド、アミジ
ノ、グアニジノ、アルキルアミノ又はアルキル置
換されたアンモニウムとして誘導化してもよい）、
α−アミノ酸誘導基、カルボキシル基、アルコキ
シ基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基又
はテトラヒドロフリル基で置換されていることの
ある、かつ１個又はそれ以上のハロゲン原子で置
換されていることのある、炭素原子１〜９個の直
鎖のアルキル基であり、；R1は水素又は薬学的に
許容されるカチオンである〕の化合物。 - 【請求項２】 直鎖のアルキル基が、その末端水
素がα−アミノ酸誘導基で置換されたものである
請求項１に記載の化合物。 - 【請求項３】 α−アミノ酸誘導基がシステイニ
ル基である請求項２に記載の化合物。 - 【請求項４】 直鎖のアルキル基が置換されてい
ないものである請求項１に記載の化合物。 - 【請求項５】 直鎖のアルキル基がメチル基であ
る請求項４に記載の化合物。 - 【請求項６】 薬学的に許容されるカチオンがナ
トリウム、カリウム、カルシウム又はマグネシウ
ムである請求項１に記載の化合物。 - 【請求項７】 R1が水素である請求項１に記載
の化合物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP40157490A JPH04154751A (ja) | 1990-12-12 | 1990-12-12 | Ｚ−２−アシルアミノ−３−モノ置換プロペノエート |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP40157490A JPH04154751A (ja) | 1990-12-12 | 1990-12-12 | Ｚ−２−アシルアミノ−３−モノ置換プロペノエート |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63110622A Division JPS63295540A (ja) | 1978-07-24 | 1988-05-09 | Ｚ−２−アシルアミノ−３−モノ置換プロペノエート |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04154751A JPH04154751A (ja) | 1992-05-27 |
| JPH0585539B2 true JPH0585539B2 (ja) | 1993-12-07 |
Family
ID=18511401
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP40157490A Granted JPH04154751A (ja) | 1990-12-12 | 1990-12-12 | Ｚ−２−アシルアミノ−３−モノ置換プロペノエート |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH04154751A (ja) |
-
1990
- 1990-12-12 JP JP40157490A patent/JPH04154751A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH04154751A (ja) | 1992-05-27 |
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