JPH04173748A - 片末端にリン酸アミド基を有するポリオルガノシロキサンおよび経皮吸収促進剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、新規な片末端にリン酸アミド基を有するポリ
オルガノシロキサンおよびその薬物の皮膚を通しての透
過・吸収を促進する経皮吸収促進剤としての用途に関す
る。

〔従来技術〕

本発明の片末端にリン酸アミド基を有するポリオルガノ
シロキサンは新規な化合物であり、また片末端にリン酸
アミド基を存するポリオルガノシロキサンが経皮吸収促
進剤として有用であることは全く知られていなかった。

医薬をより効率よく目的部位に到達させ、副作用を抑え
る目的で、ドラッグデリバリ−システム（ＤＤＳ）につ
いての研究が活発に行われている。

この中で、近年、皮膚を薬物の適用部位とする経皮吸収
システムが注目されている。このシステムの利点は、■
肝臓での初回通過効果を避は得る、■薬物の皮膚透過速
度がコントロールされ、持続的で一定な血中濃度を維持
できる。■投与が食物や嘔吐に影響されない。■投与の
調節が容易である、■目的部位の近傍に投与できる等の
点にある。

しかし、現状では■投与量が比較的少量の薬物に限られ
る、■使用できる薬物に制限がある、■角質層の劣化や
皮膚アレルギー反応を促進する可能性がある、■即効性
が望めない等の短所がある。

そこでこれらの点を改善するために、経皮吸収促進剤の
併用が検討されている。

これまでに、ジメチルスルホキット、１−ドデシル−２
−ピロリドン、１−ドデシルアザソクロヘプクンー２−
オン、尿素等の使用が提案されている（嘉悦勲監修、ド
ラソグデリバリーソステム２１３〜２３７頁、シーエム
シー）。

〔発明が解決しようとする課題〕

しかしながらこれらの促進剤は、その促進効果が必ずし
も満足すべきものではなく、また薬物の媒体の種類によ
って促進効果が激減する場合があり、より効果的な促進
剤が望まれていた。さらに、たとえ良好な促進効果が発
現した場合においても、従来の促進剤は皮膚に対する毒
性や刺激性がある点で、実際の使用に際しては問題を含
んでいた。

〔問題点を解決するための手段〕

本発明者等は、上記の問題点を解決するために鋭意研究
した結果、特定のポリオルガノシロキサンが極めて優れ
た経皮吸収促進作用を示すことを見出し、本発明を完成
するに至った。

すなわち、本発明は、−綴代 （式中、Ｒ１およびＲ２は同一または異なってもよく炭
素数１〜６のアルキル基またはフェニル基、Ｒ３−Ｒ７
は同一または異なってもよく炭素数１〜６のアルキル基
、ｐは２〜７の整数、ｎは１以上の整数である。ただし
、Ｒ３およびＲ４は繰り返し単位ごとに同一または任意
に異なってもよい。）で表わされる片末端にリン酸アミ
ド基を有するポリオルガノシロキサンおよびこの化合物
よりなる薬物の経皮吸収促進剤に関するものである。

本発明のポリオルガノシロキサンは、例えば、以下に示
す方法により製造することができる。すなわち、−綴代 （式中、Ｒ３〜Ｒ？は同一または異なってもよく炭素数
１〜６のアルキル基、ｐは２〜７の整数、ｎは１以上の
整数である。ただし、Ｒ３およびＲ４は繰り返し単位ご
とに同一または任意に異なってもよい。）で表わされる
片末端にアミノアルキル基を存するポリオルガノシロキ
サンと、−ＪＧ式（式中、Ｒ１およびＲ２は同一または
異なってもよ＜　炭素Ｂ１〜６のアルキル基またはフェ
ニル基である。）で表わされるクロロリン酸ジエステル
とを混合しアミド化反応を行なうことにより前記−綴代
［１］で表わされる片末端にリン酸アミド基を有するポ
リオルガノシロキサンを製造できる。

このアミド化反応に際しては、溶媒を用いる方が好まし
く、溶媒としては、ヘキサン、ベンゼン、トルエン、ジ
エチルエーテル、テトラヒドロフラン、アセトン、メチ
ルエチルケトン、クロロホルム、塩化メチレン、ＩＩＩ
、Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）　、Ｎ−メチル
ピロリドン等を例示できる。

反応は０〜１００℃、好ましくは２０〜８０℃の範囲で
円滑に進行する。また、この反応は、トリメチルアミン
トリエチルアミン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリン、ピリジ
ン等の有機塩基を共存させて行なうことにより、さらに
円滑に進行する。

また、このアミド化反応の際に用いられる前記−Ｃ式［
Ｉ［［］で表わされるクロロリン酸ジエステルとしては
、クロロリン酸ジメチル、クロロリン酸ジエチル、クロ
ロリン酸ジプロピル、クロロリン酸ジイソプロピル、ク
ロロリン酸ジブチル、クロロリン酸ジイソブチル、クロ
ロリン酸ジ−ｔ−ブチル、クロロリン酸ジペンチル、ク
ロロリン酸ジヘキシル、クロロリン酸メチルエチル、ク
ロロリン酸メチルプロピル、クロロリン酸メチルブチル
、クロロリン酸メチルヘキシル、クロロリン酸エチルヘ
キシル、クロロリン酸ジフェニル、クロロリン酸メチル
フェニル等を例示できる。これらの化合物の一部は市販
されており、また市販されていないものでもオキシ塩化
リンと対応するアルコール類との縮合反応により容易に
合成できる。

前記−綴代［＋１］で表わされる片末端にアミノアルキ
ル基を有するポリオルガノシロキサンは、例えば、−綴
代 ％式％］ （式中、Ｒ５−Ｒ７は同一または異なってもよく炭素数
１〜６のアルキル基である。）で表わされるシラノール
化合物を強塩基と反応させシラル−トアニオンを形成さ
せた後、これを開始剤として、−綴代 （式中、Ｒ３およびＲ４は同一または異なってもよく炭
素数１〜６のアルキル基であり、ｑは３〜６の整数であ
る。）で表わされるシクロシロキサン化合物と反応させ
、−綴代 （式中、Ｒ３゛およびＲ４゛は同一または異なってもよ
く炭素数１〜６のアルキル基、ｐは２〜７の整数である
。ただし、ここで示したＲ３゛およびＲ４゜は前記−綴
代［Ｖ］中のＲ２およびＲ４と同一または異なってもよ
い。）で表わされるクロロシラン化合物を用いて反応を
停止させることにより、まず、−綴代 ％式％ （式中、Ｒ３−Ｒ７は同一または異なってもよく炭素数
１〜６のアルキル基、ｐは２〜７の整数、ｎは１以上の
整数である。ただし、Ｒ３およびＲ４は繰り返し単位ご
とに同一または任意に異なってもよい、）で表わされる
片末端にシアノアルキル基を有するポリオルガノシロキ
サンを合成し、次にこのポリオルガノシロキサンの片末
端のシアノアルキル基を通常の方法により還元すること
により製造できる。

上記の反応において用いる強塩基としては、メチルリチ
ウム、ｎ−ブチルリチウム、５ｅｃ−ブチルリチウム、
ｔ−ブチルリチウム、フェニルリチウム、リチウムジイ
ソプロピルアミド、ビストリメチルシリルリチウムアミ
ド等の有機リチウム化合物、水素化ナトリウム、水素化
カリウム等のアルカリ金属水素化物、ヨウ化メチルマグ
ネシウム、臭化エチルマグネシウム、臭化フェニルマグ
ネシウム等のグリニヤール化合物等を例示することがで
きる。これらの強塩基は通常原料の前記−綴代［■］で
表わされるシラノール化合物に対してほぼ１当量用いる
。反応温度は一７０℃から室温までの比較的低温で行う
ことが副反応を抑える点で好ましい。また、本反応は、
有機溶媒中で行うのが好ましくここで用いる溶媒として
は、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、ｎ−ヘ
キサン、クロロホルム、四塩化炭素等が好適に用いられ
る。

さらに、この反応はアルゴンや窒素等の不活性ガス雰囲
気下で行うのが望ましい。

一方、上記の反応において前記−綴代［ＴＶ］で表わさ
れるシラノール化合物を用いずに、メチルリチウム、ｎ
−ブチルリチウム、５ｅｃ−ブチルリチウム、ｔ−ブチ
ルリチウム等のアルキルリチウム化合物を開始剤として
、同様に、前記−綴代［Ｖ］で表わされるシクロシロキ
サン化合物および前記−綴代［■］で表わされるクロロ
シラン化合物を反応させることにより、前記−綴代［■
］で表わされる片末端にシアノアルキル基を有するポリ
オルガノシロキサンをより簡便に合成することもできる
。なお、この場合、前記−綴代［■］中Ｒ５〜Ｒ’＋で
表わされるアルキル基のうち、２個は前記−綴代［Ｖ］
中のＲ２およびＲ４と同一、１個はここで用いたアルキ
ルリチウム化合物のアルキル基と同一となる。

また、前記−綴代［ＩＶ］で表わされるシラノール化合
物としては、トリメチルシラノール、トリエチルシラノ
ール、トリプロピルシラノール、トリイソプロピルシラ
ノール、トリブチルシラノール、トリエチルシラノール
、トリへキシルシラノール、メチルジエチルシラノール
、ジメチルエチルシラノール、ジメチルエチルシラノー
ル、ジメチルイソプロピルシラノール、ジメチルブチル
シラノール、ジメチルイソブチルシラノール、ジメチル
−ｔ−ブチルシラノール、ジメチルへキシルシラノール
等が挙げられる。

前記−綴代［Ｖ］で表わされるシクロシロキサン化合物
としては、 （上記式中、ｑは３〜６の整数）等を例示することがで
きる。また、これらのシクロシロキサン化合物の２種類
以上の混合物を用いてもよい。

停止剤として用いる前記−綴代［ＶＴ］で表わされるク
ロロシうン化合物としては、シアノメチルジメチルクロ
ロシラン、２−シアノエチルジメチルクロロシラン、３
−シアノプロピルジメチルクロロシラン、４−シアノブ
チルジメチルクロロシラン、５−シアノペンチルジメチ
ルクロロシラン、６−シアノヘキシルジメチルクロロシ
ラン、３−シアノプロピルジエチルクロロシラン、３−
シアノプロピルジエチルクロロシラン、３−シアノプロ
ピルメチルエチルクロロシラン、４−シラノール化へキ
シルクロロシラン、６−シアノヘキシルメチルエチルク
ロロシラン等を例示することができる。

前記−綴代［■］で表わされる片末端にシアノアルキル
基を有するポリオルガノシロキサンから前記−綴代［１
１］で表わされる片末端にアミノアルキル基を有するポ
リオルガノシロキサンへ導く還元反応は、ジボラン、水
素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化
アルミニウムリチウム、水素化アルミニウムナトリウム
、水素化ジアルコキシアルミニウムナトリウム、水素化
ジエチルアルミニウムナトリウム等通常用いられる還元
剤と反応させることにより容品に目的物を得ることがで
きる。いずれの反応も溶媒中で行なうことが望ましく、
溶媒としては反応に関与しないものであればいずれでも
よく、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメト
キシエタン、ジオキサン、ベンゼン、トルエン等を例示
することができる。反応温麿は一６０℃〜１００℃、好
ましくは−ＩＯ℃〜８０℃の範囲で行なうことができる
。

以上述べた方法により、前記−綴代［Ｉｒｌで表わされ
る片末端にアミノアルキル基を有するポリオルガノシロ
キサンは、同一容器内で各々の反応試薬を連続的に加え
ることにより得られる前記−綴代［■］で表わされる片
末端にシアノアルキル基を有するポリオルガノシロキサ
ンを経由して簡便に合成することが可能である。さらに
、前記の反応で用いる前記−綴代［Ｖ］で表わされるシ
クロシロキサン化合物の量を調整することにより、前記
−綴代［■］で表わされる片末端にシアノアルキル基を
有するポリオルガノシロキサン、前記−Ｃ式［＋１］で
表わされる片末端にアミノアルキル基を有するポリオル
ガノシロキサンおよび本発明の前記−綴代［■］で表わ
される片末端にリン酸アミド基を有するポリオルガノシ
ロキサンの重合度ｎをコントロールすることができる。

ただし、この場合、前記−綴代［■］、前記−綴代［１
１］および前記−綴代［＋］で表わされるポリオルガノ
シロキサンは、それぞれ重合度ｎが異なるポリオルガノ
シロキサンの混合物となるので、実測される重合度は平
均値ｎ（１以上の実数）として表わされる。また、ｎお
よび五が１である前記−綴代［■］、前記−綴代［１１
］および前記−綴代［Ｉ］で表わされるオルガノシロキ
サンを特に合成する場合には、前述の前記−綴代［■コ
で表わされる片末端にシアノアルキル基を有するポリオ
ルガノシロキサンを合成する際の反応において、前記−
綴代［Ｖ］で表わされるシクロシロキサン化合物を用い
ずに前記−綴代［ＩＶ］で表わされるシラノール化合物
と前記−綴代［ＶＩ］で表わされるクロロシラン化合物
とを直接反応させることにより得ることができる。

本発明の前記−綴代［１］で表わされる片末端にリン酸
アミド基を有するポリオルガノシロキサンは極性基とし
てリン酸アミド基を、疎水性基としてポリオルガノシロ
キサン鎖を併せ持つ化合物であるので界面活性剤として
の性質を有している。

したがって、本発明の薬物の経皮吸収促進剤としての用
途の他にも、洗剤、殺菌剤、防腐剤、化粧品等への応用
も可能である。また、これを薬物の経皮吸収促進剤とし
て用いる場合、その平均重合度が促進効果に大きく影響
し、高い促進効果を発現させるためには用いる薬物によ
っても異なるが、上記の平均重合度Ｗが１〜１００の範
囲にあることが好ましく、さらには１〜４０の範囲にあ
ることがより好ましい。

本発明の前記−綴代［＋］で表わされる片末端にリン酸
アミド基を存するポリオルガノシロキサンよりなる薬物
の経皮吸収促進剤は、投与すべき薬物と共に、水、アル
コール等の溶剤に熔解したチン１剤、あるいは軟膏、ク
リーム基剤中に混合させた軟膏、クリーム剤、さらには
ポリマーフィルム中あるいは粘着剤中に混入したテープ
製剤等の任意の形態で使用することができる。

本発明の経皮吸収促進剤の含有量は、その使用形態によ
り異なるが、一般に０．１重量％〜５０重量％、好まし
くは１重量％〜２０重量％であり、少ない場合には吸収
促進効果が小さくなり、多い場合には皮膚刺激性などの
副作用が著しくなると共にかえって薬物の放出が抑制さ
れる場合も生じる。

本発明において用いられる薬物は、人間用あるいは動物
用いずれの薬物であってもよく、例えば消炎鎮痛剤とし
ては、アセトアミノフェノン、アスピリン、サリチル酸
メチル、サリチル酸コリン、サリチル酸グリコール、ｌ
−メントール、カンファー、メフェナム酸、フルフェナ
ム酸、インドメタシン、ジクロフェナック、アルクロフ
ェナック、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキ
セン、プラノプロフェン、フェノプロフェン、フェンプ
ロフェン、フルルビプロフェン、インドプロフェン、フ
ェンチアザンク、トルメチン、スブロフェン、ベンザダ
ック、ブフェキサマック、ピロキシカム、フェニルブタ
シン、オキシフェンブタシン、１クロフエゾン、ペンタ
ゾジン、メピリゾールなど；ステロイド系消炎剤として
は、ヒドロコーチシン、プレドニゾロン、デキサメサゾ
ン、トリアムシノロンアセトニド、フルオシノロンアセ
トニド、フルドロコーチシンアセテートなど；抗ヒスタ
ミン剤ないし抗アレルギー剤としてはクロルフェニラミ
ン、グリチルリチン酸、ジフェンヒドラミン、ペリアク
チンなど；局所麻酔剤としてはペンシカイン、プロ力イ
ン、ジブカイン、リドカインなど；抗菌剤等としては、
クロルテトラサイクリンなどのテトラサイクリン類、ア
ンピシリンなどのペニシリン類、セファロチンなどのセ
ファロスポリン類、カナマイシンなどのアミノグリコシ
ド類、エリスロマイシンなどのマクロライド類、クロラ
ムフェニコール、ヨード化合物、ニトロフラントイン、
ナイスクチン、アンピシリン、ファジオマイシン、スル
ホンアミド類、ピロールニドリン、クロトリマゾール、
ニトロフラゾンなど；抗高血圧剤としてはクロニジン、
α−メチルドーパ、しセルピン、シロシンゴピン、レシ
ナミン、シンナリジン、ヒドラジン、プラゾシンなど；
降圧利尿剤としてはテオフィリン、トリクロロメチアジ
ド、フロセミド、トリバミド、メチクロチアジド、ペン
フルシト、ハイドロサイアザイド、スピロノラクトン、
メトラゾンなど：強心剤としてはジギタリス、ユビデカ
レノン、ドパミンなど；冠血管拡張剤としてはニトログ
リセリン、イソソルビトール−シナイトレート、エリス
ト−ステトラナイトレート、ペンタエリトールテトラナ
イトレート、ジピリダモール、ジラゼプ、トラピジル、
トリメタジジンなど：血管収縮剤としてはジヒドロエル
ゴタミン、ジヒドロエルゴトキシンなど；β−プロンカ
ーないし抗不整脈治療剤としてはピンドール、プロプラ
ノロールなど；カルシウム拮抗剤としてはジルチアゼム
、ニフェジピン、ニカルジピン、ベラパミル、ベンジク
ラン、ジラゼプなど；抗てんかん剤としてはニトラゼパ
ム、メプロバメート、フェニトインなど；抗めまい剤と
してはインシュリン、ベタヒスチン、スコポラミンなど
；精神安定剤としてはジアゼパム、ロラゼバム、フルニ
トラゼバム、フルフェナジンなど；催眠鎮静剤としては
フェノバルビタール、アモバルビタール、シフロバルビ
タールなど；筋弛緩剤としてはトリペリシン、バタロフ
エン、タントロシンナトリウム、シクロベンザビリンな
ど；自律神経用剤としてはアトロビン、レボドパなど；
呼吸器官用剤としてはコデイン、エフェドリン、イソプ
ロテレノール、デキストロメトルファン、オレシプレナ
リン、イブラトロビウムブロミド、クロモグリク酸など
；ホルモン剤ないし抗ホルモン剤としてはコルチコトロ
ピン、オキシトシン、パップレシン、テストステロン、
プロゲステロン、エストラジオール、唾液腺ホルモン、
甲状腺ホルモン、副腎ホルモン、カリクレイン、インシ
ュリン、オキセンドロンなど；ビタミン剤としてはビタ
ミンＡ、Ｂ、Ｃ，Ｄ、Ｅ、におよびそれらの誘導体、カ
ルシェフェロール類、メコバラミンなど；抗腫瘍剤とし
ては５−フルオロウラシルおよびその誘導体、アドリア
マイシン、クレスチン、ピシバニール、アンシタビン、
シタラビンなど；酵素類としてはウロキナーゼなど；漢
方薬ないし生薬エキスとしては、甘草、アロエ、紫根な
ど；抗潰瘍剤としてはアラントイン、アルジオキサ、ア
ルクロキサなど：その他プロスタグランジン類、糖尿病
治療剤などを挙げることができる。これらの薬物は必要
に応じ、二種以上を併用することもできる。

本発明の経皮吸収促進剤を含有する薬物の製剤は、人体
の各部位の皮膚、粘膜（口腔、鼻腔、直腸、膣）に目的
に応じて必要量を塗布し通用する事ができる１例えば、
外傷、皮膚潰瘍、筋肉痛、関節炎等に対する局所的治療
のためであれば、直接患部ないしその付近に、また体内
の器官等に対する全身的治療のためであれば、薬物吸収
されやすい部位（例：角質の発達していない部位）に適
用するのが好ましい、なお、化粧用として使用する場合
は、上記製剤をそのままあるいは上記薬物から選択した
ものないし公知の化粧成分を配合したものを、皮膚の洗
浄、パンク、日焼けや肌荒れの対策、モイスチャーライ
ジングなどの目的で使用することができる。

以下、本発明を参考例、実施例および比較例によりさら
に詳細に説明する。ただし、本発明がこれらに限定され
るものではないことはもちろんである。なお、以下に示
す反応式中、Ｄ、はヘキサメチルシクロトリシロキサン
、ｎ−ＢｕＬｉはｎ−ブチルリチウムをそれぞれ表わす
。

参考例　１〜３　片末端にシアノプロピル基を有するポ
リオルガノシロキサンの合成 ＴＨＥ　　　ＴＨＥ ＣＩ＋３ 表１に記載の量のトリメチルシラノールをテトラヒドロ
フラン１００１にそれぞれ熔解し、アルゴンガス雰囲気
下０℃にてｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１，５
ｓｏｌ／Ｉ）をトリメチルシラノールに対して等モル量
加え約１時間攪拌した。これらの溶液に表１に記載の量
のへキサメチルシクロトリシロキサン（Ｄ、）をテトラ
ヒドロフラン１８０１に溶解した溶液をそれぞれ加え、
さらに室温にて１２時間攪拌した０次に、表１に記載の
量の３−シアノプロピルジメチルクロロシランを加えて
反応を停止させた。溶媒を留去した後生成した塩を濾別
し、減圧下１２０℃にて２時間加熱攪拌したところ少無
色透明な粘性のあるオイルが得られた。以下に示す’Ｈ
−ＮＭＲスペクトルおよびＩＲスペクトルの結果から、
これらの生成物はいずれも上記の構造で表わされる３−
シアノプロピル基を片末端に、一方の末端にトリメチル
シリル基を有するポリジメチルシロキサンであることが
わかった。なお、上記の構造において、ポリジメチルシ
ロキサン鎖の平均重合度Ｗは’Ｈ−ＮＭＲスペクトルに
おけるシリル基上のメチル基のプロトンビークと３−シ
アノプロピル基のプロトンビークとの積分比から各々求
めた。

それらの結果を表１に示す。

’Ｈ−ＮＭＲスペクトル、δ（ＣりＣｂ、Ｉ）Ｐ＠）　
；０．０７（Ｓ、ケイ素上のメチル基のプロトンビーク
）。

０．７０（ｍ、　　−ＣｊｊｌＣＨｚＣｌｈＣＮ）。

１．７１（ｌｌ＋、　−ＣＨｔＣＨｌＣＨえＣＮ）　。

２．３７　（ｔ、　−ＣＨｚＣＩｌｔＣＨｌＣＮ）　。

Ｉ　Ｒスヘクトル（ｃｍ−’）　；　　２９８０．２２
５０（シフ／基の特性吸収）＋　１４５０．１４２０．
１３５０．１２６０（Ｓｉ−Ｃ結合の特性吸収）＋　１
１００−１０２０（シロキサン結合の特性吸収）、　８
００．７００゜ 参考例　４〜６　片末端にアミノブチル基を有するポリ
オルガノシロキサンの合成 ■ ＣＨ８ 参考例１〜３で得られた片末端に３−シアノプロピル基
を有するポリジメチルシロキサンを表２に記載の量測り
とり、それぞれテトラヒドロフラン１０１に溶解し、こ
れらの溶液を表２に記載の量の水素化アルミニウムリチ
ウムを分散させたテトラヒドロフラン２０−■に０℃に
てゆっくりと滴下しながら加え、滴下終了後この溶液を
さらに一晩還流した０反応終了後、溶液を１０抛ｌの氷
水中に注ぎ込み、固体を濾別洗浄し得られた濾液を水洗
、エーテル抽出した後溶媒を留去した。さらに減圧下１
２０℃にて２時間加熱攪拌したところ黄色の粘性のある
オイルが得られた。以下に示す’Ｈ−ＮＭＲスペクトル
および！菅スペクトルの結果から、これらの生成物はい
ずれも上記の構造て表わされる４−アミノブチル基を片
末端に、一方の末端にトリメチルシリル基を有するポリ
ジメチルシロキサンであることがわが、た、なお、上記
の構造において、ポリジメチルシロキサン鎖の平均重合
度πは’Ｈ−ＮＭＲスペクトルにおけるシリル基上のメ
チル基のプロトンピークと４−アミノブチル基のプロト
ンビークとの積分比から各々求めた。それらの結果を表
２に示す。

’　Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒスペクトル、δ（ＣＤＣ１ａｌｐＰ
ＩＩ）　’０．０５（Ｓ、ケイ素上のメチル基のプロト
ンビーク）。

０．４０〜０．７０（ｍ、　−ＣＬＬＣＩＩｔＣＨｔＣ
ｌｌＪ）Ｉｔ）　。

１．２５（ｓ、　　−Ｃ）ｌｔｃＪＩｚｃＨ□ＣＨ！Ｎ
旦□）。

１．３０〜１．６５（ｍ、　　−ＣＨ，ＣＨｔＣｊｉｌ
ＣＨＪＨｚ）。

２．３７（ｍ、　−ＣＨオＣＨ，ＣＩｌ、ＣＬＩＮＨ寞
）！Ｒスペクトル（ｃｍ−’）　：　３６００〜３１０
０（アミノ基の特性吸収）＋　２９８０．２１３０．１
７３０．１６００．１４５０゜１４２０、１２６０（Ｓ
ｔ−Ｃ結合の特性吸収）、　１１８０〜９５０（シロキ
サン結合の特性吸収）＋　９５０〜７２０．７００゜参
考例　７４−アミノブチルペンタメチルジシロ　　　σ
キサンの合成　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
刀】 トリメチルシラノール５．５０＋＊ｌ　（４９，４ｍｍ
ｏｌ）をテトラヒドロフラン６０−１に溶解し、この溶
液にアルゴンガス雰囲気下０℃にてトリエチルアミン４
．１１　　　−ｓ＋Ｉ　Ｃ２９，７ｍ５ｏｌ）および３
−シアノプロピルジメチルクロロシラン４．０４■１　
（２４．７ｍｓｏｌ）を加え、さらに室温にて一晩攪拌
した．溶媒を留去した後生成し　　　Ｇた塩を濾別し減
圧乾燥したところ無色透明液体　　　　ノ４、２ｇが得
られた．以下に示す’Ｈ−ＮＭＲスペクトルお　　　】
よびＩＲスペクトルの結果から、この生成物は上記　　
　ζ）構造で表わされる３−シアノプロピルペンタメチ
レジシロキサンであった。（収率７８．９％）Ｈ−ＮＭ
Ｒスペクトル、δ（ＣＤＣＩｉ，Ｉ’ｌ”）　：０、０
５（Ｓ．ケイ素上のメチル基のプロトンピーク。

１５Ｈ）　、　０．７６（ｍ，　−ＣＨ．ＣＨｚＣＨｚ
ＣＮ，　２１１）　。

１、６８（Ｉｌｌ，　−ＣＩｌｔＣｉｊｌ（ＪＩｔＣＮ
，　２Ｈ）　。

２、３５（ｔ，　−ＣＬＣｔｌｚＣＨｊｌＣＮ，　２１
１）。

［Ｒスペクトル（ｃｍ−’）；　３０００，　２２５０
（シアノ基の特性吸収）、　１７３０，　１４３０，　
１３５０．　１２６０（Ｓｉ−Ｃ結合の特性吸収）、　
１１８０．　１１４０〜１０００（シロキサン結合の特
性吸収）、　８４５，　８１０，　７６０，　７００，
　６３０。

次に、ここで得られた３−シアノプロピルペンタｌチル
ジシロキサン１．０ｇ　（４．６　ｍｍｏｌ）を水素化
？ルミニウムリチウム０．２６ｇ　（７．０　ｍｍｏｌ
）を分散させたジエチルエーテル１０ｍｌに０℃にてゆ
っくりと滴下しながら加え、滴下終了後この溶液をさら
こ一晩還流した．反応終了後、溶液を１００ｍｌの氷忙
中に注ぎ込み、固体を濾別洗浄し得られたろ液茫水洗、
エーテル抽出した後溶媒を留去し、さらこ減圧乾燥した
ところ黄色液体が得られた．以下に示す’）Ｉ−ＮＭＩ
？スペクトルおよびＩＲスペクトルの結果から、この生
成物は上記の構造で表わされる４−アミノブチルペンタ
メチルジシロキサンであった。

（収率６１．５％） ’Ｈ−ＮＭＲスペクトル、δ（ＣＤＣＩｓ、Ｉ）ｐＨ）
　；０．０５（Ｓ、ケイ素上のメチル基のプロトンピー
ク。

１５１１）、　０．５０（ｍ、−ＣｉｉｌＣｔｌｚＣＨ
ｚＣＨＪＩＩ□、２Ｈ）。

１．２５（ｓ、　−ＣＩＩｚＣＩＩｚＣＩＩｚＣＩｌｔ
Ｎｉｊｌ、　２１（）　。

１．３８（ｍ、　−ＣＩ（ｚｃｊ、ＣＨ，ＣＩｔ、ＮＨ
，、４Ｈ）。

２．６６（艶、　−ＣＨ２ＣＩｌＩＣＩｌｔＣＨ，Ｎ）
１．、２Ｈ）。

ＩＲスペクトル（ｃｍ−’）　；　３６００〜３１００
（アミノ基の特性吸収）、　２９６０．２９３０．２８
５０．１７２０．１４１０゜１２５０（Ｓｉ−Ｃ結合の
特性吸収）、　１０６０（シロキサン結合の特性吸収）
、　８４０．８００．７８０．７５０．７００゜６８０
、６２０゜ 実施例　１〜４　片末端にリン酸アミド基を有するポリ
オルガノシロキサンの合成 ■ Ｈｓ 参考例４〜６で得られた片末端に４−アミノブチル基を
有するポリジメチルシロキサンまたは参考例７で得られ
た４−アミノブチルペンタメチルジシロキサンを表３に
記載の量測りとり、ジエチルエーテル８１にそれぞれ溶
解し、これらの溶液に表３に記載の量のクロロリン酸ジ
エチルおよびクロロリン酸ジエチルに対して１．２当量
のトリエチルアミンをそれぞれ加え、室温にて一晩攪拌
した。

反応終了後、生成塩を濾別し濾液を水洗、エーテル抽出
した後シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し
たところ、黄色固体がそれぞれ得られた。以下に示す’
Ｈ−１１ＭＲスペクトルおよびＩＲスペクトルの結果か
ら、これらの生成物はいずれも上記の構造で表わされる
片末端にジエチルリン酸アミド基を有するポリジメチル
シロキサンあるいはジシロキサンであることがわかった
。なお、上記の構造において、ポリジメチルシロキサン
鎖の平均重合度Ｔは’ＩＩ−ＮＭＲスペクトルにおける
シリル基上のメチル基のプロトンピークと片末端ジエチ
ルリン酸アミド基のプロトンビークとの積分比から各々
求めた。それらの結果を表３に示す。

’Ｈ−ＮＭＲスペクトル、δ（ＣＤＣＩｓ、ｐｐｍ）　
　；０．０５（Ｓ、ケイ素上のメチル基のプロトンビー
ク）。

０．６０（ｍ、　−Ｃ，ＬＬＣＨｚＣｌｌｚＣＩＩｔＮ
Ｈ−）、　１．３０（ｔ。

−ＰＯ（ＯＣＬＣＬ）ｚ）、　１．４５（ｍ、　−ＣＩ
（ｚｃｌｃｊｊ、Ｃ１ｈＮｌ（−）。

２．５０（ｍ、　　−ＣＩ−１ｚｃＨｔｃＨｔｃＨ，Ｎ
旦−）、　　２．９０（ｇ＋。

−ＣＨｚＣＨｚＣＬＣＨ，ＮＨ−）、４．０８（ＩＩ、
　−ＰＯ（ＯＣｊｊｔＣＬ）ｚ）。

ＩＲスペクトル（ｃｍ−’）　；　３６００〜３１００
（アミド基の特性吸収）、　３０００．１７４０（アミ
ド基の特性吸収）＋　１４５０．１４２０．１２６０（
Ｓｉ−Ｃ結合の特性吸収）。

１１７０〜９５０（シロキサン結合の特性吸収）、　９
２０゜８５０、８００．７００．６７０゜ 実施例　５〜８ ２−チャンバー拡散セル（有効断面積０．９５ｃ＋ｍ”
）にウサギ腹部剥離皮膚をはさみ、ドナ一部に抗炎症剤
インドメタシン（１ｗｔ、χ）、実施例１〜４で得られ
た片末端にジエチルリン酸アミド基を有するポリジメチ
ルシロキサンまたはジシロキサン（経皮吸収促進剤）　
（２ｗｔ、χ）および非イオン界面活性剤Ｔｗｅｅｎ２
０　（０，５ｗｔ、χ）を含む、エタノール５０ｗｔ、
χ水溶液を２ｍｌ入れ、レセプタ一部にｐＨ＝７．４に
調整したリン酸緩衝液を２ｍｌ入れ、セル全体を３７℃
の恒温槽に浸漬した０両チャンバーを攪拌下６時間後お
よび１２時間後にレセプタ一部よりサンプリングし、高
速液体クロマトグラフィーにより透過したインドメタシ
ンの定量を行った。透過測定結果を表４に示す。また、
これらのポリジメチルシロキサンを加えない場合を表４
中比較例１として示す０表４から判るように、これらの
片末端にジエチルリン酸アミド基を存するポリジメチル
シロキサンおよびジシロキサンはいずれも優れた経皮吸
収促進効果を示すことが明らかとなった。

実施例　９．１０ 実施例１で得られた片末端にジエチルリン酸アミド基を
有するポリジメチルシロキサンＣ’ｉ’ｉ＝４．３）を
経皮吸収促進剤として用い、実施例５〜８と同様に薬物
の皮膚透過実験を行なった。ただし、ドナ一部に基剤と
して用いたエタノール水溶液の濃度を７０＠ｔ、％およ
び８０ｗｔ、％に調整した以外は実施例５〜８とまった
く同様に行ない、６時間後および１２時間後のインドメ
タシンの累積透過量を測定した。それぞれの透過測定結
果を表５に示す。

また、このポリジメチルシロキサンを加えない場合を表
５中比較例２および３として示した０表５から判るよう
に、本発明の片末端にジエチルリン酸アミド基を有する
ポリジメチルシロキサンはドナ一部の基剤組成を変えて
も優れた経皮吸収促進効果を示すことが明らかとなった
。

手続主甫正書（自発） 平成３年９月１９日 ３、補正をする者 事件との関係　　特許出願人 トウキョウト　チ　ョ　ダ　フマル　　ウチ　　チ漣ウ
メ　　パン　　ボウ住　所　東京都千代田区丸の内−丁
目１１番１号４、補正の対象 明細書の「発明の詳細な説明」の欄 ５、補正の内容 （１）本願明細書の第７頁の第３行の「アミントリエチ
ルアミン」を「アミン、トリエチルアミンＪに訂正する
。

（２）同明細書２５頁の表１の第１行「３〜クロロメチ
ルジメチルクロロシラン」をｒ３−シアノプロピルジメ
チルクロロシラン」に訂正する以上

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１およびＲ＾２は同一または異なってもよ
   く炭素数１〜６のアルキル基またはフェニル基、Ｒ＾３
   〜Ｒ＾７は同一または異なってもよく炭素数１〜６のア
   ルキル基、ｐは２〜７の整数、ｎは１以上の整数である
   。ただし、Ｒ＾３およびＲ＾４は繰り返し単位ごとに同
   一または任意に異なってもよい。）で表わされる片末端
   にリン酸アミド基を有するポリオルガノシロキサン。
2. （２）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１およびＲ＾２は同一または異なってもよ
   く炭素数１〜６のアルキル基またはフェニル基、Ｒ＾３
   〜Ｒ＾７は同一または異なってもよく炭素数１〜６のア
   ルキル基、ｐは２〜７の整数、ｎは１以上の整数である
   。ただし、Ｒ＾３およびＲ＾４は繰り返し単位ごとに同
   一または任意に異なってもよい。）で表わされる片末端
   にリン酸アミド基を有するポリオルガノシロキサンより
   なる薬物の経皮吸収促進剤。