JPH04159283A - リファマイシン誘導体およびその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

［０００１］ 本発明は、式■のリファマイシンＳｖの新規アシル誘導
体：

【化２６】 （上式中、構造要素−Ａ１−Ａ２−−Ａ３−Ａ４−およ
び−Ａｓ　　Ａ　６−は各々エチレンもしくはビニレン
を表わすか、または要素−Ａ１−Ａ２−および−ＡＸは

【化２７］ 【化２８】 を表わし、ここでＲ６は水素またはアルキルを表わし；
　　ａｌｋは脂肪族炭化水素基を表わし；Ｒは水素また
はアシルを表わし；Ｒ２は芳香族基により置換されるこ
とがあるアルキルを表わし；Ｒ３とＲ３は−緒になって
結合を表わすか、またはＲが水素もしくはアシルを表わ
しそしてＲ３が水素であり；Ｒ４は水素シクロアルキル
またはアリールを表わし；Ｒ５は水素またはアセチルを
表わし；Ｒ７は水素またはアルキルを表わす）およびそ
の塩；それらの調製および用途、並びに医薬品およびそ
の調製に関する。 ［０００２］ 骨格として使用される環系のナンバリングは、例えば、
米国特許Ｎｏ、　４．００５．０７７において使用した
ものと一致する。 ［０００３］ 式■の化合物は、幾つかのキラリティー中心を有する。 大部分のＣ原子の所の立体配置は、リファマイシンＳと
リファマイシンＳｖの既知の立体配置と一致するＣ　Ｓ
、Ｊ、Ｄａｎｉｓｈｅｆｓｋｙら、Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ
、Ｓｏｃ、　　１０９　（１９８７）　８６２−８６７
を参照のこと〕。−Ａ　Ｉ　Ａ２−がエチレンを表わす
場合、Ｃ−１６に更なる不斉中心が存在する。Ｃ−１６
に結合したメチル基は、好ましくはα位、即ち例えば２
１−ヒドロキシ基と同様に紙面の下側に存在する。Ｒ３
が水素またはアシルを表わし、そしてＲ３が水素である
場合、Ｃ−１１に追加の不斉中心が存在する。この場合
、Ｒ３はαまたはβ位に存在することができるが、好ま
しくはα位にある。従って、本発明は対応する光学異性
体、例えばジアステレオマーを包含する。 ［０００４］ 式■の化合物は、塩、特に医薬上許容される塩の形であ
ることができる。本発明の化合物は、少なくとも１つの
塩基性中心を有するので、酸付加塩を形成することがで
きる。酸付加塩は、例えば無機酸、例えば鉱酸、例えば
硫酸、リン酸もしくはハロゲン化水素酸；有機カルボン
酸、例えばハロゲンにより置換されることがあるジカル
ボン酸、例えばしゅう酸、マロン酸、コハク酸、マレイ
ン酸、フマル酸、フタル酸もしくはテレフタル酸、ヒド
ロキシカルボン酸、例えばアスコルビン酸、グリコール
酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸もしくはクエン酸；アミノ
酸、例えばアスパラギン酸もしくはグルタミン酸；安息
香酸または所望により例えばハロゲンにより置換される
ことがある有機スルホン酸、Ｃ１−Ｃ４アルカン−もし
くはアリールスルホン酸、例えばメタン−、ブロモベン
ゼン−もしくはｐ　−トルエンスルホン酸、と共に形成
される。適当な酸付加塩は、適切な場合（例えばＸ＝

【化２９］ ）存在する追加の塩基性中心と共に形成することもでき
る。更に、酸性フェノール性ヒドロキシル基を有する本
発明の化合物（Ｒ１＝Ｈ）は塩基と共に塩、例えばアル
カリ金属塩、例えばナトリウムまたはカリウム塩を形成
することができる。医薬用途に不適当な塩も、それらが
例えば本発明の式■の化合物または医薬上許容されるそ
の塩の単離または精製に使用できるので、包含される。 ［０００５］ 脂肪族炭化水素基は、特に、多重結合がピペラジン窒素
原子（Ｘ＝【化３０］ ）に対するα位よりも高位に存在するアルキレン、アル
キニレンおよびアルキニレンを表わす。 ［０００６］ アシルは、例えば有機カルボン酸、置換炭酸または有機
スルホン酸から誘導される。そのような基の例は、アル
カノイル、ハロゲノアルカノイル、アリールアルカノイ
ル、炭素環式もしくは複素環式アロイル、アルコキシカ
ルボニル、アリールアルコキシカルボニル、所望により
アルキルにより単置換もしくは二置換されることがある
アミノカルボニル、アルカンスルボニル、ハロゲノアル
ヵンスルホニル、アリールアルカンスルホニル、シクロ
アルカンスルホニルまたはアリールスルホニルである。 この関連において、各場合のアリールは、特に、フェニ
ルまたはナフチル、炭素環式アロイル、特にベンゾイル
またはナフトイル、複素環式アロイル、特に５−もしく
は６−員の単環式モノアザ−モノオキサ−またはモノチ
ア−アロイル、例えばピロロイル、ピリドイル、フロイ
ルまたはテノイルを表わし、ここでそのようなアリール
まなはアロイル基は、非置換であるがまたは例えばハロ
ゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アルカノイ
ルオキシ、トリフルオロメチルおよびニトロから成る群
から選択された置換基により、単置換または多置換、例
えば二置換もしくは三置換されている。 ［０００７］ 芳香族基は、特に、フェニル、更にはナフチルであり、
それらは非置換であるかまたはアリールについて上記に
示した様に単置換もしくは多置換されている。 芳香族基により置換された対応するアルキルは、例えば
、フェニル−またはナフチル−（Ｃ１−０７）アルキル
、例えばベンジルまたは１−もしくは２−フェニルエチ
ルを表わす。 ［０００８］ アリールＲ４は、例えば、少なくとも１つの芳香族環を
有する単環式または多環式、例えば二環式炭素環系、例
えばフェニル、ビフェニリル、例えば２−２３−もしく
は特に４−ビフェニリル、またはナフチル、例えば１−
もしくは２−ナフチルから誘導され、そして非置換であ
るがまたは例えばハロゲン、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、
（Ｃ−Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ、（Ｃ２−Ｃ８）ア
ルカノイルオキシ、トリフルオロメチルおよびニトロか
ら成る群から選択された置換基により、単置換または多
置換、例えば二置換もしくは三置換されている。 ［０００９］ 上記および下記で使用する一般定義は、他に特記しない
限り、主として次の意味を有する。 アルキルは、特に、Ｃ−Ｃアルキルを表わし、例えばメ
チル、エチル、プ０ピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、
イソブチル、５ｅＣ−ブチル、ｔｅｒｔ−プチル４アル
キルが好ましい。 ［００１０］ シクロアルキル基は、特に、Ｃ３−０７シクロアルキル
を表わし、そして例えばシクロプロピル、シクロブチル
、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチ
ルである。シクロペンチルとシクロヘキシルが好ましい
。 ［００１１３ アルキレンは、特に、Ｃ１−Ｃ７アルキレン、好ましく
はＣ１−０５アルキレンを表わし、直鎖または枝分れ鎖
であり、例えばメチレン、エチレン、プロピレンおよび
ブチレン並びに１．２−プロピレン、２−メチル−１，
３−プロピレンまたは２，２−ジメチル−１，３−プロ
ピレンである。Ｃ１−Ｃ４アルキレンが好ましく、第一
にメチレンである。 ［００１２］ アルケニレンは、特に、Ｃ３−Ｃ７アルケニレンを表わ
しそして直鎖または枝分れ鎖であり、例えば、１，３−
プロパー２−エニレン、１，４−ブタ−２−二二しン、
１，４−ブタ−３−エニレン、１，３−ブタ−２−エニ
レン、２，４−ブタ−３−エニレン、１．５−ペンタ−
２＋、−３−、−４−エニレン、更には適当なヘキセニ
レンおよびヘキセニレン基を表わす。Ｃ３−Ｃ５アルケ
ニレンが好ましい。 ［００１３］ アルキニレンは、特に、Ｃ３−Ｃ７アルキニレンを表わ
しそして直鎖または枝分れ鎖であり、例えば、１．３−
プロパー２−イニレン、１，４−ブタ−２−イニレン、
１．４−ブタ−３−イニレン、１，５−ペンタ−２＋、
−３−および−一５−イニレン、更には適当なヘキセニ
レンおよびヘキセニレン基を表わす。Ｃ３−Ｃ５アルキ
ニレンが好ましい。 ［００１４］ アルカノイルは、特に、Ｃ２−Ｃ８アルカノイルを表わ
し、例えば、アセチルプロピオニル、ブチリル、イソブ
チリルまたはピバロイルである。Ｒ１について特に好ま
しいのは枝分れＣ２−Ｃ６アルカノイル、第一にはピバ
ロイルでありピオニルである。 ［００１５］ ハロゲンは、特に、３５以下の原子番号を有するハロゲ
ン、例えばフッ素、塩素および臭素であり、更にはヨウ
素である。 アルコキシは、特に０１−０７アルコキシを表わし、例
えば、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、イソプロ
ピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、イソブチルオキシおよ
びｔｅｒｔ−ブチルオキシである。Ｃ１−０４アルコキ
シが好ましい。 ［００１６］ アルコキシカルボニルは、特に０２−０８アルコキシカ
ルボニルを表わし、例えば、メトキシ−エトキシ−プロ
ピルオキシ−またはピバロイルオキシ−カルボニルであ
る。Ｃ２−Ｃ５アルコキシカルボニルが好ましい。 アルカンスルホニルは、特にＣ１−Ｃ７アルカンスルフ
ィニルまたは一スルホニルであり、例えば、メタン−エ
タン−ｎ−プロパン−またはイソプロパン−スルフィニ
ルまたは−スルホニルである。Ｃ１−Ｃ４アルカンスル
フィニルまたは一スルホニルが好ましい。 ［００１７］ ハロゲノアルカンスルホニルは、特にハローＣ１−０７
アルカンスルホノイル、特にハローＣ１−Ｃ４アルキル
スルホノイルであり、例えば、トリフルオロメタン−ジ
フルオロメタン−または１，１．２−）リフルオロエタ
ンスルホノイルである。 ナフチルは１−または２−ナフチルである。 ［００１８］ ピロロイルは、例えば２−または３−ピロロイルである
。フロイルは２−または３−フロイルであり、そしてテ
ノイルは２−または３−テノイルであり、適当なピリド
イルは２−９３−および４−ピリドイルである。 アルカノイルオキシは、特に０２−Ｃ８アルカノイルオ
キシ、特に０２−Ｃ５アルカノイルオキシ、例えばアセ
チルオキシ、プロピオニルオキシまたはピバロイルオキ
シである。 ［００１９］ 例えばりファマイシンＳｖから誘導される誘導体が、顕
著な抗生性質を有しており、例えば結核の処置に用いる
ことができる。式１の化合物および医薬上利用可能ｆｔ
　ソ（７）塩が典型的な薬理試験モデルにおいて対応す
る抗生物質活性を示さないという実験的に確かめられた
発見はなお一層重要である。 ［００２０］ 他方、驚くべきことに、それらは動物実験、好ましくは
哺乳動物、例えばラットにおける実験で検出することが
できる有意な脂質低下作用を有する。血清中の超低密度
、低密度および高密度のりボタンバク質（それぞれＶＬ
ＤＬ、　ＬＤＬおよびＨＤＬ）の低下は、２種類の試験
、即ち遺伝的に高コレステロール症の雄うツ）　（Ａ）
と雄雌両方の正常脂血ラット（Ｂ）において証明するこ
とができる。 ［００２１］ 標準のラット食料および飲料水を自由に摂取している１
８０−２４０　ｇの体重を有するアルピノラット（株Ｔ
ｉＦ：：ＲＡＩのＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ誘導体
）を用いる。連続５日間の間毎日６匹のラットのグルー
プに、補充コーンスターチ溶液（０，３３％Ｔｗｅｅｎ
８０と平均分子量４００の５％ポリエチレングリコール
溶液を含む３％水性コーンスターチ）において試験化合
物を経口投与する。最終投与の２時間後に動物を犠牲に
する。死亡１６時間前からは動物に全く食料を与えない
。血液を０．０５％強度のエチレンジアミン四酢酸水溶
液中に回収する。赤血球が沈降するまで遠心した後、例
えばＳｉｇｍａ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏ、　（Ｓｔ、
Ｌｏｕｉｓ、　ＭＯ，ＵＳＡ）により供給される試、験
系を使って、コレステロールとトリグリセリドの含量を
酵素的に分析する。ＨＤＬ−コレステロール測定では、
０．５ｍｌのＥＤＴＡ−血漿にヘパリンと塩化マンガン
の溶液を添加する（最終濃度＝１．３６ｇ／ｌまたは４
６ミリモル）。生成する沈澱を遠心により沈降させ、そ
して上清中のコレステロール濃度を全コレステロールに
関して酵素的に分析する。この値と、完全血清のアリコ
ートにおいて直接測定されたコレステロール値との差は
、Ｗａｒｎｉｃｋ、　Ｇ、Ｒ，ら、Ｊ、Ｌｉｐｉｄ　Ｒ
ｅｓ、　１９　：　６５−７６　（１９７８）によれば
、ＶＬＤ−とＬＤＬ−コレステロールに相当する。 ［００２２］ 抗生物質反応についての試験は、例えば、一方でエシェ
リキア・コリ　（Ｅｓｃｈｅｒ害濃度（ＭＩＣ）を試、
装管内で測定し、そして他方で感染マウスおよびラット
においてＥ　Ｄ　５ｏ　（実験動物の５０％の生存を維
持する有効用量）を生体内で測定することにより、行わ
れる。この目的で使用される微生物は、特に、ミコバク
テリウム・ラベルクロシス（Ｍ　ｃｏｂａｃｔｅｒｉｕ
ｍ　　ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）　ＴＢ　）Ｉ３７Ｒ
ｖおよびスタフィロコッカス・アウレウス（シ亜取１ｏ
ｃｏｃｃμｓ　ａｕｒｅｕｓ）である。脂質低下作用を
示す化合物の場合、抗生物質活性は、特に長期投与の際
に、抗生物質に耐性である微生物株の発生をもたらし得
るので、不利であると考えられる。 ［００２３］ 上記の試５験方法において、本発明の化合物は、約０．
１〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日の用量範囲における繰返し投
与で有意な低脂血活性を示し；対照的に、上記試験にお
いて実際上全く抗生物質活性を有かない。 ［００２４］ 例えば、実験目的に依存して、本発明の化合物の最小有
効量は一回投与で約０゜１〜約１０ｍｇ／ｋｇであり、
そして３０ｍｇ／ｋｇ７日の繰返し投与により全コレス
テロールの５０〜７０％低下を達成することができる。 更に、本発明の化合物は実質上全く抗生物質活性を示さ
ず、ＲＮＡポリメラーゼ阻害のＥＣ５ｏは１００μｇ／
ｍｌにも達さず、そしてスタフィロコッカス・アウレウ
スの様々な病原性株に対するＭＩＣは１３０μｇ／ｍｌ
より高い。そのような値は、対応する効果にとって通常
必要な濃度よりも約１０００倍高い。生体内で、スタフ
ィロコッカス・アウレウス（ジ印取ｋｃｏｃｃｕｓ　　
ａｕｒｅｕｓ）に感染したマウスを使った時、本発明の
化合物は２００ｍｇの一回量で全く抗生物質活性を有か
ない。 ［００２５］ それらのＬＤＬ−低下作用のために、本発明の化合物は
、例えば理論上はタイプＩＩａおよびタイツボＩｂの高
脂血症、並びに例えば高すポタンパク血が危険因子とし
て存在する時の動脈硬化症の処置のための低脂血薬とし
て用いることができる。 ［００２６］ 従って、式Ｉの化合物および医薬上利用可能なその塩は
、例えば医薬として、例えば理論上はタイツボＩａおよ
びＩＩｂの高脂血症、並びに高すポタンパク血が危険因
子として存在する時の動脈硬化症の処置のための低脂血
薬として用いることができる。 ［００２７］ ＲとＲ′が一緒になって二重結合を表わす（そしてＲ２
が所望により芳香族基により置換されることがあるアル
キル以外のものである）式■の化合物に相当する従来技
術の化合物とは異なり、Ｒ３とＲ３が二重結合を表わさ
ない本発明の化合物は、驚くべきことに本質的に無色で
ある。 ［００２８］ 更に、Ｒが水素ではない式■の化合物は、Ｒ２が水素を
表わす式■の対応化合物よりも安定である。本発明の化
合物は、更に出発物質として用いることもできる。 ［００２９］ 好ましいのは、−Ａ　　−Ａ　　−、−Ａ　　−Ａ　　
−、−Ａ５−Ａ６−およびＲ５が上記の意味を有し；Ｘ
が 【化３１】 または

【化３２】 を表わし、ここでＲは水素またはＣ−Ｃアルキルを表わ
し：　　ａｌｋがＣ１Ｃアルキレン、Ｃ−Ｃアルケニレ
ンまたはＣ３−Ｃ７アルキニレンを表わし；ＲがＣ−Ｃ
アルカノイル、ハロゲノ−Ｃ２−Ｃ８アルカノイル、フ
エニル−もしくはナフチル−Ｃ２−Ｃ８アルカノイル、
ベンゾイル、ナフトイル、５−もしくは６−員の単環式
モノアザ−モノオキサ−もしくはモノチア−アロイル、
Ｃ１−０７アルコキシカルボニル、フェニル−もしくは
ナフチル−〇１置換もしくは二置換されたアミノカルボ
ニル、またはＣ１−Ｃ７アルカンスルホニル、ハロゲノ
−Ｃ１−０７アルカンスルホニル、フェニル−もしくは
ナフチル−Ｃ−Ｃアルカンスルホニル、Ｃ３−０７シク
ロアルカンスルホニルまたはベンゼン−もしくはナフチ
ル−スルホニルを表わし；Ｒ２が０１−〇７アルキルフ
エニルーまたはナフチル−Ｃ−Ｃアルキルを表わし；Ｒ
３とＲ３が−緒になって結合を表わすか、またはＲが水
素、Ｃ２−０８アルカノイル、ハロゲノ−Ｃ−Ｃアルカ
ノイル、フェニルもしくはナフチル−Ｃ２−Ｃ８アルカ
ノイル、ベンゾイル、ナフトイル、５−もしくは６−員
の単環式モノアザ−モノオキサ−もしくはモノチア−ア
ロイル、Ｃ１−０７アルコキシカルボニル、フェニル−
もしくはナフチル−Ｃ１−０７アルコキシカルボニル、
非置換であるかまたはＣ１−０７アルキルにより単置換
もしくは二置換されたアミノカルボニルまたはＣ１−０
７アルカンスルホニル、ハロゲノ−Ｃ１−Ｃ７アルカン
スルホニル、フェニル−もしくはナフチル−〇　−Ｃア
ルカンスルホニル、Ｃ３−０７シクロアルキルスルホニ
ル、またはベンゼン−もしくはナフチル−スルホニルを
表わし、そしてＲ３が水素であり；Ｒ４が水素、Ｃ３−
０７シクロアルキルフエニル、ビフェニリルまたはナフ
チルを表わし：Ｒが水素またはＣ１−Ｃ７アルキルを表
わし；ここで各場合の芳香族基は非置換であるかまたは
ハロゲンＣ１−Ｃ７アルキル、Ｃ１−Ｃ７アルコキシ、
ヒドロキシル、Ｃ２−Ｃ８アルカノイルオキシ、トリフ
ルオロメチルおよびニトロから成る群から選択された置
換基により単置換もしくは多置換されている、式１の化
合物およびその塩である［００３０］ 特に好ましいのは、　Ａ　Ｉ　　Ａ　２Ｒ５が前記の意
味を有し；Ｘが

【化３３】 −Ａ３−Ａ４＋、−Ａ５−Ａ６−および

【化３４】 を表わし、ここでＲは水素であり：　　ａｌｋがＣ−Ｃ
アルキレン、Ｃ３−Ｃ７アルケニレンまたはＣ−Ｃアル
キニレンを表わし；Ｒ１とＲ３が互いに独立的に、Ｃ−
〇　アルカノイル、ハロゲノ−Ｃ２−Ｃ８アルカノイル
、フェニル−もしくはナフチル−０２−０８アルカノイ
ル、ベンゾイル、ナフトイル、５−もしくは６−員の単
環式モノアザ−モノオキサ−もしくはモノチア−アロイ
ルＣ−Ｃアルコキシカルボニル、フェニル−もしくはナ
フチル−Ｃ１−Ｃ７アルコキシカルボニル、非置換であ
るかまたはＣ１−０７アルキルにより単置換もしくは二
置換されたアミノカルボニル、またはＣ１−Ｃ７アルカ
ンスルホニルハロゲノ−０ｌ−Ｃ７アルカンスルホニル
、フェニル−もしくはナフチル−０１−Ｃ７アルカンス
ルホニル、Ｃ３−０７シクロアルカンスルホニル、また
はベンゼン−もしくはナフチル−スルホニルを表わし；
そしてＲ並びにＲ３およびＲが水素を表わし；Ｒ２が０
１−０７アルキル、フェニル−もしくはナフチフ ルーＣ−Ｃアルキルを表わし；Ｒ４が水素、Ｃ３−０７
シクロアルキル、フ１フ ェニル、ビフェニリルまたはナフチルを表わし；ここで
各場合の芳香族基は、非置換であるかまたはハロゲン、
Ｃ１−〇７アルキル、Ｃ１−Ｃ７アルコキシ、ヒドロキ
シル、０２−０８アルカノイルオキシ、トリフルオロメ
チルおよびニトロから成る群から選択された置換基によ
り単置換もしくは多置換されている、式■の化合物およ
びその塩である。 ［００３１］ ＡＩ　　Ａ２　　、　　Ａ３　Ａ、ｉ　　、　　Ａ５　
　Ａ６−およびＲ５が前記の意味を有し；Ｘが

【化３５】

【化３６】 を表わし、ここでＲは水素であり：　ａｌｋがＣ１−Ｃ
７アルキレン、Ｃ３−０７アルケニレンまたはＣ−Ｃア
ルキニレン、特にＣ１−Ｃ４アルキレン、Ｃ３−Ｃアル
ケニレンまたはＣ３−Ｃ４アルキニレンを表わし、多重
結合がピペラジン窒素に対してα位より高位に存在し；
Ｒ１が０２−０８アルカノイル、特にＣ２−０６アルカ
ノイル、フェニル−０２−０６アルカノイル、ベンゾイ
ル、Ｃ１−０７アルコキシカルボニル、例えばＣ１−Ｃ
４アルコキシカルボニル、フェニル−Ｃ１−０４アルコ
キシカルボニル、Ｃ１−０４アルカンスルホニルまたは
ベンゼンスルホニルを表わし；Ｒ２が０１−０７アルキ
ルまたはフェニル−０１−Ｃアルキルを表わし；Ｒ３と
Ｒ３が−緒になって結合を表わすか、またはＲ３が水素
、Ｃ２−Ｃ８アルカノイル、特にＣ２−Ｃ６アルカノイ
ル、フェニル−０２−０６アルカノイル、ベンゾイル、
Ｃ１−０７アルコキシカルボニル、例えばＣ１−０４ア
ルコキシカルボニル、フェニル−Ｃ１−０４アルコキシ
カルボニル、Ｃ１−０４アルカンスルホニルまたはベン
ゼンスルホニルを表わし、そしてＲ３が水素であり；Ｒ
４が水素、Ｃ３−０７シクロアルキル、フェニル、ビフ
ェニリルまたはナフチルを表わし；Ｒ７が水素またはＣ
１−Ｃ７アルキルを表わし；ここで各場合の芳香族基は
、非置換であるがまたはハロゲン、Ｃ１−０７アルキル
、Ｃ１−Ｃ７アルコキシ、ヒドロキシル、Ｃ２−０８ア
ルカノイルオキシ、トリフルオロメチルおよびニトロか
ら成る群から選択された置換基により単置換、二置換も
しくは三置換されている、式■の化合物およびその塩も
特に好ましい。 ［００３２］ 更に特に好ましいのは、−Ａ１−Ａ２−１−Ａ３−Ａ４
−および−Ａ　ｓ　　Ａ　６−が前記の意味を有し；Ｘ
が

【化３７】 または

【化３８】 を表わし、ここでＲは水素であり；　　ａｌｋがＣ１−
Ｃ７アルキレン、特に０１Ｃアルキレンを表わし；Ｒが
Ｃ−Ｃアルカノイル、特にＣ２Ｃ６アルカツイルを表わ
し：ＲがＣ−Ｃアルキルまたはフェニル−Ｃ１−Ｃ４ア
ルキルを表わし；ＲとＲが−緒になって結合を表わすか
、またはＲ３が水素Ｃ−Ｃアルカノイル、特にＣ−Ｃア
ルカノイル、ベンゾイル、Ｃ１Ｃアルカンスルホニルま
たはベンゼンスルホニルを表わし、そしてＲ３が水素で
あり；Ｒが水素、Ｃ３−０７シクロアルキル、フェニル
、ビフェニリルまたはナフチルを表わし；Ｒがアセチル
であり；Ｒが水素またはＣ１−Ｃ４ア５フ ルキルであり；ここで各場合の芳香族基は、非置換であ
るかまたはハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ−Ｃアル
コキシ、ヒドロキシル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイルオキシ
、トリフルオロメチルおよびニトロから成る群から選択
された置換基により単置換、二置換もしくは三置換され
ている、式■の化合物およびその塩である。 ［００３３］ −Ａ　　−Ａ　　−、−Ａ　　−Ａ　　−および−Ａ５
−Ａ６−が前記の意味を有し；Ｘが Ｉ化３９】 または

【化４０】 を表わし、ここでＲ６は水素であり：　　ａｌｋがＣ１
−Ｃ５アルキレン、例えばメチレン、２−メチル−１，
３−プロピレンまたは３−メチル−１，４−ブチレンを
表わし；Ｒが枝分れＣ−Ｃアルカノイル、特にピバロイ
ルを表わシ；Ｒ２がＣ１−０４アルキル、例えばメチル
またはエチル、フェニル−０１−０４アルキル、例えば
ベンジルまたは２−フェニルエチルを表わし；Ｒ３が水
素、Ｃ２アルカノイル、例えばアセチル、プロピオニル
もしくはピバロイル、ベンゾイルまたはＣ−Ｃアルカン
スルホニル、例えばメタンスルホニルを表わし、そして
Ｒ３が水素であり；Ｒ４が水素、Ｃ３−０７シクロアル
キル、例えばシクロペンチルもしくはシクロヘキシル、
または所望により３回までのｃｌ−０４アルキル置換基
により置換されることがあるフェニル、特に２，４．６
−ドリメチルフエニルを表わし；Ｒ５がアセチルであり
；Ｒ７が水素またはＣ１−０４アルキル、例えばメチル
を表わす、式■の化合物およびその塩も更に特に好まし
い［００３４］ 第一に好ましいのは、構造要素−Ａ１−Ａ２−９−Ａ３
−Ａ４−および−Ａ５Ａ６−が各々前記の意味を有し；
Ｘが

【化４１】 を表わし；Ｒが枝分れＣ３−Ｃ６アルカノイル、特にピ
バロイルを表わし；Ｒ２が０ｌ−Ｃ４アルキル、例えば
メチルまたはエチルを表わし；Ｒ３が水素またはＣ２−
０５アルカノイル、例えばアセチル、更にはプロピオニ
ルまたはピバロイルを表わし；Ｒが水素であり；Ｒ５が
アセチルであり、ａｌｋ　　Ｒ４がＣ３−Ｃ５アルキル
、特にイソブチルもしくはネオペンチル、またはＣ３−
０６シクロアルキルーメチル、特にシクロペンチルメチ
ルもしくはシクロヘキシルメチルまたは２，４．６−）
リーＣ−Ｃアルキル−ベンジル、特に２，４．６−トリ
メチルベンジルを表わし；Ｒが水素である、式１の化合
物およびその塩である。 ［００３５］ と−Ａ　　−Ａ　　−が各々エチレンを表わしそして−
Ａｓ　　Ａ　６−がビニレンを表わし；Ｘが

【化４２】 または

【化４３】 を表わし：　ａｌｋがメチレンまたは２，２−ジメチル
−１，３−プロピレンを表わし；Ｒがピバロイルを表わ
し；Ｒ２がメチル、エチルまたはベンジルを表わし；Ｒ
とＲが−緒になって結合を表わすか、またはＲ３が水素
もしくはアセチルを表わしそしてＲが水素であり；Ｒ４
が水素、シクロヘキシルまたは２４．６−）リメチルフ
ェニルを表わし；Ｒ５が水素またはアセチルを表わし；
Ｒ７が水素を表わす、式１の化合物およびその塩に関す
る。 ［００３６］ 本発明は、第一に、構造要素−Ａ　　−Ａ　　＋、−Ａ
３−Ａ４−および−Ａ５Ａ　−が各々エチレンもしくは
ビニレンを表わすか、または要素−Ａ　Ｉ　　Ａ　２と
−Ａ　　−Ａ　　−が各々エチレンを表わしそして−Ａ
　５　Ａ　６−がビニレンを表わし；Ｘが

【化４４】 を表わし；Ｒ１が枝分れＣ３−Ｃ５アルカノイル、第一
にはピバロイルを表わし；Ｒ２がＣ１−０４アルキル、
特にメチル、更にはエチルを表わし；Ｒ３とＲ３が各々
水素を表わし；Ｒがアセチルを表わし；Ｒ７が水素であ
り；そしてａ１に−Ｒ４が２．４．６−）リメチルベン
ジルを表わす、式■の化合物およびその塩に関する。 ［００３７］ 本発明は第一には、構造要素−Ａ　　−Ａ　　−、−Ａ
３−Ａ４−および−Ａ３八６−が各々ビニレンを表わし
；Ｘが

【化４５】 を表わし；Ｒが枝分れＣ３−０５アルカノイル、第一に
はピバロイルを表わし；ＲがＣ−Ｃアルキル、特にメチ
ル、更にはエチルを表わし；Ｒ３とＲ３が各々水素を表
わし；Ｒがアセチルを表わし；Ｒ７が水素を表わし；そ
してａｌｋ　　Ｒ４が２．４．６−）リメチルベンジル
を表わす、式１の化合物およびその塩に関する。 ［００３８］ 最も好ましいのは、実施例に記載の新規化合物、特に式
■の新規化合物、およびその調製である。 ［００３９］ 本発明は、本発明の化合物の調製方法にも関する。式■
の化合物およびその塩の調製は、それ自体既知の方法に
よって行われ、そして例えば次のことにより特徴づけら
れる。 ａ）　Ｘが

【化４６】 を表わす式■の化合物およびその塩の調製のためには、
式ＩＩａのりファマイシンＳＶ誘導体：

【化４７】 （上式中、Ｘは

【化４８］ を表わし、そして他の記号は上記の意味を有する）を式
ＩＩｂの化合物：Ｚ　ａｌｋ　　Ｒ４（ＩＩｂ） （上式中、Ｚは反応性エステル化ヒドロキシルを表わし
、そして他の記号は上記の意味を有する）と反応せしめ
；またはｂ）式ＩＩＩのりファマイシンＳｖ誘導体：【
化４９】 （上式中、Ｒ′　は水素であるか、またはＲ３が水素で
ある時はＲ２は更にアシルを表わすことができ、そして
他の記号は上記の意味を有する）をアルキル化し、そし
て／または基ＲとＲの少なくとも一方が水素を表わし、
Ｒ２が上記のＲ２の意味を有し、そして他の記号が上記
の意味を有する式ＩＩＩのりファマイシンＳ■誘導体を
アシル化し；またはＣ）式ＩＶのりファマイシンＳＶ誘
導体：

【化５０】 （上式中、Ｚｌはアルキリデンまたはシクロアルキリデ
ンを表わし、そして他の記号は上記の意味を有する）を
加水分解し；またはｄ）Ｒ１がピバロイルを表わす式１
の化合物の調製のためには、弐ＶのりファマイシンＳＶ
誘導体：

【化５１】 （上式中、Ｒ１はピバロイルを表わし、Ｒ１はピバロイ
ルまたは水素を表わしそして他の記号は上記の意味を有
する）を環化が起こるまで加熱し；そして、所望であれ
ば、上記方法に従ってまたは他の方法により得られた式
■の化合物もしくはその塩を本発明の別の化合物もしく
はその塩に変換し；上記方法に従って得られた式■の遊
離化合物を塩に変換し；または上記方法に従って得られ
た塩を式■の遊離化合物もしくは別の塩に変換し；そし
て所望であれば、上記方法に従って得られた異性体の混
合物を分離する。 ［００４０］ 酸性フェノール性ヒドロキシル基を有する式ＩＩａ、Ｉ
ＩＩおよびＩＶの出発物質の塩は、上記に詳述したタイ
プの塩基との適当な塩であり、一方１または２個の塩基
性中心を有する式ＩＩａ、ＩＩＩまたはＩＶの出発化合
物は、式■の酸付加塩と同様に対応する酸付加塩を形成
することができる。 ［００４１］ 反応性エステル化ヒドロキシル基、例えばＺは、特に、
無機強酸または有機スルホン酸によりエステル化された
ヒドロキシル、例えばハロ、例えばクロロ、ブロモもし
くはヨード、スルホニルオキシ、例えばヒドロキシスル
ホニルオキシ、ハロゲノスルホニルオキシ、例えばフル
オロスルホニルオキシ、所望により例えばハロゲンによ
り置換されることがあるＣ１−Ｃ７アルカンスルホニル
オキシ、例えばメタン−もしくはトリフルオロメタン−
スルホニルオキシ、Ｃ５−０７シクロアルカンスルホニ
ルオキシ、例えばシクロヘキサンスルホニルオキシ、ま
たは所望により例えばＣ１−０７アルキルもしくはハロ
ゲンにより置換されることがあるベンゼンスルホニルオ
キシ、例えばｐ−ブロモベンゼン−もしくはｐ−トルエ
ン−スルホニルオキシである。 ［００４２］ アルキリデンは、例えば、Ｃ−Ｃアルキリデン、特に０
１−０５アルキリデン、例えばメチリデン、エチリデン
、イソプロピリデン、１−メチル−プロピリデンまたは
−ブチリデンを表わし、一方シクロアルキリデンは、例
えばＣ３Ｃ７シクロアルキリデン、特にシクロペンチリ
デンまたはシクロヘキシリデンを表わす。 ［００４３］ 本明細書中特に言及しない限り、変形において上記およ
び下記に記載の反応はそれ自体既知の様にして、例えば
、適当な溶媒もしくは希釈剤またはその混合物の不在下
または存在下において行われ、そして必要であれば冷却
しながら、室温でまたは加熱しながら、例えば約−８０
℃から反応溶媒の沸点までの温度範囲、好ましくは約−
１０℃〜約＋１８０℃の温度範囲において、そして必要
であれば、密閉容器中で、加圧下で、不活性ガス雰囲気
下でおよび／または無水条件下で行われる。 ［００４４］ 変形３］じＺは、好ましくはハロゲン、例えば塩素、臭
素またはヨウ素、更にはスルホニルオキシ、例えばメタ
ン−まなはｐ−）ルエンースルホニルオキシを表わす。 反応は、それ自体既知の方法、有利には塩基の存在下で
行われる。 ［００４５］ 適当で且つ好ましい塩基は、非求核性第三アミン、例え
ばトリー低級アルキルアミン、塩基性複素環式および炭
素環式アミン、例えばエチル−ジイソプロピルアミン、
トリエチルアミン、ピリジン、１，５−ジアザビシクロ
〔４，３，０）ノナ−５−エン（ＤＢＮ）および１，８
−ジアザビシクロ〔５，４，０）ウンデカ−７−エン（
ＤＢＵ）である。 ［００４６］ 変形」■び反応は適当なアシル化剤を使ってそれ自体既
知の方法で行われる。 適当なアシル化剤の例は、式Ａｃ−Ｚ２（ＩＩＩａ）の
化合物（式中Ａｃは変数Ｒ１，Ｒ２およびＲに対応する
アシル基を表わし、そしてＺ２はヒドロキシルまたは特
に反応性活性ヒドロキシルを表わす）である。適当なヒ
ドロキシルは、例えば、強酸、例えばハロゲン化水素酸
またはカルボン酸、例えば塩化水素酸、臭化水素酸、所
望により例えばハロゲンにより置換されることがあるア
ルカンカルボン酸、式Ａｃ−ＯＨの酸、あるいは下記に
詳述されるタイプの適当な活性化剤または縮合剤により
、特にその場で活性化することができる。ＡＣＺ２は、
更に活性エステルを表わすことができ、この場合Ｚ２は
特にシアノメトキシ、　（４−）ニトロフェノキシまた
はポリハロゲノフェノキシ、例えばペンタクロロフェノ
キシを表わす。使用することができる活性化剤および縮
合剤は、特に、有利には活性化触媒、例えばＮ−ヒドロ
キシスクシンイミドまたは所望により例えばハロゲン、
Ｃ１−０７アルキルもしくはＣ１−Ｃ７アルコキシによ
り置換されることがあるＮ−ヒドロキシ−ベンゾトリア
ゾールまたはＮ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，
３−ジカルボキサミドの添加を伴ったカルボジイミド、
例えばＮ、　Ｎ’　−ジ−ＣｌＣ４アルキル−またはＮ
、　Ｎ’　−ジーＣ５−Ｃ７−シクロアルキル−カルボ
ジイミド、例えばジイソプロピルカルボジイミドまたは
Ｎ、　Ｎ’　−ジシクロへキシルカルボジイミド、更に
はＣ１−Ｃ４アルキルハロゲノホルメート、例えばイソ
ブチルクロロホルメート、適当なカルボニル化合物、例
えばＮ、Ｎ−カルボニルジイミダゾール、適当な１，２
−オキサシリウム化合物、例えば２−エチル−５−フェ
ニル−１，２−オキサシリウム３′−硫酸塩または２−
ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−イソキサゾリウム過塩
素酸塩、適当なアシルアミノ化合物、例えば２−エトキ
シ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリ
ン、あるいは適当なホスホリルシアナミドまたはアジド
、例えばジエチルホスホリルシアナミドまたはジフェニ
ルホスホリルアジド、更にはトリフェニルホスフィンジ
スルフィドまたは１−Ｃ−Ｃアルキル−２−ハロゲノ−
ピリジニウムハライド、例えば１−メチル−２−クロロ
ピリジニウムヨーシトである。 ［００４７］ Ｚ２は、好ましくはハロゲン、例えば塩素または臭素、
およびＡｃ−〇−を表わす。 本発明に従ったアシル化は、好ましくは穏和な条件下で
、例えば室温またはわずかに高められた温度において行
われる。式ＩＩＩの出発物質の性質に依存して、１個ま
たは第二には２個のアシル基が導入されるようにアシル
化剤の量を選択しなければならない。アシル化剤は有利
には溶媒として働くことができる。反応の進行は、常用
の分析方法により、特に薄層クロマトグラフィーを使っ
て好都合に追跡される。 ［００４８］ アシル化が式ＡＣ−Ｚ２（Ｚ２はハロゲンを表わす）の
化合物を用いて行われる場合、アシル化できない塩基の
ような酸結合剤の存在下で有利に行われる。適当な塩基
は、例えば、アルカリ金属水酸化物、水素化物、アミド
、アルカノラード、炭酸塩、トリフェニルメチリド、ジ
（低級アルキル）アミド、アミノアルキルアミドもしく
は低級アルキルシリルアミド、またはナフタレンアミン
、低級アルキルアミン、塩基性複素環式化合物、水酸化
アンモニウム、更には炭素環式アミンである。言及され
る例は、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム、ナトリ
ウムアミド、ナトリウムメトキシド（エトキシド）、カ
リウムｔｅｒｔ−ブトキシド、炭酸セシウム、炭酸カリ
ウム、リチウムトリフェニルメチリド、リチウムジイソ
プロピルアミド、カリウム３−（アミノプロピル）アミ
ド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド、ジメチ
ルアミノナフタレン、ジーもしくはトリーエチルアミン
、またはエチルジイソプロピルアミン、Ｎ−メチルピペ
リジン、ピリジン、水酸化ベンジルトリメチルアンモニ
ウム、１，５−ジアザビシクロ（４，３，０）ノナ−５
−エン（ＤＢＮ）および１，８−ジアザビシクロ〔５，
４，０，ｌウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）である。無水
物、特に対称無水物との反応では、特に、過剰のＡｃ−
０−Ａｃが用いられる。 ［００４９］ フェノール性４−ヒドロキシル基は、それ自体既知の方
法によりエーテル化することができる。エーテル化は、
例えば、芳香族基により置換されることがあるアルカノ
ールの反応性エステルを用いて行うことができる。適当
な関連アルコールの反応性エステルの例は、無機または
有機強酸とのエステル、例えば適当なハロゲン化物、ス
ルフェート、スルホネート、例えば低級アルカンスルホ
ネート、または置換されることがあるベンゼンスルホネ
ート、特にクロリド、プロミド、ヨーシト、メタン−ベ
ンゼン−またはｐ−トルエン−スルホネートである。エ
ーテル化は、例えば、塩基、例えばアルカリ金属水素化
物、水酸化物、炭酸塩または塩基性アミンの存在下で行
うことができる。式ＩＩＩの適当なアルカリ金属塩から
出発することが有利である。 ［００５０１ Ｒ２が芳香族基により置換されることがあるアルキルを
表わし、そしてＲ３がアシル、第一にはアルカノイルを
表わす式■の化合物の調製は、Ｒ２がアシルを表わしそ
してＲ３が水素を表わす対応する式ＩＩＩの化合物から
出発し、そしてこれを前記の方法により、好ましくは塩
基性条件下でアルキル化することができる。これは、４
−○−アシル基が１１−ヒドロキシル基に転位するため
である。 ［００５１］ Ｒ２’　　とＲ３の両方が水素を表わす場合、通常の反
応条件下では、４−ＯＨ基が初めに好ましくはエステル
化またはエーテル化される。 ［００５２］ 式ＩＩＩの出発物質の調製は、例えば、リファマイシン
ＳまたはＳｖから出発しそしてそれ自体既知の方法で、
例えばＷｏ　８７１０２３６１に記載のようにして、３
位に側鎖

【化５２】 を導入する。次に、アシル化剤、例えば塩化ピバロイル
を使って、適当なＳＶ誘導体を対応する１、８−ジーＯ
−アシル化合物に変換し、そして、例えば１００℃での
長期加熱により、式ＩＩＩの対応する８−○−アシルー
１−デオキシー１５−デオキソ−１，１５−オキシ誘導
体に変換する。対応するヒドロ化合物は、それ自体既知
の方法、例えば下記のような水素添加により調製するこ
とができる。 ［００５３］ 変形朶Ｙ：Ｚ１は第一には０ｌ−Ｃ５アルキリデン、例
えばイソプロピリデンを表わす。式ＩＶのケタールを、
それ自体既知の方法で、有利には酸、例えば無機または
有機酸、例えば鉱酸、例えばハロゲン化水素酸、硫酸も
しくはリン酸、スルホン酸、例えばメタン−もしくはｐ
−トルエン−スルホン酸、またはカルボン酸、例えば酢
酸を使って加水分解する。 ［００５４］ 式ＩＶの化合物の調製は、それ自体既知の方法により行
われる。従って、例えばＲが水素でありそしてＲ３とＲ
３が−緒になって結合を表わすかまたは各々が水素を表
わす式１の化合物から出発し、これを上記に挙げた酸の
存在下で、Ｚｌに対応するアルデヒドもしくはケトン、
またはそれのケタール、例えばジーＣ−Ｃアルキルもし
くはＣ２−０４アルキレンケタール、例えばアセトンジ
メチルケタールと反応せしめる。−Ａ　　−Ａ　　−、
−Ａ３−Ａ４−および−Ａ５一へ　−が各々ビニレンを
表わし、そしてＲ３とＲ３が−緒になって結合を表わす
式■の化合物は、例えば、ヨーロッパ特許出願公開第３
１４６２４号中に記載されている。対応するヒドロ誘導
体（−Ａ　　−Ａ　　−、−Ａ３−Ａ４−および−Ａ５
−Ａ６−が例えばエチレンを表わす）は、例えば下記に
詳述する水素化法を使って得ることができる。 ［００５５］ 変形すＬ二式Ｖの化合物の処理は、加熱しながら、例え
ば約５０〜１８０℃、好ましくは約１００〜１７０℃の
温度範囲内で行われる。加熱は、マイクロ波照射によっ
ても行うことができる。 ［００５６］ 式ｖの出発物質は、例えば、リファマイシンＳまたは３
−ハローリファマイシンＳ、好ましくは３−プロモーリ
ファマイシンＳを、弐ＶＩのアミン：

【化５３】 （上式中、記号は上記の意味を有する）と反応させるこ
とにより調製される。 ［００５７］ 反応は、過剰の式ＶＩのアミンを用いて、例えば約０〜
１００℃の温度範囲内で行われる。この場合、キノンと
ヒドロキノン形の混合物が得られる。この混合物（Ｒ１
＝Ｈ）を還元、例えば接触水添により、対応するヒドロ
キノン（リファマイシンＳｖの誘導体）に変換する。そ
の後、塩基、例えばピリジンの存在下でのアシル化剤、
例えば酸無水物、例えば塩化ピバロイルでの処理により
、Ｒ１および／またはＲ１′がピバロイルである弐■の
化合物を得る。最後に、それ自体既知の方法、例えば変
形ｂ）について上述したようにして、４−ヒドロキシル
基をエーテル化する。 ［００５８］ 本発明に従ってまたは別の方法で得られた式■の化合物
またはその塩は、それ自体既知の方法により、別の式■
の化合物に変換することができる。 ［００５９］ 構造要素−Ａ１−Ａ２＋、−Ａ３−Ａ４−および−Ａｓ
　　Ａ　６−が各々ビニレンを表わすか、または−Ａ１
−Ａ２−と−Ａ　３　Ａ４−が各々エチレンを表わしそ
して−Ａ５−Ａ６−がビニレンを表わす式■の化合物は
、還元、例えば接触水添により、対応するテトラヒドロ
誘導体（−Ａ１−Ａ２−と−Ａ３−Ａ４−が各々エチレ
ンであり、そして−Ａｓ　　Ａ　６−がビニレンである
）または対応するヘキサヒドロ誘導体（−Ａ１−Ａ２＋
、−Ａ３−Ａ４−および−Ａ５−Ａ６−が各々エチレン
を表わす）に変換することができる。多重結合の水素添
加は、水添触媒の存在下で起こり、この目的で適当な水
添触媒は、例えば、貴金属またはその誘導体、例えば酸
化物、例えばニッケル、Ｒａｎｅｙニッケル、パラジウ
ム、酸化パラジウムであり、これらは所望により支持材
料、例えば木炭または炭酸カルシウム上に吸着させるこ
とができる。水素添加は、特に、１〜約１００気圧下で
行うことができる。 ［００６０］ アセチルＲ５は、他のアシル基の存在下で、例えばＲ１
がピバロイルを表わす場合はヒドラジン（水和物）また
は適当なそれの誘導体での処理により、水素で選択的に
置き換えることができる。 ［００６１］ 例えば基Ｒ１とＲ３のうちの一方がアシルを表わし、他
方の基が水素である式■の化合物は、それ自体既知の方
法で、例えば変形ｂ）に記載の方法と同様にして、例え
ば適当なカルボン酸またはその反応性誘導体との反応に
より、アシル化することができる。このタイプの反応性
誘導体の例は、混合無水物を含む無水物ハロゲン化物、
例えば塩化物、またはギ酸エステルとの無水物、活性カ
ルボン酸エステル、例えばシアノメチル、（４−）ニト
ロフェニル、ポリハロゲノフェニル、例えばペンタクロ
ロフェニルエステルである。カルボン酸またはその塩と
の反応は、水分排除条件下で、例えば反応液の水分の共
沸除去により、または適当な縮合剤、例えばＮ、　Ｎ’
　−ジシクロへキシルカルポジイドでの処理により、行
われる。反応性酸誘導体との反応は、有利には塩基の存
在下で行われる。従って、適当なアセチル化剤での処理
により、Ｒ５が水素である式■の化合物中にアセチル基
Ｒ５を導入することができる。 ［００６２］ 強塩基、例えばアルカリ金属水酸化物での処理により、
アセチル基Ｒ５およびアシル基Ｒ１および／またはＲ３
を水素に置き換えることが可能である。例えばフッ化物
、例えばアルカリ金属フッ化物、例えばフッ化ナトリウ
ムもしくはセシウム、またはフッ化アンモニウム、例え
ばフッ化テトラブチルアンモニウムでの処理により、ア
セチル基Ｒ５の存在下でアシル基Ｒ１を選択的に除去す
ることもできる。 ［００６３］ 式■の化合物の塩は、それ自体既知の方法により調製す
ることができる。例えば、式１の化合物の酸付加塩は、
酸または適当なイオン交換試薬での処理により得られる
。塩は、常法により、例えば適当な塩基性物質での処理
により、遊離化合物に変換することができる。 操作および反応条件に依存して、塩形成性、特に塩基性
を有する本発明の化合物は、遊離形または好ましくは塩
の形で得ることができる。 ［００６４］ 遊離形の新規化合物とそれらの塩の形の化合物との密接
な関係により、遊離化合物またはその塩とは、意味およ
び目的上適当である場合、対応する塩または遊離化合物
も意味する。 塩形成性化合物の塩を包含する新規化合物は、それらの
水和物の形で得ることもでき、または結晶化に使用した
他の溶媒を含むこともできる。 ［００６５］ 出発物質および方法の選択に応じて、新規化合物は可能
な異性体のうちの１つまたはそれらの混合物の形で、例
えば不斉炭素原子の数に応じて、純粋な光学異性体、例
えば対掌体、または異性体の混合物、例えばラセミ体、
ジアステレオマー混合物もしくはラセミ体混合物として
存在することができる。 ［００６６］ 得られるラセミ体混合物は、成分の物理化学的相違に基
づき、それ自体既知の方法により、例えば分別結晶によ
り、純粋な異性体またはラセミ体に分別することができ
る。得られたラセミ体は、それ自体既知の方法により、
例えば光学的に活性な溶媒からの再結晶により、キラル
吸着剤上でのクロマトグラフィーにより、適当な微生物
の使用により、特異的な固定化酵素での開裂により、例
えばキラルなりラウンエーテルを使った包接化合物の形
成（この場合、１つのエナンチオマーのみが複合体形成
する）により、あるいは例えば塩基性最終化合物ラセミ
体と光学的に活性な酸、例えばカルボン酸、例えば酒石
酸もしくはリンゴ酸、またはスルホン酸、例えばカンフ
ァースルホン酸との反応によりジアステレオマー塩に変
換し、そしてこうして得られたジアステレオマー混合物
をそれらの異なる溶解度に基づいてジアステレオマーに
分離し、適当な物質の作用によりそれから所望のエナン
チオマーを遊離せしめることにより、分割することがで
きる。有利には、より活性の大きいエナンチオマーが単
離される。 ［００６７］ １開１’　４−１５９２８３　（４３）上記方法に従っ
て得られる反応混合物からの反応生成物の処理は、それ
自体既知の方法、例えば水で希釈し、そして／または適
当ならば水性の酸、例えば無機または有機酸、例えば鉱
酸または有利にはクエン酸で中和または弱酸性化（約ｐ
Ｈ＝３まで）し、そして水と不混和性である溶媒、例え
ば塩素化炭化水素、例えばクロロホルムまたは塩化メチ
レンを添加することにより行われ、この場合反応生成物
は有機相に移動し、そこから常法、例えば乾燥、溶媒の
蒸発および結晶化および／または残渣のクロマトグラフ
ィーもしくは他の常用の精製方法により、反応生成物を
得ることができる。 ［００６８］ 本発明は上記の変法により得ることができる新規化合物
にも関する。 ［００６９］ 本発明は、上記方法のいずれか一つの段階で中間体とし
て得られる化合物から出発しそして残りの段階を実施す
るか、あるいは出発物質が誘導体もしくは塩および／ま
たはそれらのラセミ体もしくは対掌体の形で使用される
かまたは特に反応条件下で形成されるような、本発明の
方法の態様にも関する。 ［００７０］ 本発明の方法において好ましく用いられる出発物質は、
導入部において特に有用であると記載した化合物を導く
ものである。本発明は更に、本発明の化合物の調製のた
めに特別に開発された新規出発物質、特に式ＩＩＩまた
はＶの新規化合物それぞれ低脂血薬および抗生物質とし
てのそれらの用途、並びにそれらの調製方法にも関し、
ここで変数−Ａ　　−Ａ　　−、−Ａ３−Ａ４−、−Ａ
５−Ａ６ＲＲＲＲＲＲＲＲＸおよびａｌｋは、各場合式
■の化合物の１’　　２’　　３・　３４９５・　６“
　７・好ましい基について与えられた意味を有する。 ［００７１］ 本発明は、例えば、血中、特に血漿中のコレステロール
および／またはトリグリセリドの高含量により指摘され
るかまたは引き起こされる病気または病的状態の療法処
置、即ち治療的および予防的処置のための薬剤としての
、単独または補助剤と一緒の、更には他の活性化合物と
組合せた、式■の化合物および医薬上利用可能な即ち医
薬上許容されるその塩の用途にも関する。本発明の活性
化合物は好ましくは常用の医薬賦形剤および／または補
助剤と一緒の医薬組成物の形で、療法的有効量において
、処置を必要とする温血動物、特にヒトに投与される。 これは、例えば、種、体重、年令および個体の状態に依
存して、体重１ｋｇあたり約１〜約１００ｍｇ、特に約
３〜約５０ｍｇに相当する一日量の温血動物への投与を
必要とする。前記用量は、重い症状の場合には超過する
ことができる。従って、本発明は医療処置のための対応
する方法にも関する。 ［００７２］ 本発明は更に、活性化合物として本発明の化合物または
医薬上利用可能なその塩を含有する医薬品、例えば医薬
組成物、およびその調製方法にも関する。 ［００７３］ 本発明の化合物または医薬上利用可能なその塩を含有す
る本発明の医薬品は、混血動物への腸内、例えば経口お
よび直腸、並びに非経口投与用のものであり、医薬活性
化合物を単独でまたは医薬上利用可能な賦形剤と共に含
有する。活性化合物の一日量は、年令および個体状態並
びに投与の形式に依存する。 ［００７４］ 新規医薬品は、例えば約１０％〜約８０％、好ましくは
約２０％〜約６０％の活性化合物を含有する。腸内また
は非経口投与用の本発明の医薬品の例は、投薬単位形態
、例えばコーティング錠、錠剤、カプセルまたは半開、
並びにアンプルである。 それらは、それ自体既知の方法、例えば常用の混合法、
造粒法、コーティング法溶解法または凍結乾燥法を使っ
て調製される。経口用の医薬品は、活性化合物を固形賦
形剤と混合し、適当ならば得られた混合物を造粒し、そ
して所望または必要であれば適当な補助剤の添加後、混
合物または顆粒を錠剤またはコーティング錠のコアに加
工することにより得ることができる。 ［００７５］ 特に適当な賦形剤は、充填剤、例えば乳糖、ショ糖、マ
ンニトールもしくはソルビトール、セルロースおよび／
またはリン酸カルシウム、例えば刀ン酸三カルシウムも
しくはリン酸水素カルシウム；結合剤、例えばトウモロ
コシ、小麦、米もしくはジャガイモのデンプンを使った
デンプン糊、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロー
スおよび／またはポリビニルピロリドン；所望であれば
、崩壊剤、例えば上記デンプン、並びにカルボキシメチ
ルスターチ、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、アルギ
ン酸もしくはその塩、例えばアルギン酸ナトリウムであ
り、補助剤は、主として流動性および流れ調整剤並びに
潤滑剤、例えばシリカ、タルク、ステアリン酸もしくは
その塩、例えばステアリン酸マグネシウムもしくはカル
シウム、および／またはポリエチレングリコールである
。コーティング錠のコアは、特に、所望によりアラビア
ゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレング
リコールおよび／または二酸化チタンを含有する製糖溶
液、適当な有機溶媒もしくは溶媒混合物中のラッカー溶
液、または腸溶性コーティングのためには、適当なセル
ロース生成物、例えばアセチルセルロースフタレートも
しくはヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート
の溶液を使って、所望により腸溶性の、適当なコーティ
ングが用意される。例えば活性化合物の種々の用量を識
別または指示するために、錠剤またはコーティング錠の
コーティングに着色剤または顔料を添加することができ
る。 ［００７６］ 経口的に用いることができる他の医薬品は、ゼラチン製
の二個構成カプセル、ゼラチンおよびグリセロールまた
はソルビトールのような可塑剤から作られた密封型カプ
セルである。二個構成カプセルは、例えばラクトースの
ような充填剤、スターチのような結合剤、および／また
はタルクもしくはステアリン酸マグネシウムのような滑
沢剤、並びに適当であれば安定剤、と混合された顆粒の
形で活性化合物を含有することができる。軟カプセル剤
中の活性化合物は、好ましくは適当な液体、例えば脂肪
油、流動パラフィンまたは液体ポリエチレングリコール
中に溶解または懸濁され、同様に安定剤を添加すること
が可能である。 ［００７７］ 直腸投与に適当な医薬品は、活性化合物と半割基剤の組
合せから成る半開である。適当な半割基剤の例は、天然
もしくは合成トリグリセリド、パラフィン系炭化水素、
ポリエチレングリコールまなは高級アルカノールである
。更に、活性化合物と基剤物質の組合せを含むゼラチン
カプセル半割を使用することも可能である。適当な基剤
物質の例は、液体トリグリセリド、ポリエチレングリコ
ールまたはパラフィン系炭化水素である。 ［００７８］ 非経口投与に適当なものは、時に、水溶性形、例えば水
溶性塩の形の活性化合物の水溶液；更には活性化合物の
懸濁液、例えば適当な油性注射液（この場合、適当な親
油性溶剤または賦形剤、例えば脂肪油、例えばゴマ油、
または脂肪酸エステル、例えばオレイン酸エチルもしく
はトリグリセリドが使われる）；または増粘性物質、例
えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビ
トールおよび／またはデキストラン、並びに適当ならば
安定剤、を含有する水性注射懸濁液である。 ［００７９］ 活性化合物の用量は、混血動物の種、年令および個体状
態並びに投与の形式に依存する。通常的７５ｋｇの体重
を有する温血動物については、経口投与に関する推定の
適当な一日量は約１５０ｍｇ〜約１５００ｍｇであり、
有利には幾つかに等分された用量である。 下記の実施例は本発明を説明するためであり、本発明の
範囲を限定するものではない。温度は摂氏度で与えられ
ている。 ［００８０］ 本発明のりファマイシン誘導体が誘導される基本骨格の
化学名は、次のものである。 １−デオキシ−１５−デオキソ−１，１５−オキシ−リ
ファマイシン５Ｖ（Ａ）ＣＲ３とＲ３が−緒になって結
合を表わす〕および１６．１７．１８．１９−テトラヒ
ドロ−１１−ヒドロキシ−１１，１５−ジブオキソ−１
−デオキシ−１，１５−オキシ−リファマイシン５ｖ（
Ｂ）〔Ｒ３とＲ３′が各々水素を表わす〕は、次の式で
表わすことができ、下記式に示される特定の立体化学的
配置を含むものと解釈される

【化５４】 ＣＨ３ 下記実施例において、融点（ｍ、　ｐ、　）は摂氏度で
与えられる。 実施Ｎよ ［００８１］ ２０ｍ１のアセトン中の１ｇの８−〇−ピバロイルー１
−デオキシー１５−デオキソ−１，１５−オキシ−３−
（４−（２，４，６−）リメチルベンジル）ピペラジン
−１−イルヨリファマイシンＳ■を、０．４８ｍ１のジ
メチルスルフェート中の１．３ｇのに２Ｃ０３で処理し
、そして加熱して還流させる。３時間後、混合物を冷却
し、減圧濃縮し、そして４０ｍ１の塩化メチレンと２０
ｍ１の水に取り出す。有機相を２０ｍ　ｌのブラインで
洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥する。粗生成物を、酢酸二
チル／ヘキサン（１：２）溶離液を用いたシリカゲル上
でフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。この
ようにして、黄色非結晶質固体として４−０−メチル−
８−０−ピバロイル−１−デオキシ−１５−デオキソ−
１，１５−オキシ−３−（４−（２，４゜６−ドリメチ
ルベンジル）ピペラジン−１−イルクリファマイシンＳ
ｖが得られる。融点１５７−１６１℃。 ［００８２］ 出発物質は次のようにして調製される。 段階１．１）５ｇの３−　（４−（２，４，６−ドリメ
チルベンジル）ピペラジン−１−イルクリファマイシン
Ｓ　Ｖ　ＣＷＯ８７／　０２３６１　”Ｊ　、５０ｍ１
の乾燥ピリジンおよび４．５ｍｌの塩化ピバロイルの混
合物を５０’に３０分間維持する。次いで溶媒を減圧下
で蒸発せしめる。油状残渣を酢酸エチル中に溶かし、そ
して２Ｎ塩酸、ｐＨ＝７の緩衝液およびブラインで洗浄
する。硫酸ナトリウム上で乾燥しそして蒸発させた後、
黄色残渣をエーテル／ヘキサンから結晶化させる。こう
して１．８−ジー○−ピバロイル−３−Ｃ４−（２，４
，６−）リメチルベンジル）ピペラジン−１−イルクリ
ファマイシンＳｖが得られる。Ｍ点２０３−２０４°。 Ｃ６１Ｈ８３Ｎ３０１６；ＭＷ＝１０８１　（測定値、
ＭＳ） ［００８３］ 段階１．２）３０ｇの１，８−ジー０−ピバロイル−３
−（４−（２，４，６−）リメチルベンジル）ピペラジ
ン−１−イルクリファマイシンＳｖを１０１００Ｏの熱
２−メトキシエタノール中に溶解し、そして窒素下で、
還流させながら５時間煮沸する。次いで減圧下で溶媒を
蒸発せしめ、残渣をメタノールから２回結晶化させる。 その結果、構造要素−Ａ　　−Ａ　　−、−Ａ３−Ａ４
−および−Ａ５−Ａ６が各々ビニレンを表わし、Ｘが

【化５５】 を表わし、ａｌｋがメチレンを表わし、Ｒ１がピバロイ
ルを表わし、Ｒ２とＲ７が６−ドリメチルフエニルを表
わし、そしてＲ５−がアセチルである、式■の８−０−
ピバロイル−１−デオキシ−１５−デオキソ−１，１５
−オキシ−３−〔４−（２４，６−）リメチルベンジル
）ピペラジン−１−イルシリファマイシンＳｖが得られ
る。融点１６０−１６５°。Ｃ５６Ｈ７３Ｎ３０□２；
Ｍ＝９７９、測定値（ＭＳ）　：　９７９　；’ＨＮＭ
Ｒ（３６０ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ３．　ＴＭＳ）　：　１
．４９（ｓ、　９Ｈ，０８上のピバロイル）。 実施例蓋 ［００８４］ １５ｍ１のアセトン中の０．５ｇの１６．１７．１８．
１９−テトラヒドロ−８−〇−ピバロイルー１−デオキ
シー１５−デオキソ−１，１５−オキシ−３−（”４−
　（２，４，６−ドリメチルベンジル）ピペラジン−１
−イルシリファマイシンＳ■の溶液を０゜５７ｇのに２
ＣＯ３と０．１ｇのジメチルスルフェートで処理し、そ
して加熱して還流させる。１８時間後、混合物を冷却し
、減圧濃縮し、そして２０ｍ１の塩化メチレンと２０ｍ
１の水に取り出す。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳ
Ｏ４上で乾燥する。酢酸エチル／ヘキサン１：３〜１：
２〜２：１で溶出させるシリカゲル上でのフラッシュク
ロマトグラフィーにより、粗生成物を精製する。第一の
主生成物である１６．１７、１８．１９−テトラヒドロ
−４−〇−メチルー８−〇−ピバロイルー１−デオキシ
−１５−デオキソ−１，１５−オキシ−３−（４−（２
，４，６−）リメチルベンジル）ピペラジン−１−イル
シリファマイシンＳｖが黄色非結晶質固体として単離さ
れる。融点１３８−１４０°。 ［００８５］ 出発物質は、例えば次のようにして調製される。 段階２．１　）　　１００ｍ１のエタノール中の２ｇの
８−０−ピバロイル−１−デオキシ−１５−デオキソ−
１，１５−オキシ−３−［４−（２，４，６−ドリメチ
ルベンジル）ピペラジン−１−イルシリファマイシンＳ
ｖの溶液を、水素の取込みが終わるまで、０．２　ｇの
木炭上パラジウム（１０％）の存在下で大気圧下で水素
化する。 次いで濾過により触媒を除去し、そして溶媒を減圧下で
蒸発せしめる。石油エーテル／酢酸エチル（３：１）溶
離液を用いて、暗赤色残渣を２００ｇのシリカゲル上で
のクロマトグラフィーにより分離する。主要バンドの溶
出液を集め、そして蒸発せしめる。残渣は、エピマー的
に純粋な１６．１７．１８．１９−テトラヒドロ−８−
Ｏ−ピバロイル−１−デオキシ−１５−デオキソ−１，
１５−オキシ−３−（４−（２，４，６−ドリメチルベ
ンジル）ピペラジン−１−イルシリファマイシンＳｖか
ら成る。ＭＷ＝９８３（測定値、ＭＳ）。 実施例主 ［００８６］ １０ｍ１のアセトン中の０．７５　ｇの１６．１７．１
８．１９．２８．２９−ヘキサヒドロ−１１−ヒドロキ
シ−８−０−ピバロイル−１−デオキシ−１１，１５−
ジブオキソ−１，１５−オキシ−３−（’４−　（２，
４，６−ドリメチルベンジル）ピペラジン−１−イルシ
リファマイシンＳＶの攪拌溶液に、０．５ｇのに２Ｃ０
３と０．１軸ｌのジメチルスルフェートを添加する。２
５°で１８時間攪拌した後、混合物を減圧下で濃縮し、
そして２０ｍ１の酢酸エチルと１軸ｌの水に取り出す。 有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥する。 エーテル／ヘキサン２：１〜３：１で溶出させるフラッ
シュクロマトグラフィーにより、粗生成物を精製する。 こうして、淡桃色固体として１６．１７１８、１９．２
８．２９−へキサヒドロ−１１−ヒドロキシ−４−〇−
メチルー８−〇−ピバロイルー１−デオキシ−１１，１
５−ジブオキソ−１，１５−オキシ−３−（４−（２，
４，６−ドリメチルベンジル）ピペラジン−１−イルシ
リファマイシンＳＶが得られる。融点１４０−１４５°
。 ［００８７］ 出発物質は次のようにして調製される。 段階３．１）段階１．２からの反応生成物５ｇを５００
ｍ　ｌのエタノールに溶解し、そして０．５ｇのＰｔＯ
２と０．７　ｇの硫酸の存在下で室温において大気圧下
で４当量の水素（〜４６０ｍ１）が取り込まれるまで水
素化する。濾過により触媒を除去し、濾液を炭酸水素ナ
トリウム水溶液で中和し、飽和ブラインを添加し、そし
て酢酸エチルとの振盪を繰返すことにより水素化生成物
を抽出する。酢酸エチル抽出液の乾燥および蒸発後、残
渣をエーテル中に溶解する。ある時間放置すると、構造
要素−Ａｉ　　Ａ２　　、　　Ａ３　　Ａ４−および−
Ａ５−Ａ６−が各々エチレンを表わし、Ｘが

【化５６】 を表わし、ａｌｋがメチレンを表わし、Ｒ１がピバロイ
ルを表わし、Ｒ２，Ｒ３，Ｒ３およびＲが各々水素を表
わし、Ｒ４が２．４．６−）リメチルフェニルを表わし
、そしてＲ５がアセチルである、式■の１６．１７．１
８．１９．２８．２９−へキサヒドロ−８−〇−ピバロ
イルー１１−ヒドロキシ−１−デオキシ−１１，１５−
ジブオキソ−１，１５−オキシ−３−（４−（２，４，
６−）リメチルベンジル）ピペラジン−１−イルシリフ
ァマイシンＳｖが結晶化する。エーテルからの再結晶後
熱色プレートを生成する淡赤褐色結晶は２２５−２２７
°　（分解）で融解する。Ｃ５６Ｈ８、Ｎ３０□２；Ｍ
Ｗ＝９８７（測定値、ＭＳ、　ＦＤ）。

【化５７】 ［００８８］ ２０ｍ１のアセトン中の１ｇの１６．１７．１８．１９
．２８．２９−ヘキサヒＦ１ニアー４−０−アセチル−
１１−ヒドロキシ−８−０−ピバロイル−１−デオキシ
−１１，１５−ジブオキソ−１，１５−オキシ−３−（
４−（２，４，６−ドリメチルベンジル）ピペラジン−
１−イルシリファマイシンｓｖの攪拌溶液に、０．５５
　ｇのに２ＣＯ３と０．２ｍｌのジメチルスルフェート
を添加する。２５°で１８時間攪拌した後、混合物を減
圧下で濃縮し、そして５０ｍ１の酢酸エチルと２０ｍ１
の水に取り出す。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ
４上で乾燥する。酢酸エチル／ヘキサン１：２〜１：１
で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーにより、粗
生成物を精製する。こうして、白色非結晶質固体として
１６．１７．１８．１９．２８．２９−へキサヒドロ−
１１−アセチルオキシ−４−０−メチル−８−〇−ピバ
ロイルー１−デオキシー１１．１５−ジブオキソ−１，
１５−オキシ−３−（４−（２，４，６−）リメチルベ
ンジル）ピペラジン−１−イルシリファマイシンＳｖが
得られる。融点１２５−１３０°。 実施伝且 ［００８９］ １５ｍ１のアセトン中の７５０ｍｇの８−〇−ピバロイ
ルー１−デオキシー１５−デオキソ−１，１５−オキシ
−３−［４−（２，４，６−トリメチルベンジル）ピペ
ラジン−１−イルシリファマイシンｓｖ　（段階１．２
参照）の溶液を４２０ｍｇのに２ＣＯ３と０、６５ｍ１
のヨウ化エチルで処理し、加熱して還流させる。１８時
間後、混合物を冷却し、減圧濃縮し、そして４０ｍ１の
塩化メチレンと２０ｍ１の水に取り出す。有機相を２０
ｍ１のブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥する。酢
酸エチル／ヘキサン１：３〜１：２〜１：１で溶出させ
るフラッシュクロマトグラフィーにより、粗生成物を精
製する。こうして、黄色非結晶質固体として４−０−エ
チル−８−〇−ピバロイルー１−デオキシー１５−デオ
キソ−１，１５−オキシ−３−（４−（２，４，６−ト
リメチルベンジル）ピペラジン−１−イルシリファマイ
シンＳ■が得られる。 融点１５４−１５７°。 実施侃見 ［００９０］ １５ｍ１のアセトン中の７５０ｍｇの８−０−ピバロイ
ル−１−デオキシ−１５−デオキソ−１，１５−オキシ
−３−〔４−（２，４，６−）リメチルベンジル）ピペ
ラジン−１−イル〕す７７マイシンＳＶ（段階１．２参
照）の溶液を４２０ｍｇのに２Ｃ０３と０、２３ｍ１の
臭化ベンジルで処理し、加熱して還流させる。４．５時
間後、混合物を冷却し、減圧下で濃縮し、そして４０ｍ
１の塩化メチレンと２０ｍ１の水に取り出す。有機相を
２０ｍ１のブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥する
。酢酸エチル／ヘキサン１：３〜１：２で溶出させるフ
ラッシュクロマトグラフィーにより、粗生成物を精製す
る。こうして、黄色非結晶質固体として４−０−ベンジ
ル−８−０−ピバロイルー１１−ヒドロキシ−１−デオ
キシ−１１，１５−ジブオキソ−１，１５−オキシ−３
−（４−（２，４，６−）リメチルベンジル）ピペラジ
ン−１−イルクリファマイシンＳｖが得られる。融点１
４２−１４６°。 実施例Ｌ ［００９１］ １５ｍ１のアセトン中の０．５ｇの１６．１７．１８．
１９．２８．２９−へキサヒドロ−１１−ヒドロキシ−
８−０−ピバロイル−１−デオキシ−１１，１５−ジブ
オキソ−１，１５−オキシ−３−（’４−　（２，４，
６−）リメチルベンジル）ピペラジン−１−イル〕リフ
ァマイシ：／ＳＶ　（段階３．１参照）の溶液を０．２
８　ｇのに２Ｃ０３と０．５ｍｌのヨウ化エチルで処理
し、加熱して還流させる。２４時間後、混合物を冷却し
、減圧濃縮し、そして４０ｍ１の塩化メチレンと２０ｍ
１の水に取り出す。有機相を２０ｍ１のブラインで洗浄
し、ＭｇＳＯ４で乾燥する。酢酸エチル／ヘキサン１：
２〜１：３で溶出させるフラッシュクロマトグラフィー
により、粗生成物を精製する。こうして、非結晶質固体
として１６．１７．１８．１９．２８．２９−へキサヒ
ドロ−４−０−エチル−１１−ヒドロキシ−８−０−ピ
バロイル−１−デオキシ−１１，１５−ジブオキソ−１
，１５−オキシ−３−（４−（２，４，６−）リメチル
ペンシル）ピペラジン−１−イルクリファマイシンＳ■
が得られる。融点１２２−１２６°。 実施例旦 ［００９２］ １５ｍ１のアセトン中の０．５ｇの１６．１７．１８．
１９．２８．２９−へキサヒドロ−１１−ヒドロキシ−
８−０−ピバロイル−１−デオキシ−１１，１５−ジブ
オキソ−１，１５−オキシ−３−（４−（２，４，６−
）リメチルベンジル）ピペラジン−１−イルクリファマ
イシンｓｖ　（段階３．１参照）の溶液を０．２８　ｇ
のに２Ｃ０３と０．５ｍｌの臭化ベンジルで処理し、加
熱して還流させる。３時間後、混合物を冷却し、減圧濃
縮し、そして４０ｍ１の塩化メチレンと２０ｍ　ｌの水
に取り出す。有機相を２０ｍ１のブラインで洗浄し、Ｍ
ｇＳＯ４で乾燥する。酢酸エチル／ヘキサン１：２〜１
：３で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーにより
、粗生成物を精製する。こうして、非結晶質固体として
１６．１７．１８．１９．２８．２９−ヘキサヒドロ−
４−〇−ベンジルー１１−ヒドロキシー８−０−ピバロ
イル−１−デオキシ−１１，１５−ジブオキソ−１゜１
５−オキシ−３−〔４−（２，４，６−ドリメチルベン
ジル）ピペラジン−１−イルコリファマイシンＳＶが得
られる。融点１１４−１１８°。 実施何重 ［００９３］ ２０ｍ１のテトラヒドロフランと２０ｍ１の水の中の１
ｇの８−〇−ピバロイルー１−デオキシー１５−デオキ
ソ−１，１５−オキシ−３−［４−（２，４，６−ドリ
メチルベンジル）ピペラジン−１−イルコリファマイシ
ンＳＶ（段階１．２参照）の溶液を３８ｍｇのＮａＢＨ
４で処理し、２５°で１０分間攪拌する。次いで１ｍｌ
のメタノールを添加し、１０分後、混合物を減圧濃縮し
、水を含む溶媒を除去する。黄色の固体残渣を２０ｍ１
のアセトン中に取り出し、そして０．４２　ｇのに２Ｃ
Ｏ３と０．２ｍｌのジメチルスルフェートで処理し、攪
拌する。１８時間後、混合物を減圧濃縮し、４０ｍ１の
酢酸エチルと１０ｍ１の水中に取り出す。有機相を２０
ｍ１のブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥する。エー
テル／ヘキサン１：１で溶出させるシリカゲル上でのフ
ラッシュクロマトグラフィーにより、粗生成物を精製す
る。こうして、非結晶質褐色固体として１１−ヒドロキ
シ−４−〇−メチルー８−０−ピバロイルー１−デオキ
シ−１１゜１５−ジブオキソ−１，１５−オキシ−３−
（４−（２，４，６−ドリメチルベンジル）ピペラジン
−１−イルコリファマイシンＳＶが得られる。融点１５
５−１６０゜実施伝用 ［００９４］ 同様にして、例えば上記実施例のうちの一つに記載のよ
うにして、次の化合物を調製することができる： １１−ヒドロキシ−４−〇−メチルー８−〇−ピバロイ
ルー１−デオキシ−１１，１５−ジブオキソ−１，１５
−オキシ−３−（４−シクロヘキシルメチルピペラジン
−１−イル）リファマイシンＳＶ、融点１３０−１３４
°。 １６、１７．１８．１９．２８．２９−へキサヒドロ−
１１−ヒドロキシ−４−〇−メチルー８−〇−ピバロイ
ルー１−デオキシ−１１，１５−ジブオキソ−１，１５
−オキシ−３−（４−シクロヘキシルメチルピペラジン
−１−イル）リファマイシンＳｖ０実施伝Ｕ ［００９５］ ２０ｍ１のテトラヒドロフランと０．５ｍｌの水中の１
．０ｇの１６．１７．１８．１９−テトラヒドロ−８−
〇−ピバロイルー１−デオキシー１５−デオキソ−１，
１５−オキシ−３−〔４−（２，４，６−）リメチルベ
ンジル）ピペラジン−１−イルシリファマイシンＳｖ（
段階２．１参照）の溶液を４５ｍｇのＮａＢＨ４で処理
し、２５°で１０分間攪拌した後、１ｍｌのメタノール
でクエンチングする。水を含む溶媒を除去するため減圧
濃縮する。残渣の黄色固体を２０ｍ　ｌのアセトン中に
取り出し、そして６９０ｍｇのに２ＣＯ３と０．２ｍｌ
のジメチルスルフェートで処理し、攪拌する。１８時間
後、混合物を減圧濃縮し、４０ｍ１の酢酸エチルと１０
ｍ１の水中に取り出す。有機相を２０ｍ１のブラインで
洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥する。酢酸エチル／ヘキサン
（１：３）で溶出させるシリカゲル上でのフラッシュク
ロマトグラフィーにより、粗生成物を精製する。こうし
て、無色針状晶の形で１６．１７．１８．１９−テトラ
ヒドロ−１１−ヒドロキシ−４−〇−メチルー８−〇−
ピバロイルー１−デオキシ−１１，１５−ジブオキソ−
１，１５−オキシ−３−（’４−　（２，４，６−）リ
メチルベンジル）ピペラジン−１−イルシリファマイシ
ンＳｖが得られる。ｍ、ｐ、　２５５−２５８°。’Ｈ
−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ：ＤＭＳｏ、　８０°）：δ６
．８２（ｓ、　２Ｈ）；　６．３０（ｄ、　ＩＨ）；　
５．７０（ｓ、　ＩＨ）；　３．８８（ｓ、　３Ｈ）実
施伝■ ［００９６］ ２００ｍ１のエタノール中の５．０ｇの１１−ヒドロキ
シ−４−０−メチル−８−〇−ピバロイルー１−デオキ
シー１１．１５−ジブオキソ−１，１５−オキシ−３−
Ｃ４−（２，４，６−）リメチルベンジル）ピペラジン
−１−イルシリファマイシンＳＶ（実施例９参照）の溶
液を、１ｇの１０％Ｐｄ−Ｃ（Ｅｎｇｅｌｈａｒｄ）の
存在下で水素化する。１８時間攪拌後、触媒を濾別し、
溶媒を減圧下で留去する。粗生成物をエタノール／水か
ら結晶化させる。こうして、１６．１７．１８．１９−
テトラヒドロ−１１−ヒドロキシ−４−〇−メチルー８
−〇−ピバロイルー１−デオキシ−１１，１５−ジブオ
キソ−１，１５−オキシ−３−（”４−　（２，４，６
−）リメチルベンジル）ピペラジン−１−イルシリファ
マイシンＳｖが単離される。ｍ、ｐ、　２５５−２５８
°。 テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）と水（３ｍｌ）中８−
０−ピバロイルー１−デオキシ−１５−デオキソ−１，
１５−オキシ−３−（４−ネオペンチルピペラジン−１
−イル）リファマイシンＳ　Ｖ　（７００ｍｇ）の混合
物を、窒素下で水素化ホウ素ナトリウム（２９ｍｇ）で
処理する。色が淡黄色になり、５分後、反応液をアセト
ン（５ｍｌ）でクエンチングする。混合物を減圧下で蒸
発乾固せしめる。残渣をジメチルホルムアミド（１５ｍ
ｌ）中に溶解し、窒素で脱気し、そして窒素下で炭酸セ
シウム（２５０ｍｇ）次にヨウ化メチル（２６２ｍｇ）
で処理する。４５分間攪拌した後、氷冷ブライン溶液（
５０ｍｌ）でクエンチングし、そしてエーテルで抽出す
る。エーテル抽出液をブラインで洗浄し、硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し、減圧下で蒸発乾固せしめる。溶離液と
してヘキサン／酢酸エチル（２：１）を用いるシリカゲ
ル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精
製すると、純粋な生成物４−〇−エチルー１１−ヒドロ
キシー８−０−ピバロイル−１−デオキシ−１１，１５
−ジブオキソ−１１５−オキシ−３−（４−ネオペンチ
ルピペラジン−１−イル）リファマイシンＳＶを得る。 ｍ、ｐ、　　１５４−１５７°。 ［００９８］ 出発物質は、例えば次のようにして調製することができ
る。 窒素下で一１０°にて攪拌しながら、リファマイシンＳ
（５ｇ）、酢酸エチル（６０ｍｌ）およびピリジン（１
，７４ｍ１）の混合物に臭素（０，６３ｍ１）をゆっく
り添加する。−５°で２時間後、溶液を５％冷チオ硫酸
ナトリウム水溶液（２０Ｘ　２ｍ１）　、次に冷水で洗
浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして濾過する。 濾液を室温にて１−ネオペンチルピペラジンとトリエチ
ルアミン（１，２ｍ１）で処理する。１８．５時間後、
混合物を減圧濃縮して乾固し、暗色残渣を酢酸エチル（
１００ｍｌ）で再溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液
、次にブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し
、そして減圧濃縮して乾固せしめる。溶離液として塩化
メチジ２９３％メタノールを用いるシリカゲル上でのフ
ラッシュクロマトグラフィーにより残渣を分離し、所望
の３−（４−ネオペンチル）ピペラジン−１−イル−リ
ファマイシンを精製する。メタノール（８０ｍｌ）中の
この固体を、水（１５ｍｌ）とメタノール（２５ｍｌ）
中のアスコルビン酸ナトリウム（３ｇ）の溶液で４０分
間に渡り滴下処理する。それを約３０ｍ１に減圧濃縮し
、塩化メチレンで抽出し、有機相を硫酸マグネシウム上
で乾燥し、そして減圧濃縮して乾固させる。残渣の橙色
固体を酢酸エチルに溶解し、−２０°に冷却し、そして
４−ジメチルアミノピリジン（１３ｍｇ）と塩化ピバロ
イル（０，５ｍ１）で処理する。−２０°にてトリエチ
ルアミン（０，７ｍ１）をゆっくり添加し、−１０°で
２３時間攪拌する。それを酢酸エチル（１５ｍｌ）　、
塩化ピバロイル（０，２５ｍ１　）およびトリエチルア
ミン（０，３５ｍ１　）で１時間処理して全ての出発物
質を除去する。混合物を水（３０ｍｌ）でクエンチング
し、氷冷温度で１０分間攪拌する。有機相を飽和炭酸水
素ナトリウム（３０Ｘ２ｍｌ）　、水（３０ｍｌ）およ
びブラインで洗浄し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥
すると固体を与える。これを２−メトキシエタノール（
７０ｍｌ）中に溶解し、窒素下で加熱して７０分間還流
させる。この混合物を減圧濃縮して乾固させると、出発
物質ｍ、ｐ、　１３０−１４０°　（分解）が得られる
。 実施例Ｕ ［００９９］ 実施例１３中のヨウ化エチルの代わりに同等量のジメチ
ルスルフェートを用いると、得られる生成物は１１−ヒ
ドロキシ−４−０−メチル−８−〇−ピバロイルー１−
デオキシー１１．１５−ジブオキソ−１，１５−オキシ
−３−（４−ネオペンチルピペラジン−１−イル）リフ
ァマイシンＳｖである。 実施例用 ［０１００］ 一１０°に冷却した８−０−ピバロイル−１−デオキシ
−１５−デオキソ−１，１５−オキシ−３−（４−シク
ロヘキシルメチルピペリジン−１−イル）リファマイシ
ンＳ　Ｖ　（５００ｍｇ）とテトラヒドロフラン（１０
ｍｌ）の混合物を、窒素下で水（０，５ｍ１）中の水素
化ホウ素ナトリウム（４１ｍｇ）で処理する。−１ｏ°
〜Ｏ°で３ｏ分後、溶媒を減圧蒸発せしめ、残渣をアセ
トン（１５ｍｌ）中に溶解し、そして炭酸カリウム（３
４５ｍｇ）とジメチルスルフェート（０，１０５ｍ１）
で処理する。窒素下で一晩攪拌した後、溶媒を減圧下で
除去し、残渣を酢酸エチル（１００ｍｌ）と水（２５ｍ
ｌ）の間に分配させる 。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾
燥し、そして減圧濃縮して乾固させる。溶離液として酢
酸エチル／ヘキサン（１：２）を用いたシリヵゲル上で
のクロマトグラフィーにより残渣を分離すると、１１−
ヒドロキシ−４−○−メチルー８−０−ピバロイルー１
−デオキシ−１１，１５−ジブオキソ−１，１５−オキ
シ−３−（４−シクロヘキシルメチルピペリジン−１−
イル）リファマイシ［０１０１］ 出発物質は例えば次のようにして調製することができる
。 ３−（４−シクロヘキシルメチルピペリジン−１−イル
）リファマイシン（２゜８７　ｇ　、　　Ｔｒａｘｌｅ
ｒら、Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、　１９９０．　５５２−
５６０により記載されたようにして調製したもの）、塩
化メチレン（８０ｍｌ）　　　）リエチルアミン（１，
２５ｍ１）および４−ジメチルアミノピリジン（２０ｍ
ｇ）の溶液に、−５°〜Ｏ℃で窒素下で攪拌しながら、
塩化ピバロイル（１，０８ｍ１）を添加する。１時間後
、混合物を水、次にブラインで洗浄し、硫酸マグネシウ
ム上で乾燥し、そして減圧濃縮して乾固させる。 残渣を、溶離液として酢酸エチル／ヘキサン（１：２、
次いで３：５）を用いたフラッシュクロマトグラフィー
により分離する。所望の物質のみを含有する画分の蒸発
により、１．８−ジーＯ−ピバロイル−３−（４−シク
ロヘキシルメチルピペリジン−１−イル）リファマイシ
ン、ｍ、ｐ、　１６５−１７０°を得る。この中間体を
ｄｉ−１−メトキシ−２−プロパツール（２５ｍｌ）に
溶解し、そして窒素下で１３５に５．５時間加熱する。 減圧下で溶媒を除去し、溶離液として酢酸エチル／ヘキ
サン（１：３、次に１：２）を用いたシリカゲル上での
クロマトグラフィーにより残渣を分離する。所望の画分
が桃色固体として純粋な８−０−ピバロイル−１−デオ
キシ−１５−デオキソ−１，１５−オキシ−３−（４−
シクロヘキシルメチルピペリジン−１−イル）リファマ
イシンＳｖを与える。ｍ、ｐ、　１２２−１２５°。 実施例ル ［０１０２］ テトラヒドロフラン（２ｍｌ）中の４−〇−メチルー８
−〇−ピバロイルー１＝デオキシ−１５−デオキソ−１
，１５−オキシ−３−［４−（２，４，６−）リメチル
ベンジル）ピペラジン−１−イルクリファマイシンＳｖ
（実施例１参照）　（１５０する。室温で１０分後、更
に水素化ホウ素ナトリウム（２４ｍｇ）を添加して、そ
して攪拌を３０分間続ける。減圧下で溶媒を除去し、残
渣を酢酸エチルと水の間に分配させる。有機相を硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、そして減圧濃縮して乾固させる
と、実施例９の生成物と同じ純粋な１１−ヒドロキシ−
４−０−メチル−８−Ｏ−ピバロイル−１−デオキシ−
１１，１５−ジブオキソ−１，１５−オキシ−３−（４
−（２，４，６−ドリメチルベンジル）ピペラジン−１
−イルシリファマイシンＳＶが得られる。ｍ、ｐ、　１
７５−１８０°。 ［０１０３］ 出発物質は、例えば次のようにして調製することができ
る。 ８−０−ピバロイル−１−デオキシ−１５−デオキソ−
１，１５−オキシ−３−〔４−（２，４，６−）リメチ
ルベンジル）ピペラジン−１−イルシリファマイシンＳ
Ｖ（４００ｍｇ）　　２．　２−ジメトキシプロパン（
１０ｍｌ）　　１０−カン７フースルホン酸（１１０ｍ
ｇ）およびアセトン（１０ｍｌ）の混合物を窒素下で一
晩攪拌する。この混合物を減圧濃縮して乾固させ、酢酸
エチルと飽和炭酸水素ナトリウム溶液の間に分配させる
。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾
燥し、そして減圧濃縮して乾固させると、非結晶質固体
２１．２３−ジーＯ−イソプロピリデン−８−○−ピバ
ロイル−１−デオキシ−１５−デオキソ−１，１５−オ
キシ−３−〔４−（２，４，６−）リメチルベンジル）
ピペラジン−１−イルシリファマイシンＳＶ　（３５０
ｍｇ）を得る。これをジメチルホルムアミド（３ｍｌ）
に溶解し、Ｏｏに冷却し、そして窒素下で水素化ナトリ
ウム（２０ｍｇ、油中６０％）で処理する。Ｏ〜５で５
分後、混合物をジメチルスルフニー）　（０，０４ｍ１
）で処理し、周囲温度で１時間攪拌する。次いで減圧濃
縮して乾固させ、エーテルと飽和炭酸水素ナトリウム溶
液との間に分配させる。有機相をブラインで洗浄し、硫
酸ナトリウム上で乾燥し、そして減圧濃縮して乾固させ
る。残渣を、溶離液として酢酸エチル／ヘキサン（１：
　３）を用いたシリカゲルカラム上で精製すると、非結
晶質固体として純粋な２１．２３−ジーＯ−ジイソプロ
ピリデン−４−０−メチル−８−０−ピバロイル−１−
デオキシ−１５−デオキソ−１，１５−オキシ−３−〔
４−（２，４，６−ドリメチルベンジル）ピペラジン−
１−イルシリファマイシンＳｖを得る。テトラヒドロフ
ラン（３ｍｌ）中のこの生成物（２００ｍｇ）を、窒素
下で室温にて１時間２０％水性硫酸（３ｍｌ）で処理す
る。混合物をブラインで希釈し、そしてエーテルで抽出
する。エーテル抽出液を飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄
し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥すると、黄色非結晶
質固体として所望の出発物質が得られる。 実施伝ν ［０１０４］ 実施例１６に記載のものと同じ反応順序により、８−０
−ピバロイル−１−デオキシ−１５−デオキソ−１，１
５−オキシ−３−（４−シクロヘキシルメチルピペラジ
ン−１−イル）リファマイシンＳｖを４−〇−メチルー
８−０−ピバロイルー１−デオキシ−１５−デオキソ−
１，１５−オキシ−３−（４−シクロへキシルメチルビ
ペラジン−１−イル）リファマイシンＳＶ、　ｍ、ｐ、
　１１５−１２０°に変換し、次いて水素化ホウ素ナト
リウムを用いて同様に還元して、１１−ヒドロキシ−４
−〇−メチルー８−〇−ピバロイルー１−デオキシ−１
１，１５−ジブオキソ−１，１５−オキシ−３−（４−
シクロヘキシルメチルピペラジン−１−イル）リファマ
イシンＳＶ、　ｍ、ｐ、　　１３０−１３４°を得るこ
とができる。 ［０１０５］ 上記の還元は次のようにして実施する。 ３ｍｌのテトラヒドロフラン中の３９０ｍｇの４−〇−
メチルー８−０−ピバロイルー１−デオキシ−１５−デ
オキソ−１，１５−オキシ−３−（４−シクロへキシル
メチルピペラジン−１−イル）リファマイシンＳｖの溶
液を、室温で、０．５ｍｌの水中の３０ｍｇの水素化ホ
ウ素ナトリウムの溶液で処理する。酢酸エチル／ヘキサ
ン（１：１）中での薄層クロマトグラフィーによれば、
反応は１時間後に完了する。 反応混合物をアセトンでクエンチングし、そして減圧濃
縮する。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマ
トグラフィーにより精製し、酢酸エチル／ヘキサン（１
：　４−１　：　２）で溶出させる。非結晶質固体とし
て１１−ヒドロキシ−４−〇−メチルー８−〇−ピバロ
イルー１−デオキシ−１５−デオキソ−１，１５−オキ
シ−３−（４−シクロヘキシルメチルピペラジン−１−
イル）リファマイシンＳ■が得られる。ｍ、ｐ、　１３
０−１３４°　（分解）　　〔α）　　　＝＋４８７．
８９゜メタノール（１８ｍｌ）中の実施例９の生成物（
３２０ｍｇ）をアルゴン下で室温にて５日間ヒドラジン
水和物（３ｍｌ）と反応させる。それを注意深くアセト
ンで処理し減圧濃縮して乾固させ、同様にしてアセトン
で数回再処理する。残渣をエーテル中に取り出し、そし
て希塩酸（ｐＨ２〜３）で洗浄する。エーテル溶液を水
で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧濃縮して
乾固させ、そして溶離液として酢酸エチル／ヘキサン（
１：３）を用いたシリカゲル上でのクロマトグラフィー
により分離する。溶出する第一生成物が２５−デアセチ
ル−１１−ヒドロキシ−４−〇−メチルー８−０−ピバ
ロイルー１−デオキシ−１１，１５−ジブオキソ−１゜
１５−オキシ−３−（”４−　（２，４，６−）リメチ
ルペンシル）ピペラジン−１−イルシリファマイシンＳ
■である。ｍ、ｐ、　１５６−１６０°。 実施努用 ［０１０７］ テトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）中の８−〇−ピバロ
イルー１−デオキシー１５−デオキソ−１，１５−オキ
シ−３−（４−（２，４，６−）リメチルベンジル）ピ
ペラジン−１−イルシリファマイシンＳＶ　（１０ｇ、
段階１．２参照）の溶液を窒素下で水（１０ｍｌ）中の
水素化ホウ素ナトリウム（７７０ｍｇ）で処理する。Ｏ
〜５°で１５分間攪拌した後、反応混合物をアセトン（
１０ｍｌ）でクエンチングし、そして溶媒を減圧下で留
去し、残渣を高真空下で更に乾燥する。残渣をアセトン
（２００ｍｌ）中に取り出し、そして窒素下で炭酸カリ
ウム（７ｇ）をおよびジメチルスルフェート（１，５ｍ
１）と共に１８時間攪拌する。混合物を濾過し、濾液を
濃縮して乾固する。 暗色の残渣固体を酢酸エチル（４００ｍｌ）中に取り出
し、水（３Ｘ３０ｍ１）　、次いでブラインで洗浄し、
硫酸マグネシウム上で乾燥する。溶媒を蒸発し、黄色非
結晶質固体を与える。これをエタノール（６０ｍｌ）中
に溶解し、そして１当量のシュウ酸で処理する。得られ
た溶液を水（６００ｍｌ）上に注ぎ、そして沈澱を収集
し、酢酸エチルと飽和水性炭酸水素ナトリウムとの間に
分配させる。有機相を固体に濃縮し溶離液として酢酸エ
チル／ヘキサン（初め１：３、次に１：２）を用いたシ
リカゲル上でのクロマトグラフィーにより更に精製する
。所望の生成物のみを含む画分を濃縮して乾固すると、
白色非結晶質固体として、１１−ヒドロキシ−４−０−
メチル−８−〇−ピバロイルー１−デオキシー１１．１
５−ジデオキソ−１，１５−オキシ−３−〔４−（２，
４，６−トリメチルベンジル）ピペラジン−１−イル〕
リファマイシンｓｖが得られる。ｍ、ｐ、　１５５−１
６０°　（分解）；　〔α〕Ｄ　＝＋４９５、８（Ｃ＝
０．９．　ＣＨ２Ｃｌ２）。 実施例毀 ［０１０８］ ２５０ｍｇの活性化合物、例えば構造要素−Ａ　１　Ａ
２　　、　　Ａ　３　Ａ　４−およびＡｓ　　Ａ６−が
各々ビニレンを表わし、Ｘが

【化５８】 を表わし、ａｌｋがメチレンを表わし、Ｒがピバロイル
を表わし、Ｒ２がメチルを表わし、ＲＲおよびＲが各々
水素を表わし、Ｒ４が２．４．６−トリ３・　３７ メチルフェニルを表わし、そしてＲ５がアセチルである
式■の化合物、を含有するカプセルは次のようにして調
製することができる。 組成（１０００カプセルについて） 活性化合物　　　　　　　　　　　　　２５０．０　ｇ
コーンスターチ　　　　　　　　　　　５０．０　ｇポ
リビニルピロリドン　　　　　　　　１５．０　ｇステ
アリン酸マグネシウム　　　　　　５．０ｇエタノール
　　　　　　　　　　　　　適量［０１０９］ 活性化合物とコーンスターチを混合し、そして５０ｇの
エタノール中のポリビニルピロリドンの溶液で湿らせる
。湿潤組成物を３ｍｍのメッシュ幅を有する篩を通過さ
せ、そして５ｇのステアリン酸マグネシウムと混合する
。混合物を０．３２０　ｇずつサイズＯの二個構成カプ
セル中に分配する。 同様にして、上記実施例におけるようにして調製された
別の式■の化合物または医薬上許容されるその塩を活性
化合物として含有する医薬組成物が得られる。 明細書の本文中に記載の試験において、コレステロール
およびトリグリセリド の血漿レベルにおける下記化合物の経口投与の効果を、
正常脂血ラットにおける処置の５日後に測定した。 ［０１１１］

【表１】

Claims (31)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式 I のリファマイシンＳＶ誘導体：【化
   １】 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （上式中、構造要素−Ａ＿１−Ａ＿２−、−Ａ＿３−Ａ
   ＿４−および−Ａ＿５−Ａ＿６−は各々エチレンもしく
   はビニレンを表わすか、または要素−Ａ＿１−Ａ＿２−
   および−Ａ＿３−Ａ＿４−が各々エチレンを表わしそし
   て−Ａ＿５−Ａ＿６−がビニレンを表わし；Ｘは 【化２】 ▲数式、化学式、表等があります▼ または 【化３】 ▲数式、化学式、表等があります▼ を表わし、ここでＲ＿６は水素またはアルキルを表わし
   ；ａｌｋは脂肪族炭化水素基を表わし；Ｒ＿１は水素ま
   たはアシルを表わし；Ｒ＿２は芳香族基により置換され
   ることがあるアルキルを表わし；Ｒ＿３とＲ＿３′は一
   緒になって結合を表わすか、またはＲ＿３が水素もしく
   はアシルを表わしそしてＲ＿３′が水素であり；Ｒ＿４
   は水素、シクロアルキルまたはアリールを表わし；Ｒ＿
   ５は水素またはアセチルを表わし；そしてＲ＿７は水素
   またはアルキルを表わす）およびその塩。
2. 【請求項２】構造要素−Ａ＿１−Ａ＿２−、−Ａ＿３−
   Ａ＿４−および−Ａ＿５−Ａ＿６−が各々エチレンもし
   くはビニレンを表わすか、または要素−Ａ＿１−Ａ＿２
   −と−Ａ＿３−Ａ＿４−がエチレンを表わしそして−Ａ
   ＿５−Ａ＿６−がビニレンを表わし；Ｘが 【化４】 ▲数式、化学式、表等があります▼ または 【化５】 ▲数式、化学式、表等があります▼ を表わし、ここでＲ＿６は水素またはアルキルを表わし
   ；ａｌｋが脂肪族炭化水素基を表わし；Ｒ＿１が水素ま
   たはアシルを表わし；Ｒ＿２が芳香族基により置換され
   ることがあるアルキルを表わし；Ｒ＿３とＲ＿３′が一
   緒になって結合を表わすか、またはＲ＿３が水素もしく
   はアシルを表わしそしてＲ＿３′が水素であり；Ｒ＿４
   が水素、シクロアルキルまたはアリールを表わし；Ｒ＿
   ５が水素またはアセチルを表わし；そしてＲ＿７が水素
   またはアルキルを表わし；そして−Ａ＿１−Ａ＿２−が
   エチレンを表わす時、Ａ＿１に結合したメチル基はα位
   にあり、そしてＲ＿３′が水素を表わす時、Ｒ＿３′は
   α位にある、請求項１に記載の式 I のリフアマイシン
   ＳＶ誘導体およびその塩。
3. 【請求項３】−Ａ＿１−Ａ＿２−、−Ａ＿３−Ａ＿４−
   、−Ａ＿５−Ａ＿６−およびＲが上記の意味を有し；Ｘ
   が 【化６】 ▲数式、化学式、表等があります▼ または 【化７】 ▲数式、化学式、表等があります▼ を表わし、ここでＲ＿６は水素またはＣ＿１−Ｃ＿７ア
   ルキルを表わし；ａｌｋがＣ＿１−Ｃ＿７アルキレン、
   Ｃ＿３−Ｃ＿７アルケニレンまたはＣ＿３−Ｃ＿７アル
   キニレンを表わし；Ｒ＿１がＣ＿２−Ｃ＿８アルカノイ
   ル、ハロゲノ−Ｃ＿２−Ｃ＿８アルカノイル、フェニル
   −もしくはナフチル−Ｃ＿２−Ｃ＿８アルカノイル、ベ
   ンゾイル、ナフトイル、５−もしくは６−員の単環式モ
   ノアザ−、モノオキサ−もしくはモノチアアロイル、Ｃ
   ＿１−Ｃ＿７アルコキシカルボニル、フェニル−もしく
   はナフチル−Ｃ＿１−Ｃ＿７アルコキシカルボニル、非
   置換であるかまたはＣ＿１−Ｃ＿７アルキルにより単置
   換もしくは二置換されたアミノカルボニル、またはＣ＿
   １−Ｃ＿７アルカンスルホニル、ハロゲノ−Ｃ＿１−Ｃ
   ＿７アルカンスルホニル、フェニル−もしくはナフチル
   −Ｃ＿１−Ｃ＿７アルカンスルホニル、Ｃ＿３−Ｃ＿７
   シクロアルカンスルホニルまたはベンゼン−もしくはナ
   フチル−スルホニルを表わし；Ｒ＿２がＣ＿１−Ｃ＿７
   アルキル、フェニル−またはナフチル−Ｃ＿１−Ｃ＿７
   アルキルを表わし；Ｒ＿３とＲ＿３′が一緒になって結
   合を表わすか、またはＲ＿３が水素、Ｃ＿２−Ｃ＿８ア
   ルカノイル、ハロゲノ−Ｃ＿２−Ｃ＿８アルカノイル、
   フェニル−もしくはナフチル−Ｃ＿２−Ｃ＿８アルカノ
   イル、ベンゾイル、ナフトイル、５−もしくは６−員の
   単環式モノアザ−、モノオキサ−もしくはモノチア−ア
   ロイル、Ｃ＿１−Ｃ＿７アルコキシカルボニル、フェニ
   ル−もしくはナフチル−Ｃ＿１−Ｃ＿７アルコキシカル
   ボニル、非置換であるかまたはＣ＿１−Ｃ＿７アルキル
   により単置換もしくは二置換されたアミノカルボニル、
   またはＣ＿１−Ｃ＿７アルカンスルホニル、ハロゲノ−
   Ｃ＿１−Ｃ＿７アルカンスルホニル、フェニル−もしく
   はナフチル−Ｃ＿１−Ｃ＿７アルカンスルホニル、Ｃ＿
   ３−Ｃ＿７シクロアルキルスルホニル、またはベンゼン
   −もしくはナフチル−スルホニルを表わし、そしてＲ＿
   ３′が水素であり；Ｒ＿４が水素、Ｃ＿３−Ｃ＿７シク
   ロアルキル、フェニル、ビフェニルまたはナフチルを表
   わし；Ｒ＿７が水素またはＣ＿１−Ｃ＿７アルキルを表
   わし；ここで各場合の芳香族基は非置換であるかまたは
   ハロゲン、Ｃ＿１−Ｃ＿７アルキル、Ｃ＿１−Ｃ＿７ア
   ルコキシ、ヒドロキシル、Ｃ＿２−Ｃ＿８アルカノイル
   オキシ、トリフルオロメチルおよびニトロから成る群か
   ら選択された置換基により単置換もしくは多置換されて
   いる、請求項２に記載の式 I の化合物およびその塩。
4. 【請求項４】−Ａ＿１−Ａ＿２−、−Ａ＿３−Ａ＿４−
   、−Ａ＿５−Ａ＿６−およびＲが上記の意味を有し；Ｘ
   が 【化８】 ▲数式、化学式、表等があります▼ または 【化９】 ▲数式、化学式、表等があります▼ を表わし、ここでＲ＿６は水素であり；ａｌｋがＣ＿１
   −Ｃ＿７アルキレン、Ｃ＿３−Ｃ＿７アルケニレンまた
   はＣ＿３−Ｃ＿７アルキニレンを表わし；Ｒ＿１とＲ＿
   ３が互いに独立的に、Ｃ＿２−Ｃ＿８アルカノイル、ハ
   ロゲノ−Ｃ＿２−Ｃ＿８アルカノイル、フェニル−もし
   くはナフチル−Ｃ＿２−Ｃ＿８アルカノイル、ベンゾイ
   ル、ナフトイル、５−もしくは６−員の単環式モノアザ
   −、モノオキサ−もしくはモノチア−アロイル、Ｃ＿１
   −Ｃ＿７アルコキシカルボニル、フェニル−もしくはナ
   フチル−Ｃ＿１−Ｃ＿７アルコキシカルボニル、非置換
   であるかまたはＣ＿１−Ｃ＿７アルキルにより単置換も
   しくは二置換されたアミノカルボニル、またはＣ＿１−
   Ｃ＿７アルカンスルホニル、ハロゲノ−Ｃ＿１−Ｃ＿７
   アルカンスルホニル、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ
   ＿１−Ｃ＿７アルカンスルホニル、Ｃ＿３−Ｃ＿７シク
   ロアルカンスルホニル、またはベンゼン−もしくはナフ
   チル−スルホニルを表わし；そしてＲ＿１並びにＲ＿３
   ′およびＲ＿７が水素を表わし；Ｒ＿２がＣ＿１−Ｃ＿
   ７アルキル、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ＿１−Ｃ
   ＿７アルキルを表わし；Ｒ＿４が水素、Ｃ＿３−Ｃ＿７
   シクロアルキル、フェニル、ビフェニリルまたはナフチ
   ルを表わし；ここで各場合の芳香族基は、非置換である
   かまたはハロゲン、Ｃ＿１−Ｃ＿７アルキル、Ｃ＿１−
   Ｃ＿７アルコキシ、ヒドロキシル、Ｃ＿２−Ｃ＿８アル
   カノイルオキシ、トリフルオロメチルおよびニトロから
   成る群から選択された置換基により単置換もしくは多置
   換されている、請求項２に記載の式 I の化合物および
   その塩。
5. 【請求項５】−Ａ＿１−Ａ＿２−、−Ａ＿３−Ａ＿４−
   、−Ａ＿５−Ａ＿６−およびＲが上記の意味を有し；Ｘ
   が 【化１０】 ▲数式、化学式、表等があります▼ または 【化１１】 ▲数式、化学式、表等があります▼ を表わし、ここでＲ＿６は水素であり；ａｌｋがＣ＿１
   −Ｃ＿７アルキレン、Ｃ＿３−Ｃ＿７アルケニレンまた
   はＣ＿３−Ｃ＿７アルキニレン、特にＣ＿１−Ｃ＿４ア
   ルキレン、Ｃ＿３−Ｃ＿４アルケニレンまたはＣ＿３−
   Ｃ＿４アルキニレンを表わし、多重結合がピペラジン窒
   素に対してα位より高位に存在し；Ｒ＿１がＣ＿２−Ｃ
   ＿８アルカノイル、フェニル−Ｃ＿２−Ｃ＿６アルカノ
   イル、ベンゾイル、Ｃ＿１−Ｃ＿７アルコキシカルボニ
   ル、フェニル−Ｃ＿１−Ｃ＿４アルコキシカルボニル、
   Ｃ＿１−Ｃ＿４アルカンスルホニルまたはベンゼンスル
   ホニルを表わし；Ｒ＿２がＣ＿１−Ｃ＿７アルキルまた
   はフェニル−Ｃ＿１−Ｃ＿７アルキルを表わし；Ｒ＿３
   とＲ＿３′が一緒になって結合を表わすか、またはＲ＿
   ３が水素、Ｃ＿２−Ｃ＿８アルカノイル、フェニル−Ｃ
   ＿２−Ｃ＿６アルカノイル、ベンゾイル、Ｃ＿１−Ｃ＿
   ７アルコキシカルボニル、フェニル−Ｃ＿１−Ｃ＿４ア
   ルコキシカルボニル、Ｃ＿１−Ｃ＿４−アルカンスルホ
   ニルまたはベンゼンスルホニルを表わし、そしてＲ＿３
   ′が水素であり；Ｒ＿４が水素、Ｃ＿３−Ｃ＿７シクロ
   アルキル、フェニル、ビフェニリルまたはナフチルを表
   わし；Ｒ＿７が水素またはＣ＿１−Ｃ＿７アルキルを表
   わし；ここで各場合の芳香族基は、非置換であるかまた
   はハロゲン、Ｃ＿１−Ｃ＿７アルキル、Ｃ＿１−Ｃ＿７
   アルコキシ、ヒドロキシル、Ｃ＿２−Ｃ＿８アルカノイ
   ルオキシ、トリフルオロメチルおよびニトロから成る群
   から選択された置換基により単置換、二置換もしくは三
   置換されている、請求項２に記載の式 I の化合物およ
   びその塩。
6. 【請求項６】−Ａ＿１−Ａ＿２−、−Ａ＿３−Ａ＿４−
   および−Ａ＿５−Ａ＿６−が上記の意味を有し；Ｘが 【化１２】 ▲数式、化学式、表等があります▼ または 【化１３】 ▲数式、化学式、表等があります▼ を表わし、ここでＲ＿６は水素であり；ａｌｋがＣ＿１
   −Ｃ＿７アルキレンを表わし；Ｒ＿１がＣ＿２−Ｃ＿８
   アルカノイルを表わし；Ｒ＿２がＣ＿１−Ｃ＿４アルキ
   ルまたはフェニル−Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキルを表わし；
   Ｒ＿３とＲ＿３′が一緒になって結合を表わすか、また
   はＲ＿３が水素、Ｃ＿２−Ｃ＿８アルカノイル、ベンゾ
   イル、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルカンスルホニルまたはベンゼ
   ンスルホニルを表わし、そしてＲ＿３′が水素であり；
   Ｒ＿４が水素、Ｃ＿３−Ｃ＿７シクロアルキル、フェニ
   ル、ビフェニリルまたはナフチルを表わし；Ｒ＿５がア
   セチルであり；Ｒ＿７が水素またはＣ＿１−Ｃ＿４アル
   キルであり；ここで各場合の芳香族基は、非置換である
   かまたはハロゲン、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル、Ｃ＿１−
   Ｃ＿４アルコキシ、ヒドロキシル、Ｃ＿２−Ｃ＿６アル
   カノイルオキシ、トリフルオロメチルおよびニトロから
   成る群から選択された置換基により単置換、二置換もし
   くは三置換されている、請求項２に記載の式 I の化合
   物およびその塩。
7. 【請求項７】−Ａ＿１−Ａ＿２−、−Ａ＿３−Ａ＿４−
   および−Ａ＿５−Ａ＿６−が上記の意味を有し；Ｘが 【化１４】 ▲数式、化学式、表等があります▼ または 【化１５】 ▲数式、化学式、表等があります▼ を表わし、ここでＲ＿６は水素であり；ａｌｋがＣ＿１
   −Ｃ＿５アルキレンを表わし；Ｒ＿１が枝分れＣ＿３−
   Ｃ＿６アルカノイルを表わし；Ｒ＿２がＣ＿１−Ｃ＿４
   アルキルまたはフェニル−Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキルを表
   わし；Ｒ＿３が水素、Ｃ＿２−Ｃ＿６アルカノイル、ベ
   ンゾイルまたはＣ＿１−Ｃ＿４アルカンスルホニルを表
   わし、そしてＲ＿３′が水素であり；Ｒ＿４が水素、Ｃ
   ＿３−Ｃ＿７シクロアルキル、または３個までのＣ＿１
   −Ｃ＿４アルキル置換基により置換されることがあるフ
   ェニルを表わし；Ｒ＿５がアセチルであり；Ｒ＿７が水
   素またはＣ＿１−Ｃ＿４アルキルを表わす、請求項２に
   記載の式 I の化合物およびその塩。
8. 【請求項８】構造要素−Ａ＿１−Ａ＿２−、−Ａ＿３−
   Ａ＿４−および−Ａ＿５−Ａ＿６−が各々上記の意味を
   有し；Ｘが 【化１６】 ▲数式、化学式、表等があります▼ を表わし；Ｒ＿１が枝分れＣ＿３−Ｃ＿６アルカノイル
   を表わし；Ｒ＿２がＣ＿１−Ｃ＿４アルキルを表わし；
   Ｒ＿３が水素またはＣ＿２−Ｃ＿５アルカノイルを表わ
   し；Ｒ＿３′が水素であり；Ｒ＿５がアセチルであり、
   ａｌｋ−Ｒ＿４がＣ＿３−Ｃ＿５アルキル、Ｃ＿３−Ｃ
   ＿６シクロアルキル−メチルまたは２，４，６−トリ−
   Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル−ベンジルを表わし；Ｒ＿７が
   水素である、請求項２に記載の式 I の化合物およびそ
   の塩。
9. 【請求項９】構造要素−Ａ＿１−Ａ＿２−、−Ａ＿３−
   Ａ＿４−および−Ａ＿５−Ａ＿６−が各々エチレンもし
   くはビニレンを表わすか、または要素−Ａ＿１−Ａ＿２
   −と−Ａ＿３−Ａ＿４−が各々エチレンを表わしそして
   −Ａ＿５−Ａ＿６−がビニレンを表わし；Ｘが 【化１７】 ▲数式、化学式、表等があります▼ または 【化１８】 ▲数式、化学式、表等があります▼ を表わし；ａｌｋがメチレンまたは２，２−ジメチル−
   １，３−プロピレンを表わし；Ｒ＿１がピバロイルを表
   わし；Ｒ＿２がメチル、エチルまたはベンジルを表わし
   ；Ｒ＿３とＲ＿３′が一緒になって結合を表わすか、ま
   たはＲ＿３が水素もしくはアセチルを表わしそしてＲ＿
   ３′が水素であり；Ｒ＿４が水素、シクロヘキシルまた
   は２，４，６−トリメチルフェニルを表わし；Ｒ＿５が
   水素またはアセチルを表わし；Ｒ＿７が水素を表わす、
   請求項２に記載の式 I の化合物およびその塩。
10. 【請求項１０】構造要素−Ａ＿１−Ａ＿２−、−Ａ＿３
    −Ａ＿４−および−Ａ＿５−Ａ＿６−が各々エチレンも
    しくはビニレンを表わすか、または要素−Ａ＿１−Ａ＿
    ２−と−Ａ＿３−Ａ＿４−が各々エチレンを表わしそし
    て−Ａ＿５−Ａ＿６−がビニレンを表わし；Ｘが 【化１９】 ▲数式、化学式、表等があります▼ を表わし；Ｒ＿１がピバロイルを表わし；Ｒ＿２がメチ
    ルまたはエチルを表わし；Ｒ＿３とＲ＿３′が各々水素
    を表わし；Ｒ＿５がアセチルを表わし；Ｒ＿７が水素で
    あり；そしてａｌｋ−Ｒ＿４が２，４，６−トリメチル
    ベンジルを表わす、請求項２に記載の式 I の化合物お
    よびその塩。
11. 【請求項１１】４−Ｏ−メチル−８−Ｏ−ピバロイル−
    １−デオキシ−１５−デオキソ−１，１５−オキシ−３
    −〔４−（２，４，６−トリメチルベンジル）ピペラジ
    ン−１−イル〕リフアマイシンＳＶである、請求項２に
    記載の式 I の化合物または医薬上許容されるその塩。
12. 【請求項１２】１６，１７，１８，１９−テトラヒドロ
    −４−Ｏ−メチル−８−Ｏ−ピバロイル−１−デオキシ
    −１５−デオキソ−１，１５−オキシ−３−〔４−（２
    ，４，６−トリメチルベンジル）ピペラジン−１−イル
    〕リフアマイシンＳＶである、請求項２に記載の式 I
    の化合物または医薬上許容されるその塩。
13. 【請求項１３】１６，１７，１８，１９，２８，２９−
    ヘキサヒドロ−１１−ヒドロキシ−４−Ｏ−メチル−８
    −Ｏ−ピバロイル−１−デオキシ−１１，１５−ジデオ
    キソ−１，１５−オキシ−３−〔４−（２，４，６−ト
    リメチルベンジル）ピペラジン−１−イル〕リファマイ
    シンＳＶである、請求項２に記載の式 I の化合物また
    は医薬上許容されるその塩。
14. 【請求項１４】１６，１７，１８，１９，２８，２９−
    ヘキサヒドロ−１１−アセチルオキシ−４−Ｏ−メチル
    −８−Ｏ−ピバロイル−１−デオキシ−１１，１５−ジ
    デオキソ−１，１５−オキシ−３−〔４−（２，４，６
    −トリメチルベンジル）ピペラジン−１−イル〕リフア
    マイシンＳＶである、請求項２に記載の式 I の化合物
    または医薬上許容されるその塩。
15. 【請求項１５】４−Ｏ−エチル−８−Ｏ−ピバロイル−
    １−デオキシ−１５−デオキソ−１，１５−オキシ−３
    −〔４−（２，４，６−トリメチルベンジル）ピペラジ
    ン−１−イル〕リファマイシンＳＶである、請求項２に
    記載の式 I の化合物または医薬上許容されるその塩。
16. 【請求項１６】４−Ｏ−ベンジル−１１−ヒドロキシ−
    ８−Ｏ−ピバロイル−１−デオキシ−１１，１５−ジデ
    オキソ−１，１５−オキシ−３−〔４−（２，４，６−
    トリメチルベンジル）ピペラジン−１−イル〕リファマ
    イシンＳＶである、請求項２に記載の式 I の化合物ま
    たは医薬上許容されるその塩。
17. 【請求項１７】１６，１７，１８，１９，２８，２９−
    ヘキサヒドロ−４−Ｏ−エチル−１１−ヒドロキシ−８
    −Ｏ−ピバロイル−１−デオキシ−１１，１５−ジデオ
    キソ−１，１５−オキシ−３−〔４−（２，４，６−ト
    リメチルベンジル）ピペラジン−１−イル〕リファマイ
    シンＳＶである、請求項２に記載の式 I の化合物また
    は医薬上許容されるその塩。
18. 【請求項１８】１６，１７，１８，１９，２８，２９−
    ヘキサヒドロ−４−Ｏ−ベンジル−１１−ヒドロキシ−
    ８−Ｏ−ピバロイル−１−デオキシ−１１，１５−ジデ
    オキソ−１，１５−オキシ−３−〔４−（２，４，６−
    トリメチルベンジル）ピペラジン−１−イル〕リファマ
    イシンＳＶである、請求項２に記載の式 I の化合物ま
    たは医薬上許容されるその塩。
19. 【請求項１９】１１−ヒドロキシ−４−Ｏ−メチル−８
    −Ｏ−ピバロイル−１−デオキシ−１１，１５−ジデオ
    キソ−１，１５−オキシ−３−〔４−（２，４，６−ト
    リメチルベンジル）ピペラジン−１−イル〕リフアマイ
    シンＳＶである、請求項２に記載の式 I の化合物また
    は医薬上許容されるその塩。
20. 【請求項２０】１１−ヒドロキシ−４−Ｏ−メチル−８
    −Ｏ−ピバロイル−１−デオキシ−１１，１５−ジデオ
    キソ−１，１５−オキシ−３−（４−シクロヘキシルメ
    チルピペラジン−１−イル）リファマイシンＳＶである
    、請求項２に記載の式 I の化合物または医薬上許容さ
    れるその塩。
21. 【請求項２１】１６，１７，１８，１９，２８，２９−
    ヘキサヒドロ−１１−ヒドロキシ−４−Ｏ−メチル−８
    −Ｏ−ピバロイル−１−デオキシ−１１，１５−ジデオ
    キソ−１，１５−オキシ−３−（４−シクロヘキシルメ
    チルピペラジン−１−イル）リファマイシンＳＶである
    、請求項２に記載の式 I の化合物または医薬上許容さ
    れるその塩。
22. 【請求項２２】１６，１７，１８，１９−テトラヒドロ
    −１１−ヒドロキシ−４−Ｏ−メチル−８−Ｏ−ピバロ
    イル−１−デオキシ−１１，１５−ジデオキソ−１，１
    ５−オキシ−３−〔４−（２，４，６−トリメチルベン
    ジル）ピペラジン−１−イル〕リファマイシンＳＶであ
    る、請求項２に記載の式 I の化合物または医薬上許容
    されるその塩。
23. 【請求項２３】４−Ｏ−エチル−１１−ヒドロキシ−８
    −Ｏ−ピバロイル−１−デオキシ−１１，１５−ジデオ
    キソ−１，１５−オキシ−３−（４−ネオペンチルピペ
    ラジン−１−イル）リファマイシンＳＶである、請求項
    ２に記載の式 I の化合物または医薬上許容されるその
    塩。
24. 【請求項２４】１１−ヒドロキシ−４−Ｏ−メチル−８
    −Ｏ−ピバロイル−１−デオキシ−１１，１５−ジデオ
    キソ−１，１５−オキシ−３−（４−ネオペンチルピペ
    ラジン−１−イル）リフアマイシンＳＶである、請求項
    ２に記載の式 I の化合物または医薬上許容されるその
    塩。
25. 【請求項２５】１１−ヒドロキシ−４−Ｏ−メチル−８
    −Ｏ−ピバロイル−１−デオキシ−１１，１５−ジデオ
    キソ−１，１５−オキシ−３−（４−シクロヘキシルメ
    チルピペリジン−１−イル）リファマイシンＳＶである
    、請求項２に記載の式 I の化合物または医薬上許容さ
    れるその塩。
26. 【請求項２６】４−Ｏ−メチル−８−Ｏ−ピバロイル−
    １−デオキシ−１５−デオキソ−１，１５−オキシ−３
    −〔４−（２，４，６−トリメチルベンジル）ピペラジ
    ン−１−イル〕リファマイシンＳＶである、請求項２に
    記載の式 I の化合物または医薬上許容されるその塩。
27. 【請求項２７】適当な補助剤および添加剤と共に請求項
    １〜２６のいずれか一項に記載の式 I の化合物または
    医薬上許容されるその塩を含有する医薬品。
28. 【請求項２８】高脂血症の処置方法であって、療法的有
    効量の請求項１〜２６のいずれか一項に記載の式 I の
    化合物または医薬上許容されるその塩を投与することを
    特徴とする方法。
29. 【請求項２９】請求項１に記載の式 I の化合物および
    その塩の調製方法であって、 ａ）Ｘが 【化２０】 ▲数式、化学式、表等があります▼ を表わしそして他の記号が上記の意味を有する式 I の
    化合物およびその塩の調製のためには、式IIａのリファ
    マイシンＳＶ誘導体：【化２１】 ▲数式、化学式、表等があります▼（IIａ） （上式中、Ｘは 【化２２】 ▲数式、化学式、表等があります▼ を表わす）を式IIｂの化合物： Ｚ−ａｌｋ−Ｒ＿４（IIｂ） （上式中Ｚは反応性エステル化ヒドロキシを表わす）と
    反応せしめ；またはｂ）式IIIのリファマイシンＳＶ誘
    導体： 【化２３】 ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （上式中、Ｒ＿２′は水素であるか、またはＲ＿３が水
    素である時はＲ＿２′は更にアシルを表わすことができ
    、そして他の記号は上記の意味を有する）をアルキル化
    し、そして／または基Ｒ＿１とＲ＿３の少なくとも一方
    が水素を表わし、Ｒ＿２′が上記のＲ＿２の意味を有し
    、そして他の記号が上記の意味を有する式IIIのリファ
    マイシンＳＶ誘導体をアシル化し；または ｃ）式IVのリファマイシンＳＶ誘導体： 【化２４】 ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （上式中、Ｚ＿１はアルキリデンまたはシクロアルキリ
    デンを表わし、そして他の記号は上記の意味を有する）
    を加水分解し；またはｄ）Ｒ＿１がピバロイルを表わす
    式 I の化合物の調製のためには、式Ｖのリフアマイシ
    ンＳＶ誘導体： 【化２５】 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） （上式中、Ｒ＿１はピバロイルを表わし、Ｒ＿１′はピ
    バロイルまたは水素を表わし、そして他の記号は上記の
    意味を有する）を環化が起こるまで加熱し；そして、所
    望であれば、上記方法に従ってまたは他の方法により得
    られた式 I の化合物もしくはその塩を本発明の別の化
    合物もしくはその塩に変換し；上記方法に従って得られ
    た式 I の遊離化合物を塩に変換し；または上記方法に
    従つて得られた塩を式 I の遊離化合物もしくは別の塩
    に変換し；そして所望であれば、上記方法に従って得ら
    れた異性体の混合物を分離する、ことを特徴とする方法
    。
30. 【請求項３０】請求項２９に記載の方法に従って得られ
    る請求項１〜２６のいずれか一項に記載の式 I の化合
    物。
31. 【請求項３１】請求項２９に記載の方法の段階を実施す
    ることにより得られる化合物。