JPS62476A

JPS62476A - オキサスピロオクタン化合物

Info

Publication number: JPS62476A
Application number: JP14108885A
Authority: JP
Inventors: Toshio Goto; 後藤　俊男; Hirokazu Tanaka; 田中　洋和; Masakuni Okuhara; 奥原　正国; Shinji Hashimoto; 橋本　真志
Original assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1985-06-26
Filing date: 1985-06-26
Publication date: 1987-01-06
Anticipated expiration: 2009-04-20
Also published as: JPH0629278B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】魔ｆｉ立野この発明は新規なオキサスピロオクタン化合物に関する
ものである。

さらに詳細には、この発明は免疫抑制剤として有用なオ
キサスピロオクタン化合物、その製造法およびそれを含
有する免疫抑制剤に関するものである。

灸米二弦遭免疫抑制剤としては臓器移植に際しての自己免疫を抑制
するためにサイクロスポリンＡ等が使用されているが、
効力、副作用の点で必ずしも満足きれるものでない。

明が　決しようとする間　、。

そこで、より効力、副作用の点で従来のものより優れた
免疫抑制作用を有する新規化合物の創成が望まれていた
。

ロ　、と　決するための手段この発明のオキサスピロオクタン化合物は一般式［式中Ａは式ｏ尖で示される基または弐Ｒｏ／Ｌ−（［
中Ｒはアルカノイル基またはアロイル基を意味する）で
示される基を意味するコで示される。

前記一般式（Ｉ）の式の定義において、Ｒにおけるアル
カノイル基としては、例えばホルミル、アセチル、プロ
ピオニル、イソプロピオニル、ブチリル、ペンタノイル
、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノイル、ノナノ
イル、ラウロイル、ウンデカノイル、ミリストイル、バ
ルミトイル、ステアロイル等が挙げられ、好ましくは高
級アルカッイル、とりわけ炭素数７−１８のものが挙げ
られ、アロイルとしては、例えばベンゾイル、ナフトイ
ル、トルオイル、キシロイル等が挙げられる。

オキサスピロオクタン化合物（Ｉ）は例えば次の製造法
により製造することができる。

厚料化合物（ＩＩ）は、例えばジャーナル・才ブ・ジ・
アメリカン・ケミカル・ソサエティ第１１３巻第２５４
９頁（１９７２）にフマギロールとして記載されている
公知化合物である。

次に、上記製法について詳細に説明する。

凱迭ユ化合物（Ｉａ）は化合物（ＩＩ）に有機カルボン酸（Ｉ
ＩＩ）またはそのカルボキシ基における反応性誘導体を
作用きせることにより製造される。

有機カルボン酸（ＩＩＩ）の反応性誘導体としては酸ハ
ライド、酸無水物、活性エステル、活性アミド等が挙げ
られる。

この反応は、通常、例えば水酸化ナトリウム、炭酸カリ
ウム、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンＮ、Ｎ−
ジメチルアミノピリジン等の無機または有機塩基の存在
下に行うのが好ましい。

また、有機カルボン酸（ＩＩＩ）を遊離酸の形で使用す
るときはＮ、Ｎ−ジシクロへキシルカルボジイミド等の
アシル化反応に常用の縮合剤の存在下に行うのが好まし
い。

この反応は、通常、例えばジクロロメタン、クロロホル
ム、四塩化炭素、ジメチルホルムアミド。

ジメチルスルホキシド等のこの反応に悪影響を与えない
溶媒中で行なわれる。

この反応の温度は特に限定きれるものではなく、通常冷
却下ないし加熱化に行なわれる。

鼠迭１化合物（ｒｂ）は化合物（ＩＩ）を酸化することにより
製造することができる。

酸化は通常酸化剤を用いて行なわれ、酸化剤の好ましい
例としては重クロム酸ピリジニウム等が挙げられる。

この反応は通常、例えば、ジクロロメ〃ン、クロロホル
ム、四塩化炭素、ジオキサン、ジメチルスルホキシド等
のこの反応に悪影響を与えない溶媒中で行なわれる。

反応の温度は特に限定されるものではないが、通常室温
程度で十分に反応は進行する。

上記製法１および２の目的化合物は常法により、反応液
より単離、精製きれる。

この発明のオキサスピロオタタン化合物（Ｉ）は免疫抑
制作用を有し、例えばリウマチ性関節炎、全身性エリマ
ド−デス、橋本氏甲状腺炎、多発性硬化症、重症筋無力
症、Ｉ型糖床病、ブドウ膜炎、臓器移植等の自己免疫疾
患の予防治療剤として有用である。

目的化合物（Ｉ）または通常人を含む哺乳動物に、カプ
セル、マイクロカプセル、錠剤、顆粒、粉剤、トローチ
、シロップ、エアゾル、吸入剤、溶液、注射液、懸濁液
、エマルジョン、座剤、軟膏等のような慣用の医薬組成
物の形で投与することができる。

この発明の医薬組成物は例えばＭＩ！、でん粉、マンニ
ット、ソルビット、乳糖、ブドウ糖、セルロース、タル
ク、燐酸カルシウム、炭酸カルシウム等の賦形剤、セル
ロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロ
ース、ポリプロピルピロリドン、ゼラチン、アラビアゴ
ム、ポリエチレングリフール、Ｍ糖、でん粉等の結合剤
、例えばでん粉、カルボキシメチルセルロ−スメチルセルロースプロピルでん粉、でん粉グリコール酸ナトリウム、炭酸
水素ナトリウム、燐酸カルシウム、クエン酸カルシウム
等の崩解剤、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク
、ラウリル硫酸ナトリウム等の潤滑剤、例えばクエン酸
、メントール、グリシン、オレンジ末等の芳香剤、安息
香酸ナトリウム、並値酸水素ナトリウム、メチルパラベ
ン、プロピルパラベン等の保存剤、クエン酸、クエン酸
ナトリウム、酢酸等の安定剤、例えばメチルセルロース
、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸アルミニウム等
の懸濁剤、分散剤、例えば水等の水性希釈剤例えばカカ
オ脂、ポリエチレングリフール、白色ワセリン等のベー
ス・ワックスのような医薬用として常用される種々の有
機または無機担体を含んでいてもよい。

目的化合物（Ｉ）の投与量は患者の体重および／または
年齢および／または自己免疫疾患の種類およびさらには
投与経路の種類のような種々の要因により変化するが、
一般的には有効投与量は、人に対してｏ、　ｏｌ−ｉｏ
ｏ、好ましくは０．１１−１Ｏｔｎ／ｋｇ／日の範囲内
から適宜選択される。

次に、目的化合物（Ｉ）の免疫抑制作用を試験例により
説明する。

試験例［混合リンパ球反応（ＭＬＲ）の抑制］ＭＬＲ！
験は９６大のマイクロタイター・プレートを用いて行う
。

プレート・の各穴に所定濃度の試験化合物とＣ５７ＢＬ
／６応答細胞（Ｈ−２１）（５Ｘ１０）とマイトマイシ
ンＣ処理した（２５ｇ／ｍｌのマイトマイシンで３７＠
Ｃ，３０分間処理した）　ＢＡＬＢ／Ｃ刺激細胞（Ｈ−
２’　）　ト培地［１０ｘ牛脂児血清、　２ｍＭグルタ
ミン、３Ｘ１０−’Ｍ２−メルカプトエタノール、２４
ｍＭ炭酸水素ナトリウム、ペニシリン（５０単位／ｍ１
）およびストレプトマイシン（５０ｇ／ｍｌ）を添加し
たＰＲＭ１１６４０培地］（０，２１１１１＞を入れる
。

細胞を湿度を保った５Ｘ＆酸ガス中３７°Ｃで６８時間
培用し、次いでｓＨ−チミジン（０，５Ｃｉ）を添加゛
し、さらに４時間倍養し、自動細胞補集装置で細胞を集
め、液体シンチレータ−に入れ、Ｂ−カウンターで放射
能を測定する。　測定された放射能から５０％ＭＬＲ抑
制濃度を求めた。　結果を次表に示す。

次に、この発明を実施例により説明する。

実施例１４−（１，２−エポキシ−１，５−ジメチル−４−へキ
セニル）−６−ヒドロキシ−５−メトキシ−１−オキサ
スピロ［２，５］オクタン（４８，３ｍｇ＞をピリジン
（２ｍｌ）に溶解し、これに無水安息香酸（５７，６ｍ
ｇ）を加え、室温で１昼夜攪拌する。　溶媒を減圧下留
去し、残渣をクロロホルム（２０ｍｌ）に溶解する。　
この溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩
化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥する。　溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲル（
２，５ｇ＞を使用するカラムクロマトグラフィーに付す
。　カラムををｎ−ヘキサンおよび酢酸エチルの混液（
７，５：１）で溶５−ジメチル−４−へキセニル）−５
−メトキシ−１−オキサスピロ［２，５］オクタン（４
５，６ｍｇ）を得る。

ＩＲ（ｎｅａｔ　）　２９２０．１７１５．１２７０．
１１１５．７１０ｃｍ−’ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、　８　）
１．２６（３Ｈ，ｓ）、　１．６６（３Ｈ，ｓ）、　１
．７５（３Ｈ，ｓ）。

２、０−２．４（７Ｈ，ｍ＞、　２゜５７（ＩＨ，ｄ、
Ｊ＝４Ｈｚ）。

２、６５（ＩＨ，ｔ、　Ｊ＝６Ｈｚ）、　３．０１（Ｌ
Ｈ，ｄ、　Ｊ＝４Ｈｚ）。

３、４４Ｃ３Ｈ，ｓ）、　３．７３（ＩＨ，ｄ、　ｄ、
　Ｊ＝２．５）１ｚ、　１１Ｈｚ）、　５．２１（ＬＨ
，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ＞、　５．８５（ＩＨ，ｍ＞。

７、２−７．６（３Ｈ，ｍ）、　８．００（２１，ｍ）
実施例２４−（１，２−エポキシ−１，５−ジメチル−４−へキ
セニル）−６−ヒドロキシ−５−メトキシ−１−オキサ
スピロ［２，５］オクタン（５２ｍｇ）と重クロム酸ピ
リジニウム（３７６ｍｇ）をジクロロメタン（４ｎｌ）
に加え、室温で４０時間攪拌し、次いでろ過する。　ろ
液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲル（２，５ｇ＞を使用
するカラムクロマトグラフィーに付す。　カラムをｎ−
ヘキサンおよび酢酸エチルの混液で溶出し、溶出液を減
圧濃縮して薄黄色油状の４−（１，２−エポキシ−１，
５−ジメチル−４−ヘキセニル）−５−メトキシ−１−
オキサスピロ［２，５コオクタン−６一オン（３４，５
ｍｇ）を得る。

ＬＲ（ｎｅａｔ　）　２９２５．１７２５．１１１５ｃ
ｍ−’ＮＭＲ（ＣＤＣ１，Ｓ　）１．２９（３Ｈ，ｓ）
、　Ｌ　６６（３Ｈ，ｓ）、　１．７３（３Ｈ，ｓ）。

１、６−２．７（６８，ｍ）　、　２．５４＜ＬＨ，ｄ
、　Ｊ＝５Ｈｚ＞。

２、６３（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ）、　２．７０（Ｌ
Ｈ，ｄ、　Ｊ＝４Ｈｚ）。

３．０４（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ）、３．５０（３Ｈ，
ｓ）、５．０６（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１１Ｈｚ）、　５．
１９（ＩＨ，ｔ＋　Ｊ＝６Ｈｚ）実施例３４−（１，２−エポキシ−１，５−ジメチル−４−へキ
セニル）−６−ヒドロキシ−５−メトキシ−１−オキサ
スピロ［２，５コオクタン（５２ｍｇ）とジイソプロピ
ルアミン（３５，７ｍｇ）とジクロ口メタン（２ｍｌ）
との混合物にオクタノイルクロライド（４４，９ｍｇ）
を加え、室温で８時間攪拌する。

反応液にさらに４−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノピリジン（
３３，７ｍｇ）とオクタノイルクロリド（４４，９ｍｇ
）を加え８時間加熱還流する。

反応終了後、反応液を冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮する。　残渣をシ
リカゲル（３ｇ）を使用するカラムクロマトグラフィー
に付す。

カラムをｎ−ヘキサンと酢酸エチルの混液（１０：１）
で溶出し、溶出液を減圧濃縮して、薄黄色油状の４−（
１，２−エポキシ−１，５−ジメチル−４−ヘキセニル
）−５−メトキシ−６−オフタライルオキシ−１−オキ
サスピロ［２，５］オクタン（３６，７ｍｇ）を得る。

ＩＲ（ｎｅａｔ　）　２９２０．１７２５．１１６０．
１１０５ｃｍ−’ＮＩＩＲ（ＣＤＣ１，δ）０．８７（
３Ｈ，ｔ＋　Ｊ＝６Ｈｚ）、　１．２０（３Ｈ，ｓ）、
　１．２７（ＩＯＨ，ｍ）、　１．６−１．８（２８，
ｍ）、　１．６５（３Ｈ，ｓ）。

１、７７（３Ｈ，ｓ）、　１．９−２．１（３Ｈ，ｍ）
、２．１−２．５（４Ｈ，ｍ＞、　２．５４（１１，ｄ
、　Ｊ＝４．５Ｈｚ＞、　２．５８＜ＩＨ，ｔ、Ｊ＝６
Ｈｚ＞、　２．９７（ＩＨ，ｄに４．５Ｈｚ）。

３．０７（３Ｈ，ｓ）、３．６１（１１，ｄ、ｄ、Ｊ＝
２．５Ｈｚ）。

５．２０（ＩＨ，ｍ＞、、５．６４（１８，ｍ）実施例
４実施例２で得られた化合物　　１００ｇ乳糖　　　　　
　　　　　　　２００ｇでん粉　　　　　　　　　　　
１０ｇステアリン酸マグネシウム　　　１ｇ上記成分を常法により、混合し、打錠して１０００個の
錠剤を得る。

特許出願人　　藤沢薬品工業株式会社手続補正書　（方式）％式％１、事件の表示昭和６０年特許願第１４１０８８号２、発明の名称オキサスピロオクタン化合物３、補正をする者事件との関係　特許出願人大阪市東区道修町４丁目３番地（５２４）藤沢薬品工業株式会社代表者藤澤友吉部４、代理人 ■５３２大阪市淀用区加島２丁目１番６号藤沢薬品工業株式会社　大阪工場内５、補正命令の日付昭和６０年９月４日（発送日：昭和６０年９月２４日）６、補正の対象明細書の発明の名称の欄７、補正の内容明細書第１頁第２行の「１．オキサスピロオクタン化合
物」を次の通り訂正します。

「１、発明の名称オキサスピロオクタン化合物」以上

Claims

【特許請求の範囲】

（１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中Ａは式▲数式、化学式、表等があります▼で示さ
れる基または式▲数式、化学式、表等があります▼（式
中Ｒはアルカノイル基またはアロイル基を意味する）で
示される基を意味する］で示されるオキサスピロオクタン化合物。
（２）（ａ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される化合物に一般式ＲＯＨ　　［式中Ｒはアルカノイル基またはアロイル基を意味する
］で示される有機カルボン酸またはそのカルボキシ基にお
ける反応性誘導体を作用させて一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中Ｒは前と同じ意味］で示される化合物を得るかまたは（ｂ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される化合物を酸化して式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される化合物を得ることを特徴とする一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中Ａは式▲数式、化学式、表等があります▼で示さ
れる基または式▲数式、化学式、表等があります▼（式
中Ｒは前と同じ意味）で示される基を意味する］で示されるオキサスピロオクタン化合物を得ることを特
徴とするオキサスピロオクタン化合物の製造法。
（３）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中Ａは式▲数式、化学式、表等があります▼で示さ
れる基または式▲数式、化学式、表等があります▼（式
中Ｒはアルカノイル基またはアロイル基を意味する）で
示される基を意味する］で示されるオキサスピロオクタン化合物を含有する免疫
抑制剤。