JPH041744B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は光学活性なエピクロルヒドリンの製造
法に関するものである。 光学活性なエピクロルヒドリンは医薬品の光学
活性化に有用である。特に、不整脈治療剤、血圧
降下剤として使用されるβ−ブロツカーに対して
は、その大多数がエピクロルヒドリンを用いて合
成できること（たとえば、米国特許第3466376号
参照）、加えて、現在はラセミ体で供されている
けれども、二つの光学異性体のうち絶対構造
（ｓ）−体のみが薬理活性を有するために、その光
学活性化が望まれる〔たとえば、J.Med.Chem.，
11，1118（1968）参照〕ことを考えあわせると光
学活性エピクロルヒドリンの有用性は明らかであ
り、既にくつくかの光学活性β−ブロツカーが光
学活性エピクロルヒドリンから合成されている。
〔たとえば、Chem.Pharm.Bull.，29(8)，2157
（1981）参照〕。 しかし、これまでの光学活性エピクロルヒドリ
ンの合成法（下記Ａ，Ｂ，Ｃ法）にはそれぞれ下
記に説明したように欠点がある。 Ａ ２，３−ジブロモ−１−プロピルアミンを光
学分割の後、エピブロモヒドリン経由で合成す
る方法〔Chem.Ber.，48，1847（1915）参照〕。 Ｂ Ｄ−マンニトール由来の不斉炭素を利用する
方法〔J.Org.Chem.，48（25），4876（1978）．，
特開昭55−7286万参照〕。 Ｃ 不斉触媒を用いた２，３−ジクロロ−１−プ
ロパノール（ラセミ体）の脱塩酸反応
〔Tetrahedron，36（23），3391（1980）〕。 ＡおよびＣの方法では高い光学純度が得られな
いため実用性が低く（Ａ法 75％ee，Ｃ法 67％
ee）、Ｂ法では十分な光学純度のものが得られる
が、毒性等の点で取扱い難い四酢酸鉛を多量に使
用する他、工程も長く、資材も高価であるため、
小スケールではともかく工業的規模の製造法とし
ては適当といえない。 そこで、本発明者は酵素法（特開昭56−48888
号参照）により容易に得られる光学活性の２，３
−ジクロロ−１−プロパノールから光学活性のエ
ピクロルヒドリンを製造する方法を検討した。 光学活性２，３−ジクロロ−１−プロパノール
をアルカリの存在下脱塩化水素する方法は従来知
られていない。 本発明者は、この方法について検討したとこ
ろ、意外にも、従来知られている「光学不活性の
２，３−ジクロロ−１−プロパノールをアルカリ
により脱塩化水素してエピクロルヒドリンを得
る」方法を、単純に模倣するだけでは、エピクロ
ルヒドリンのラセミ化を招いてしまうことが判明
した。即ち、通常のエピクロルヒドリンの製造法
としては、大別して下記の２方法〔(i)，(ii)〕があ
る。 (i) ２，３−ジクロロ−１−プロパノールを脱塩
化水素した後、生成したエピクロルヒドリンの
クロル基が加水分解により水酸基に変わるのを
可及的に抑制するため、水との共沸蒸溜により
生成したエピクロルヒドリンを反応系外に取り
出す方法。 (ii) 有機溶媒、特に１，２，３−トリクロロプロ
パンの存在下、２，３−ジクロロ−１−プロパ
ノールを脱塩化水素して、生成したエピクロル
ヒドリンを有機溶媒系に可及的に抽出せしめ
て、反応終了後有機溶媒系からエピクロルヒド
リンを取得する方法。 然るに、本発明が(i)の方法を追試したところ、
意外にも、得られたエピクロルヒドリンの光学活
性は低下して、本処理中にかなりのラセミ化を招
いていることが判明した。 (ii)の方法でも、70℃以上で反応処理を行うと(i)
と同様に著しいラセミ化と生成したエピクロルヒ
ドリンの塩素基が水酸基に分解する副反応の著し
い生起を招くことが判明した。そこで、脱塩化水
素次いで生成した光学活性エピクロルヒドリンの
有機溶媒中えの抽出さらに有機溶媒からの取得の
一連の操作を50℃以下で行うとラセミ化率が少な
く、光学活性が維持されることを見出し、本発明
を完成した。 本発明の方法を、さらに詳しく説明する。 反応に用いるアルカリ水溶液のアルカリとして
は、水酸化アルカリ土類金属、水酸化アルカリ金
属、等が挙げられる。水酸化アルカリ土類金属と
しては、水酸化カルシウムが挙げられる。しか
し、水酸化カルシウムは水に対する溶解度が低い
ので反応容積が大になる。また、水酸化カルシウ
ムを懸濁したまま反応すると、次に水層と有機溶
媒層との分液が困難になる等の欠点があるのに対
し、水酸化アルカリ金属、例えば水酸化ナトリウ
ムまたは水酸化カリウムの場合は、上記の水酸化
アルカリ土類金属を使用する場合の欠点がないの
で、水酸化アルカリ金属を使用する方が好まし
い。 反応温度は50℃以下であるが、０〜40℃の範囲
が特に好ましい。０℃から40℃に近い程、反応処
理時間は短い。 有機溶媒としては、この反応系に不活性であ
り、かつエピクロルヒドリンを容易に抽出し得る
有機溶媒が好ましい。抽出後有機溶媒と光学活性
エピクロルヒドリンとの分溜による分離が必要に
なる場合がある。従つて、生成した光学活性エピ
クロルヒドリンと減圧下50℃以下において沸点差
の大きいニトロベンゼン、オルトジクロルベンゼ
ン等が好ましい。 使用するアルカリと光学活性２，３−ジクロロ
−１−プロパノールとのモル比は、生成した光学
活性エピクロルヒドリンが副反応を著しく起こさ
ない程度の範囲0.5〜２倍（アルカリ／光学活性
２，３−ジクロロ−１−プロパノール）が好まし
い。また、反応に用いるアルカリまたはアルカリ
水は、徐々に添加することによつて反応温度と反
応速度を調節することもある。 次に、参考例（光学活性２，３−ジクロロ−１
−プロパノールの合成）、比較例（高温における
反応）および実施例をもつて、本発明の方法をさ
らにくわしく説明する。なお、本発明の範囲は、
これらの実施例だけに限定されるものではない。 参考例 １ （ｓ）−（−）−２，３−ジクロロ−１−プロパ
ノールの合成 〔α〕²⁵ _D−16.7゜（光学純度91％ee）を有する
（ｓ）−（−）−酢酸２，３−ジクロロプロピル23.4
ｇ（137mmol）を0.2Mリン酸ナトリウム緩衝液
（PH８）570mlに懸濁させ、ステアプシン（市販
品，東京化成）0.95ｇを添加して室温で56時間撹
拌した。その間、反応の進行に伴つて生じる酢酸
は炭酸水素ナトリウムで中和していつた。（反応
７〜15hr毎に反応率に応じて添加した。） 反応混合物に酢酸エチル300mlを加えて振とう
後、セライトろ過し、分液して酢酸エチル層を取
つた。水層は酢酸エチル（200ml×２回）でさら
に抽出し、酢酸エチル層は先の酢酸エチル層と合
わせ、硫酸ナトリウムで一夜乾燥した。 ろ過後、溶媒留去して得られた油状物19.0ｇを
水300mlに溶解し、四塩化炭素（25ml×２回）で
洗浄後、塩化ナトリウム75ｇで塩析してから酢酸
エチル（70ml×３回）で抽出し、酢酸エチル層は
合わせて、硫酸ナトリウムで一夜乾燥した。 ろ過後、溶媒留去して18.6ｇの（ｓ）−（−）−
２，３−ジクロロ−１−プロパノールを得た。
（酢酸エチルを23％含む。収率81％） 減圧蒸溜により低沸分を除いた後、旋光度を測
定したところ、〔α〕²⁵ _D−1.5゜（ｃ＝7.48，MeOH）
であつた。これを酢酸エステルにして光学純度を
測定したところ、〔α〕²⁵ _D−16.7゜（光学純度91％ee
）
であつた。 比較例 １ ジムロート冷却管とつながる水分定量受器（目
盛容器10ml）、20mlの滴下ロート、温度計（150
℃）およびマグネチツクスターラー撹拌子を装着
した500mlの反応フラスコ中で次の反応を行つた。 水酸化カルシウム22.2ｇ（300mmol）を225ml
の水に懸濁させ、撹拌しながら190mgまで減圧し
たあと、徐々に加熱、還流させた。 その中、〔α〕²⁵ _D−0.87゜（ｃ＝7.50，MeOH）を
有する（ｓ）−（−）−２，３−ジクロロ−１−プ
ロパノール（光学純度53％ee）15.5ｇ
（120mmol）を50分間で滴下した。その間、生成
したエピクロルヒドリン（d¹⁸ ₄1.18）は水と共沸
させることによつて水分定量受器内に取り出しな
がら反応を行わせ（反応温度78〜79℃）、滴下終
了後もさらに40分間撹拌、共沸を継続した。 （Ｒ）−（−）−エピクロルヒドリンは水と分液
するだけで得られ、乾燥を行つた段階で収量13.0
ｇ、収率81％であつた。この粗製物を減圧蒸溜で
精製した後、旋光度を測定したところ、〔α〕²⁵ _D−
16.1゜（ｃ＝1.11，MeOH）、光学純度47％ee）〔100
％eeの（Ｒ）−（−）−エピクロルヒドリンの旋光
度の文献値：〔α〕²⁵ _D−34.3゜（ｃ＝1.50，MeOH）〕
であり、原料の光学純度の89％しか保持されなか
つた。 また、上記の反応を常圧の条件でも行つてみた
が、得られた（Ｒ）−（−）−エピクロルヒドリン
の旋光度は〔α〕²⁵ _D−13.4゜（ｃ＝1.09，MeOH）、
光学純度39％eeで、光学純度の保持率は75％とさ
らに低下した。 比較例 ２ 〔α〕²⁵ _D＋0.87゜（ｃ＝7.50，MeOH）をもつ
（Ｒ）−（＋）−２，３−ジクロロ−１−プロパノー
ル（光学純度53％ee）9.00ｇ（69.8mmol）をオ
ルトジクロロベンゼン18.0ｇに溶解し、60℃まで
加熱した。次ぎに、反応液の温度を70℃以下に保
ちながら水酸化ナトリウム2.93ｇ（73.3mmol）
を水6.0ｇに溶解したものを滴下した。滴下終了
後、ただちに室温に戻し、以下、実施例１と同様
の後処理を行い、（ｓ）−（＋）−エピクロルヒドリ
ン2.90ｇ（収率45％）を得た。旋光度は〔α〕²⁵ _D
＋16.2゜（ｃ＝1.50，MeOH）で、光学純度は47％
であつた。 実施例 １ （Ｒ）−（−）−エピクロルヒドリンの合成 参考例１で得られた（ｓ）−（−）−２，３−ジ
クロロ−１−プロパノール（光学純度91％ee）
4.50ｇ（34.9mmol）をニトロベンゼン6.0ｇに溶
解し、氷冷した。次ぎに、水酸化ナトリウム1.47
ｇ（36.8mmol）を水3.0ｇに溶解したものを、反
応液の温度を10℃以下に保ちながら３分間で滴下
した。滴下終了後、次第に室温に戻し、さらに４
時間撹拌した。（反応率89％）。 反応混合物をろ過して、析出した塩化ナトリウ
ムを除いた後、分液してニトロベンゼン層を取
り、塩化カルシウムで乾燥した。ろ過後、室温以
下で蒸溜を行い、ドライアイス−アセトントラツ
プに（Ｒ）−（−）−エピクロルヒドリン2.58ｇ
（収率80％）を得た。旋光度は〔α〕²⁵ _D−30.9゜（ｃ
＝1.50，MeOH）で、光学純度は90％eeであつ
た。 実施例 ２ （Ｓ）−（＋）−エピクロルヒドリンの合成 〔α〕＋0.87゜をもつ（Ｒ）−（＋）−２，３−ジ
クロロ−１−プロパノール（アセチル化して光学
純度を測定したところ53％eeであつた。）9.00ｇ
（69.8mmol）をオルトジクロロベンゼン18.0ｇに
溶解し、氷冷した。次ぎに、反応液の温度を８℃
以下に保ちながら水酸化ナトリウム2.93ｇ
（73.3mmol）を水6.0ｇに溶解したものを、３分
間で滴下した。滴下終了後、次第に室温に戻し、
さらに４時間撹拌した。（反応率92％）。 以下、実施例１と同様の後処理を行い、（Ｓ）−
（＋）−エピクロルヒドリン5.17ｇ（収率80％）を
得た。旋光度は〔α〕²⁵ _D＋17.8゜（ｃ＝1.35MeOH）
で、光学純度は52％eeであつた。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 光学活性な２，３−ジクロロ−１−プロパノ
   ールを、有機溶媒−アルカリ水溶液の二層系で、
   かつ、約０〜50℃で処理することを特徴とする光
   学活性エピクロルヒドリンの製造法。 ２ アルカリ水溶液がアルカリ金属水酸化物水溶
   液である特許請求の範囲第１項の製造法。 ３ 有機溶媒がニトロベンゼンまたはオルトジク
   ロロベンゼンである特許請求の範囲第１項の製造
   法。 ４ 有機溶媒がニトロベンゼンまたはオルトジク
   ロロベンゼンである特許請求の範囲第２項の製造
   法。