JPH0440338B2 - - Google Patents
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- JPH0440338B2 JPH0440338B2 JP63110622A JP11062288A JPH0440338B2 JP H0440338 B2 JPH0440338 B2 JP H0440338B2 JP 63110622 A JP63110622 A JP 63110622A JP 11062288 A JP11062288 A JP 11062288A JP H0440338 B2 JPH0440338 B2 JP H0440338B2
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- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
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- C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
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- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
チエナマイシン及びその半合成誘導体等の新種
二環性β−ラクタム抗生物質が、最近注目されて
いる。ここではこれらの化合物を「チエナマイシ
ン群化合物」と呼ぶことにする。これらの化合物
はインビボでの抗菌活性は高いが、哺乳動物体内
で代謝されてしまうことが多い。 上記した代謝の生ずる主要な部位は腎臓であつ
て、事実β−ラクタムを加水分解してチエナマイ
シン群化合物を不活化するような酵素が、腎臓抽
出物から精製されている。細胞学的局存性、基質
特異性及び酵素阻害剤に対する感受性たいつた見
地からすると、この酵素は周知の腎臓ジぺプチダ
ーゼ（E.C.3.4.13.11）（デヒドロペプチダーゼー
ともいう）そのものであるか、少なくとも非常
に類似している。なお、β−ラクタマーゼ活性
は、チエナマイシン群化合物に対してのみ発現
し、β−ラクタム抗生物質の代表例であるペニシ
リンやセフアロスポリンでは、この種の代謝が見
られない。 本発明に係るジペプチダーゼの代謝を選択的に
阻害する化学物質、即ち「ジペプチダーゼ阻害
剤」は、Ｚ−２−アシルアミノ−３−モノ置換プ
ロぺノエートであつて、次式の構造を有する。 ［式中、R2は(1)置換された直鎖の炭素原子２〜
10個のアルキル基、(2)置換され又は置換されない
分枝の炭素原子３〜10個のアルキル基及び(3)置換
され又は置換されない炭素原子４〜10個のシクロ
アルキルアルキル基から選ばれる炭化水素基であ
つて、上記の置換は直鎖の炭素原子１〜４個の低
級アルキル、分枝の炭素原子１〜４個の低級アル
キル又はハロゲンによるものであり；R3は炭素
原子１〜15個の炭化水素基であつて、場合により
１個又はそれ以上のハロゲンにより置換されてお
り、且つその末端水素がアミノ基（これはアシル
アミノ、ウレイド、アミジノ、グアニジノ、アル
キルアミノ又はアルキル置換されたアンモニウム
として誘導化してもよい）、α−アミノ酸誘導基、
カルボキシル基、アルコキシ基、アルキルチオ
基、アルキルスルホニル基又はテトラヒドロフリ
ル基で置換されていてもよく；R1は水素又は薬
学的に許容されるカチオンである］。 上述の構造の化合物の中には、光学不斉構造
を有するものがある。ラセミ体を光学分割したと
ころでは、阻害活性はＳ−配位を持つ右旋性異性
体に存在した。 本発明の構造式の化合物の中には、以下の特
定の化合物が含まれる。 Ｚ−２−イソバレルアミド−２−ペンテノイツ
クアシツド；メチルＺ−２−イソバレルアミド−
２−ブテノエイト；Ｚ−２−イソバレルアミド−
２−ブテノイツクアシツド；Ｚ−２−（３，５，
５−トリメチルヘキサンアミド）−２−ブテノイ
ツクアシツド；Ｚ−２−（３−メチルバレルアミ
ド）−２−ブテノイツクアシツド；Ｚ−２−（４−
メチルバレルアミド）−２−ブテノイツクアシツ
ド；Ｚ−２−ｔ−ブチルアセトアミド−２−ブテ
ノイツクアシツド；Ｚ−２−（６−メチルヘプタ
ンアミド）−２−ブテノイツクアシツド；Ｚ−２
−（３，７−ジメチルオクタンアミド）−２−ブテ
ノイツクアシツド；Ｚ−２−（３，７−ジメチル
−６−オクテンアミド）−２−ブテノイツクアシ
ツド；Ｚ−２−（５−クロロバレルアミド）−２−
ブテノイツクアシツド；Ｚ−２−（６−ブロモヘ
キサンアミド）−２−ブテノイツクアシツド；Ｚ
−２−（３，３−ジメチルプロペンアミド）−２−
ブテノイツクアシツド；Ｚ−２−イソバレルアミ
ド−２−オクテノイツクアシツド；Ｚ−２−イソ
バレルアミド−２−桂皮酸；Ｚ−２−イソバレル
アミド−２−ヘキセンジオイツクアシツド；Ｚ−
２−（５−メトキシ−３−メチルバレルアミド）−
２−ブテノイツクアシツド；Ｚ−２−エチルチオ
アセトアミド−２−ブテノイツクアシツド；Ｚ−
２−（２−エチルヘキサンアミド）−２−ブテノイ
ツクアシツド；Ｚ−２−ジ−ｎ−プロピルアセト
アミド−２−ブテノイツクアシツド。 Ｚ−２−シクロブチルアセトアミド−２−ブテ
ノイツクアシツド；Ｚ−２−シクロペンチルアセ
トアミド−２−ブテノイツクアシツド；Ｚ−２−
シクロヘキシルアセトアミド−２−ブテノイツク
アシツド；Ｚ−２−（４−シクロヘキシルブチル
アミド）−２−ブテノイツクアシツド；Ｚ−２−
シクロプロピルアセトアミド−２−ブテノイツク
アシツド；Ｚ−２−シクロプロピルアセトアミド
−２−ペンテノイツクアシツド；Ｚ−２−（３−
シクロペンチルプロピンアミド）−２−ブテノイ
ツクアシツド；Ｚ−２−（３−シクロヘキシルプ
ロピンアミド）−２−ブテノイツクアシツド；Ｚ
−２−（４−（２−チエニル）−ブチルアミド）−２
−ブテノイツクアシツド；Ｚ−２−（４−フエニ
ルブチルアミド）−２−ブテノイツク（Ｄ，Ｌ−
α−リポアミド）−２−ペンテノイツクアシツ
ド；Ｚ−２−（Ｄ，Ｌ−α−リポアミド）−２−桂
皮酸；Ｚ−２−（３−（２−テトラヒドロフリル）
−プロピレンアミド）−２−ブテノイツクアシツ
ド。 R3の定義の中で特に好ましいものは、その末
端水素がアミノ基（これはアシルアミノ、ウレイ
ド、アミジノ、グアニジノ、アルキルアミノ又は
アルキル置換されたアンモニウムとして誘導化し
てもよい）、α−アミノ酸誘導基、カルボキシル
基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルス
ルホニル基又はテトラヒドロフリル基で置換され
ていることのある、かつ１個又はそれ以上のハロ
ゲン原子で置換されていることのある、炭素原子
１〜９個の直鎖のアルキル基である。ここで、ア
ルキル置換されたアンモニウムとは、プラスの電
荷をもつたアンモニウム窒素原子に、１〜７個の
炭素を有する炭化水素基（これらは、同じであつ
ても異なつてもよい）３個が結合したものであ
る。α−アミノ酸誘導基とは、既知のα−アミノ
酸のＯ、Ｎ又はＳに結合した水素が置換されてい
る様なシステイニル（−SCH2CH（NH2）
COOH）またはザルコシル（−Ｎ（CH3）
CH2COOH）の様な残基を意味する。 上述の化合物がＺ配置（J.Am.Chem.Soc.，
90，509，1968）をとつている事実は、
TetrahedronLett.，p.891，1976記載の方法に基
づき、NMRスペクトルにより決定した。 構造式の化合物は、これまでR1がＨである
ような遊離酸として説明したが、周知のように、
アルカリ又はアルカリ土類金属、アンモニウム又
はアミンなどの塩の様な薬学的に許容される誘導
体としても、同様に用いることができる。ナトリ
ウム、カリウム、カルシウム又はテトラメチルア
ンモニウム塩が適当である。 上述のとおり、本発明の化合物はジペプチダー
ゼ（E.C.3.4.13.11）の阻害剤であり、腎臓で分解
される可能性のある抗菌物質と共に使用される。
本発明のＺ−２−アシルアミノ−３−モノ置換プ
ロペノエートと共に使用する点で最も重要な抗生
物質群は「チエナマイシン群化合物」である。か
かる抗生物質群の詳細については、特公昭61−
60816号公報第４欄第44行〜第９欄第38行に記載
されている。また、共用の具体的手法について
は、同公報第18欄第４行〜第19欄第５行に詳記さ
れている。さらに、抗菌物質と併合すべきジペプ
チダーゼ阻害剤の性能試験方法については、同公
第17欄第７行〜第18欄第３行に示されている。阻
害剤結合定数Ki（単位μM）は、100以下であるこ
とが望まれる。 以下には、本発明の具体的態様を実施例により
示すこととする。実施例１〜５は、本発明の化合
物の活性を試験したものであり、実施例６以降で
は本発明の化合物の製造方法を例示する。 実施例 １ インビトロ試験結果 試験結果を表１に示す。 実施例 ２ インビボ試験結果 20ｇのCharles River CD雌のマウスに、Ｚ−
２−イソバレルアミド−２−ブテノイツクアシツ
ド阻害剤を、50mg／Kgの投与量で皮下に注射す
る。約２分後、10mg／Kgのチエナマイシンを静注
する。チエナマイシンのみを投与する標準試験も
同様に行なう。生物検定法による尿中回収率は、
投与量に対する百分率として表示するものとし、
阻害剤を併用したとき53、標準試験で25〜30であ
つた。 実施例 ３ Ｚ−２−イソバレルアミド−２−ブテノイツク
アシツド（阻害剤試料）の下表に示す投与量を、
チエナマイシン（10mg／Kgで一定、皮下及び静脈
投与）と共に皮下投与した際のインビボ性能を、
20ｇのCharles River CD雌のマウスにより前例
に準じ検討した。阻害剤投与量とチエナマイシン
の尿中回収率との関係を表に示す。 【表】 実施例 ４ Ｚ−２−イソバレルアミド−２−ブテノイツク
アシツドをチエナマイシンに併用すると、マウス
に対するスタフイロコツカス・アウレウス感染治
療の際のED50（単位mg／Kg）は、標準の0.2から
0.06のに低下した。これは、阻害剤併用により抗
菌活性が約３倍に向上したことを意味する。 実施例 ５ 雄のビーグル犬を、Ｎ−ホルムイミドイルチエ
ナマイシンの尿中回収におけるジペプチダーゼ阻
害剤の効果を検討するために使用した。標準とし
て阻害剤なしでＮ−ホルムイミドイルチエナマイ
シンを静注で、５mg／Kg、犬に与えた。第二の実
験では、Ｚ−２−イソバレルアミド−２−ブテノ
イツクアシツドを20mg／Kgずつ３回（Ｎ−ホルム
イミドイルチエナマイシンの注射直後、40分後、
60分後）投与した。最初の投与後３時間経過した
時点での尿中回収率は、標準の7.8から阻害剤併
用により46に向上した。 本発明の新規な阻害剤化合物（）は、適当な
２−ケト酸（）又はエステルと、アミド（）
とを直接縮合させ、合成できる。 R3CH2COCO2R＋R2CONH2 → 上式において、R2及びR3は既に定義したもの
であり、Ｒは水素又はアルキルである。標準的な
反応条件は以下のようなものである。 トルエン、イソ吉草酸メチル等の不活性溶媒中
で、酸とアミドをモル比約１〜４：１で混合し、
３〜48時間（好ましくは５〜24時間）還流するこ
とにより、水を共沸させて除く。この溶液を冷却
すると、大抵の場合生成物が結晶として得られる
が、生成物を塩基抽出することによつても得られ
る。得られた粗製物は、常法により再結晶するこ
とができる。 ケトエステルから縮合させるときには、触媒と
して少量のｐ−トルエンスルホン酸を使う必要が
ある。この触媒は、ケト酸の縮合でも有用なこと
がある。 本発明の新規阻害剤化合物を合成する他の経路
として、α−アミノ酸ｔ−ブチルエステル（）
を酸塩化物（）と反応させるものがある。 R3CH2CH（NH2）COOC（CH3）3 ＋R2COCI この反応では、塩化メチレンのような溶媒中で
トリエチルアミンのような塩基を存在させた進行
させる。得られたＮ−アシル化（）は、次亜塩
素酸ｔ−ブチルで酸化し、続いてナトリウムメチ
ラートを添加する。これにより、２−メトキシ体
（）及び（又は）その脱離体であるα，βを−
不飽和エステル（）が得られる。これをさらに
無水塩酸で処理すると、又は（又はこれらの
混合物）は、所望のα，β−不飽和酸（）に変
換される。 R3の末端水素がアミノ、４級窒素、チオ誘導
体、アルコキシ又はグアニジノで置換された化合
物の多くは、末端に臭素を有する中間体から容易
に合成できる。ウレイド等は、アミノ末端基から
シアン化カリウムを反応させて誘導できる。 実施例 ６ Ｚ−２−イソバレルアミド−２−ブテノイツク
アシツド 1.07ｇ（10.5ミリモル）の２−ケト酪酸から、特
公昭61−60186号公報第36欄第35行〜第37欄第８
行に詳細に記載されているようにして、白色結晶
0.32ｇを得た。 実施例 ７ Ｚ−２−（３−シクロペンチルプロピオンアミ
ド）−２−ブテノイツクアシツド 1.41ｇの２−ケト酪酸から、特公昭61−60816
号公報第37欄第31行〜第38欄第５行に詳細に記載
されているようにして、白色針状晶0.63ｇを得
た。 実施例 ８ Ｚ−２−（２−エチルヘキサンアミド）−２−ブ
テノイツクアシツド 10ｇの塩化２−エチルヘキサノイルから、特公
昭61−60816号公報第38欄第９〜26行に詳細に記
載されているようにして、生成物1.13ｇを得た。 【表】 【表】 【表】 ｆ クロマトグラフイで精製
ｇ ( )内に示したのは、100μMのときの阻害率
。
二環性β−ラクタム抗生物質が、最近注目されて
いる。ここではこれらの化合物を「チエナマイシ
ン群化合物」と呼ぶことにする。これらの化合物
はインビボでの抗菌活性は高いが、哺乳動物体内
で代謝されてしまうことが多い。 上記した代謝の生ずる主要な部位は腎臓であつ
て、事実β−ラクタムを加水分解してチエナマイ
シン群化合物を不活化するような酵素が、腎臓抽
出物から精製されている。細胞学的局存性、基質
特異性及び酵素阻害剤に対する感受性たいつた見
地からすると、この酵素は周知の腎臓ジぺプチダ
ーゼ（E.C.3.4.13.11）（デヒドロペプチダーゼー
ともいう）そのものであるか、少なくとも非常
に類似している。なお、β−ラクタマーゼ活性
は、チエナマイシン群化合物に対してのみ発現
し、β−ラクタム抗生物質の代表例であるペニシ
リンやセフアロスポリンでは、この種の代謝が見
られない。 本発明に係るジペプチダーゼの代謝を選択的に
阻害する化学物質、即ち「ジペプチダーゼ阻害
剤」は、Ｚ−２−アシルアミノ−３−モノ置換プ
ロぺノエートであつて、次式の構造を有する。 ［式中、R2は(1)置換された直鎖の炭素原子２〜
10個のアルキル基、(2)置換され又は置換されない
分枝の炭素原子３〜10個のアルキル基及び(3)置換
され又は置換されない炭素原子４〜10個のシクロ
アルキルアルキル基から選ばれる炭化水素基であ
つて、上記の置換は直鎖の炭素原子１〜４個の低
級アルキル、分枝の炭素原子１〜４個の低級アル
キル又はハロゲンによるものであり；R3は炭素
原子１〜15個の炭化水素基であつて、場合により
１個又はそれ以上のハロゲンにより置換されてお
り、且つその末端水素がアミノ基（これはアシル
アミノ、ウレイド、アミジノ、グアニジノ、アル
キルアミノ又はアルキル置換されたアンモニウム
として誘導化してもよい）、α−アミノ酸誘導基、
カルボキシル基、アルコキシ基、アルキルチオ
基、アルキルスルホニル基又はテトラヒドロフリ
ル基で置換されていてもよく；R1は水素又は薬
学的に許容されるカチオンである］。 上述の構造の化合物の中には、光学不斉構造
を有するものがある。ラセミ体を光学分割したと
ころでは、阻害活性はＳ−配位を持つ右旋性異性
体に存在した。 本発明の構造式の化合物の中には、以下の特
定の化合物が含まれる。 Ｚ−２−イソバレルアミド−２−ペンテノイツ
クアシツド；メチルＺ−２−イソバレルアミド−
２−ブテノエイト；Ｚ−２−イソバレルアミド−
２−ブテノイツクアシツド；Ｚ−２−（３，５，
５−トリメチルヘキサンアミド）−２−ブテノイ
ツクアシツド；Ｚ−２−（３−メチルバレルアミ
ド）−２−ブテノイツクアシツド；Ｚ−２−（４−
メチルバレルアミド）−２−ブテノイツクアシツ
ド；Ｚ−２−ｔ−ブチルアセトアミド−２−ブテ
ノイツクアシツド；Ｚ−２−（６−メチルヘプタ
ンアミド）−２−ブテノイツクアシツド；Ｚ−２
−（３，７−ジメチルオクタンアミド）−２−ブテ
ノイツクアシツド；Ｚ−２−（３，７−ジメチル
−６−オクテンアミド）−２−ブテノイツクアシ
ツド；Ｚ−２−（５−クロロバレルアミド）−２−
ブテノイツクアシツド；Ｚ−２−（６−ブロモヘ
キサンアミド）−２−ブテノイツクアシツド；Ｚ
−２−（３，３−ジメチルプロペンアミド）−２−
ブテノイツクアシツド；Ｚ−２−イソバレルアミ
ド−２−オクテノイツクアシツド；Ｚ−２−イソ
バレルアミド−２−桂皮酸；Ｚ−２−イソバレル
アミド−２−ヘキセンジオイツクアシツド；Ｚ−
２−（５−メトキシ−３−メチルバレルアミド）−
２−ブテノイツクアシツド；Ｚ−２−エチルチオ
アセトアミド−２−ブテノイツクアシツド；Ｚ−
２−（２−エチルヘキサンアミド）−２−ブテノイ
ツクアシツド；Ｚ−２−ジ−ｎ−プロピルアセト
アミド−２−ブテノイツクアシツド。 Ｚ−２−シクロブチルアセトアミド−２−ブテ
ノイツクアシツド；Ｚ−２−シクロペンチルアセ
トアミド−２−ブテノイツクアシツド；Ｚ−２−
シクロヘキシルアセトアミド−２−ブテノイツク
アシツド；Ｚ−２−（４−シクロヘキシルブチル
アミド）−２−ブテノイツクアシツド；Ｚ−２−
シクロプロピルアセトアミド−２−ブテノイツク
アシツド；Ｚ−２−シクロプロピルアセトアミド
−２−ペンテノイツクアシツド；Ｚ−２−（３−
シクロペンチルプロピンアミド）−２−ブテノイ
ツクアシツド；Ｚ−２−（３−シクロヘキシルプ
ロピンアミド）−２−ブテノイツクアシツド；Ｚ
−２−（４−（２−チエニル）−ブチルアミド）−２
−ブテノイツクアシツド；Ｚ−２−（４−フエニ
ルブチルアミド）−２−ブテノイツク（Ｄ，Ｌ−
α−リポアミド）−２−ペンテノイツクアシツ
ド；Ｚ−２−（Ｄ，Ｌ−α−リポアミド）−２−桂
皮酸；Ｚ−２−（３−（２−テトラヒドロフリル）
−プロピレンアミド）−２−ブテノイツクアシツ
ド。 R3の定義の中で特に好ましいものは、その末
端水素がアミノ基（これはアシルアミノ、ウレイ
ド、アミジノ、グアニジノ、アルキルアミノ又は
アルキル置換されたアンモニウムとして誘導化し
てもよい）、α−アミノ酸誘導基、カルボキシル
基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルス
ルホニル基又はテトラヒドロフリル基で置換され
ていることのある、かつ１個又はそれ以上のハロ
ゲン原子で置換されていることのある、炭素原子
１〜９個の直鎖のアルキル基である。ここで、ア
ルキル置換されたアンモニウムとは、プラスの電
荷をもつたアンモニウム窒素原子に、１〜７個の
炭素を有する炭化水素基（これらは、同じであつ
ても異なつてもよい）３個が結合したものであ
る。α−アミノ酸誘導基とは、既知のα−アミノ
酸のＯ、Ｎ又はＳに結合した水素が置換されてい
る様なシステイニル（−SCH2CH（NH2）
COOH）またはザルコシル（−Ｎ（CH3）
CH2COOH）の様な残基を意味する。 上述の化合物がＺ配置（J.Am.Chem.Soc.，
90，509，1968）をとつている事実は、
TetrahedronLett.，p.891，1976記載の方法に基
づき、NMRスペクトルにより決定した。 構造式の化合物は、これまでR1がＨである
ような遊離酸として説明したが、周知のように、
アルカリ又はアルカリ土類金属、アンモニウム又
はアミンなどの塩の様な薬学的に許容される誘導
体としても、同様に用いることができる。ナトリ
ウム、カリウム、カルシウム又はテトラメチルア
ンモニウム塩が適当である。 上述のとおり、本発明の化合物はジペプチダー
ゼ（E.C.3.4.13.11）の阻害剤であり、腎臓で分解
される可能性のある抗菌物質と共に使用される。
本発明のＺ−２−アシルアミノ−３−モノ置換プ
ロペノエートと共に使用する点で最も重要な抗生
物質群は「チエナマイシン群化合物」である。か
かる抗生物質群の詳細については、特公昭61−
60816号公報第４欄第44行〜第９欄第38行に記載
されている。また、共用の具体的手法について
は、同公報第18欄第４行〜第19欄第５行に詳記さ
れている。さらに、抗菌物質と併合すべきジペプ
チダーゼ阻害剤の性能試験方法については、同公
第17欄第７行〜第18欄第３行に示されている。阻
害剤結合定数Ki（単位μM）は、100以下であるこ
とが望まれる。 以下には、本発明の具体的態様を実施例により
示すこととする。実施例１〜５は、本発明の化合
物の活性を試験したものであり、実施例６以降で
は本発明の化合物の製造方法を例示する。 実施例 １ インビトロ試験結果 試験結果を表１に示す。 実施例 ２ インビボ試験結果 20ｇのCharles River CD雌のマウスに、Ｚ−
２−イソバレルアミド−２−ブテノイツクアシツ
ド阻害剤を、50mg／Kgの投与量で皮下に注射す
る。約２分後、10mg／Kgのチエナマイシンを静注
する。チエナマイシンのみを投与する標準試験も
同様に行なう。生物検定法による尿中回収率は、
投与量に対する百分率として表示するものとし、
阻害剤を併用したとき53、標準試験で25〜30であ
つた。 実施例 ３ Ｚ−２−イソバレルアミド−２−ブテノイツク
アシツド（阻害剤試料）の下表に示す投与量を、
チエナマイシン（10mg／Kgで一定、皮下及び静脈
投与）と共に皮下投与した際のインビボ性能を、
20ｇのCharles River CD雌のマウスにより前例
に準じ検討した。阻害剤投与量とチエナマイシン
の尿中回収率との関係を表に示す。 【表】 実施例 ４ Ｚ−２−イソバレルアミド−２−ブテノイツク
アシツドをチエナマイシンに併用すると、マウス
に対するスタフイロコツカス・アウレウス感染治
療の際のED50（単位mg／Kg）は、標準の0.2から
0.06のに低下した。これは、阻害剤併用により抗
菌活性が約３倍に向上したことを意味する。 実施例 ５ 雄のビーグル犬を、Ｎ−ホルムイミドイルチエ
ナマイシンの尿中回収におけるジペプチダーゼ阻
害剤の効果を検討するために使用した。標準とし
て阻害剤なしでＮ−ホルムイミドイルチエナマイ
シンを静注で、５mg／Kg、犬に与えた。第二の実
験では、Ｚ−２−イソバレルアミド−２−ブテノ
イツクアシツドを20mg／Kgずつ３回（Ｎ−ホルム
イミドイルチエナマイシンの注射直後、40分後、
60分後）投与した。最初の投与後３時間経過した
時点での尿中回収率は、標準の7.8から阻害剤併
用により46に向上した。 本発明の新規な阻害剤化合物（）は、適当な
２−ケト酸（）又はエステルと、アミド（）
とを直接縮合させ、合成できる。 R3CH2COCO2R＋R2CONH2 → 上式において、R2及びR3は既に定義したもの
であり、Ｒは水素又はアルキルである。標準的な
反応条件は以下のようなものである。 トルエン、イソ吉草酸メチル等の不活性溶媒中
で、酸とアミドをモル比約１〜４：１で混合し、
３〜48時間（好ましくは５〜24時間）還流するこ
とにより、水を共沸させて除く。この溶液を冷却
すると、大抵の場合生成物が結晶として得られる
が、生成物を塩基抽出することによつても得られ
る。得られた粗製物は、常法により再結晶するこ
とができる。 ケトエステルから縮合させるときには、触媒と
して少量のｐ−トルエンスルホン酸を使う必要が
ある。この触媒は、ケト酸の縮合でも有用なこと
がある。 本発明の新規阻害剤化合物を合成する他の経路
として、α−アミノ酸ｔ−ブチルエステル（）
を酸塩化物（）と反応させるものがある。 R3CH2CH（NH2）COOC（CH3）3 ＋R2COCI この反応では、塩化メチレンのような溶媒中で
トリエチルアミンのような塩基を存在させた進行
させる。得られたＮ−アシル化（）は、次亜塩
素酸ｔ−ブチルで酸化し、続いてナトリウムメチ
ラートを添加する。これにより、２−メトキシ体
（）及び（又は）その脱離体であるα，βを−
不飽和エステル（）が得られる。これをさらに
無水塩酸で処理すると、又は（又はこれらの
混合物）は、所望のα，β−不飽和酸（）に変
換される。 R3の末端水素がアミノ、４級窒素、チオ誘導
体、アルコキシ又はグアニジノで置換された化合
物の多くは、末端に臭素を有する中間体から容易
に合成できる。ウレイド等は、アミノ末端基から
シアン化カリウムを反応させて誘導できる。 実施例 ６ Ｚ−２−イソバレルアミド−２−ブテノイツク
アシツド 1.07ｇ（10.5ミリモル）の２−ケト酪酸から、特
公昭61−60186号公報第36欄第35行〜第37欄第８
行に詳細に記載されているようにして、白色結晶
0.32ｇを得た。 実施例 ７ Ｚ−２−（３−シクロペンチルプロピオンアミ
ド）−２−ブテノイツクアシツド 1.41ｇの２−ケト酪酸から、特公昭61−60816
号公報第37欄第31行〜第38欄第５行に詳細に記載
されているようにして、白色針状晶0.63ｇを得
た。 実施例 ８ Ｚ−２−（２−エチルヘキサンアミド）−２−ブ
テノイツクアシツド 10ｇの塩化２−エチルヘキサノイルから、特公
昭61−60816号公報第38欄第９〜26行に詳細に記
載されているようにして、生成物1.13ｇを得た。 【表】 【表】 【表】 ｆ クロマトグラフイで精製
ｇ ( )内に示したのは、100μMのときの阻害率
。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式 ［式中、R2は(1)置換された直鎖の炭素原子２〜
10個のアルキル基、(2)置換され又は置換されない
分枝の炭素原子３〜10個のアルキル基及び(3)置換
され又は置換されない炭素原子４〜10個のシクロ
アルキルアルキル基から選ばれる炭化水素基であ
つて、上記の置換は直鎖の炭素原子１〜４個の低
級アルキル、分枝の炭素原子１〜４個の低級アル
キル又はハロゲンによるものであり；R3は炭素
原子１〜15個の炭素水素基であつて、場合により
１個又はそれ以上のハロゲンにより置換されてお
り、且つその末端水素がアミノ基（これはアシル
アミノ、ウレイド、アミジノ、グアニジノ、アル
キルアミノ又はアルキル置換されたアンモニウム
として誘導化してもよい）、α−アミノ酸誘導基、
カルボキシル基、アルコキシ基、アルキルチオ
基、アルキルスルホニル基又はテトラヒドロフリ
ル基で置換されていてもよく；R1は水素又は薬
学的に許容されるカチオンである］の化合物。 ２ R2が、置換された直鎖の炭素原子２〜10個
のアルキル基である特許請求の範囲第１項に記載
の化合物。 ３ R2が、置換され又は置換されない分枝の炭
素原子３〜10個のアルキル基である特許請求の範
囲第１項に記載の化合物。 ４ アルキル基が２−メチルプロピル基である特
許請求の範囲第３項に記載の化合物。 ５ Ｚ−２−イソバレラミド−２−ブテノイツク
アシツドである特許請求の範囲第４項に記載の化
合物。 ６ R2が、置換され又は置換されない炭素原子
４〜10個のシクロアルキルアルキル基である特許
請求の範囲第１項に記載の化合物。 ７ 薬学的に許容されるカチオンがナトリウム、
カリウム、カルシウム又はマグネシウムである特
許請求の範囲第１項に記載の化合物。
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