JPH04208255A - アルキルアミノ−およびアルキルアミノアルキルジアリールケトンおよびその製造方法 - Google Patents

アルキルアミノ−およびアルキルアミノアルキルジアリールケトンおよびその製造方法

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JPH04208255A
JPH04208255A JP2419193A JP41919390A JPH04208255A JP H04208255 A JPH04208255 A JP H04208255A JP 2419193 A JP2419193 A JP 2419193A JP 41919390 A JP41919390 A JP 41919390A JP H04208255 A JPH04208255 A JP H04208255A
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Russell Richard Lee Hamer
ラツセル・リチヤード・リー・ハマー
Brian Freed
ブライアン・フリード
Richard C Allen
リチヤード・チヤールズ・アレン
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】
［０００１１
【発明の目的］本発明はアルキルアミノ−およびアルキ
ルアミノアルキルジアリールケトン、その製造方法並び
に医薬としてのその用途に関する。 ［０００２］ 【本発明の化合物】本発明は次の式
【１２】 〔式中、 Ａｒは式 （ここてＶは水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アル
コキシ、ＣＦ３、ＮＯ＝でありモしてＵは１〜３の整数
である）のアリールであり；ＸおよびＹは独立して一〇
Ｈ２、ＣＦ　２−または−ＣＨＦ−であり；ＺおよびＷ
は独立して−ＣＨ２−−〇−１−ＣＨＯＨまたは一〇Ｈ
Ｆ−であり；ｍ、旧　ｐ、ｑおよびｔは独立してＯまた
は１の整数であり；Ｒ１はＨまたは低級アルキルであり
、Ｒ２およびＲ３は低級アルキルである〕で表されるア
ルキルアミノ−およびアルキルアミノアルキルジアリー
ルケトンおよびその薬学的に許容し得る酸付加塩並びに
適切な場合にはその幾何異性体および光学異性体並びに
そのラセミ混合物に関する。 ［０００３］好ましい態様では本発明はＶが基Ｈまたは
Ｃ１から選択され、Ｕが１であり、ｔがＯでありそして
Ｒ２およびＲ３がメチルである式Ｉの化合物に関する。 本明細書中に記載の化学式または化学名は、存在する場
合には全ての幾何および立体異性体並びにラセミ混合物
を包含する。 ［０００４］前記定義においてＵ低級Ｊの用語は、記載
の骸晶が１〜６個の炭素原子を有することを意味する。 ＊＊「アルキル」の用語は不飽和を含まない直鎖または
分枝鎖状炭化水素例えばメチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、２−ブチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル
等を意味する。　「アルコキシＪの用語は、エーテル酸
素を介して結合されたアルキル基からなりそして該エー
テル酸素からその自由原子価を有する一価置換基例えば
メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキ
シ等を意味する。　「ハロゲン」の用語はフッ素、塩素
、臭素およびヨウ素からなるハロゲン族の一つを意味す
る。 ［０００５］
【製造方法】本発明化合物は以下の方法で製造される。 置換基Ａ、　Ｚ、　Ｙ、　Ｘ、　Ｗ、　Ｒ１−Ｒ３およ
び数ｍ、ｎ、　ｐ、　ｑ、　　ｔは特記しない限り前述
の定義を有する。 ［０００６］　１．　　有機金属による方法Ａ４　　式
Ａｒ　−（Ｚ）　ｍ−（Ｙ）　、　−Ｈａ　ｌ　　（Ｉ
　Ｉ）（ここでＨａｌはＣ１，Ｂｒおよびｒから選択さ
れるハロゲンである）のハライドを選択する。該ハライ
ドは商業的に入手され得るかまたは当業者によく知られ
た慣用技法によって合成され得る。化合物ＩＩを慣用の
グリニヤール試薬形成反応条件下、例えばエーテル、テ
トラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン等のエー
テル溶媒中で室温から還流温度までの間にある温度にお
いて６０〜９０分間金属例えばＭｇと反応させて式ＩＩ
Ｉのグリニヤール試薬を得る。 ［０００７］次に化合物ＩＩＩを式ＩＶ〔式中Ｒ４はカ
ルボン酸誘導体例えば−ＣＮ、−ＣＯＯＲ５、−ＣＯ３
Ｒ５（ここでＲ５は低級アルキルである）ｎ−ＣＯＨａ
　Ｉ等である〕の化合物と反応させる。 ［０００８］化合物ＩＶはよく知られているかまたは当
業者によく知られた慣用技法によって合成され得る。化
合物ＩＩＩおよび化合物ＩＶを本技術分野でよく知られ
※※た慣用のグリニヤール反応条件下、例えばエーテル
、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン等の
ようなエーテル溶媒中で０°〜還流温度の温度において
３０分〜１８時間反応させて化合物■を得る。 ［０００９１Ｂ、　　別態様では式Ｖ （式中ＨａｔはＣＩ、Ｂｒおよび■から選択されるハロ
ゲンである）のハライドを慣用のグリニヤール反応条件
下で金属例えばＭｇと反応させ、次に得られたグリニヤ
ール試薬を式Ｖ■ （式中Ｒ５は低級アルキルである）の化合物と反応させ
て化合物Ｉを得る。 ［００１０］Ｃ，あるいはまた、ｑおよびｐがＯである
化合物■を慣用のリチウム化反応条件下でリチウム試薬
例えばｔｅｒｔ−ブチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム
、５ｅｃ−ブチルリチウム等と反応させて式ＶＩＩの化
合物を得る。代表的には該反応はエーテル溶媒例えばエ
ーテルまたはテトラヒドロフラン中において一７８〜０
℃で１〜２時間行われる。 ［００１１１次に化合物ＶＩＩを慣用の有機金属反応条
外下で化合物ＶＩと反応させて式Ｉの化合物を得る。代
表的には該反応はエーテル溶媒例えばエーテルまたはテ
トラヒドロフラン中において一７８〜２０℃で１５〜６
０分間行われる。 ［００１２］２．　　ベンゾイン縮合 Ａ０式 ％式％） のアルデヒドを慣用のベンゾイン縮合反応条件下で式Ｉ
の第２アルデヒドと反応させて式Ｘ の本発明化合物を得る。代表的には該反応はＪｏｈａｎ
ｎｅｓ　　Ｓ、Ｂｕｃｋｅｔ　　ａｌ、、Ｊ、Ｃｈｅｍ
、Ｓｏｃ、、５２，２２０　（１９３０）に教示された
手法で行われる。 ［００１３１Ｂ、　　化合物Ｘをプロトン性溶媒例えば
メタノール、エタノール等中において鉱酸例えば塩酸、
臭化水素酸等の存在下に２０℃から還流温度までの間に
ある温度で２〜４時間、適当な還元剤例えばスズ、亜鉛
等を用いて慣用の還元に付して式ＸＩ の本発明化合物を得ることができる。 ＊ ＊　［００１４］　Ｃ−あるいはまた、化合物Ｘを塩素
化溶媒例えばジクロロメタン、クロロホルム、１，２−
ジクロロエタン等中で三フッ化ジエチルアミノ硫黄と一
７８０〜２０℃で２４〜４８時間反応させて式ＸＩＩの
本発明化合物を得る。 ［００１５］３．　　　トシルメチルイソシアナイド合
成Ｖａｎ　　Ｌｅｕｓｅｎ　　ｅｔ　　ａｌ、、Ｔｅｔ
ｒａｈｅｄｒｏｎ　　Ｌｅｔｔｅｒｓ、Ｎｏ、４□８．
ｐｐ、４２２９〜４２３２　　（１９７７）に記載の操
作を用いて、本発明の化合物Ｉが得られる。化合物ＩＩ
およびＶをトシルメチルイソシアナイドと反応させて化
合物Ｉを得る。代表的には該反応は最初は強塩基例えば
水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の存在下において
０〜２５℃で３０〜９０分間次に酸性溶媒例えばエーテ
ル性塩化水素、エーテル性臭化水素等の存在下において
０〜２５℃で５〜３０分間行われて化合物Ｉになる。 ［００１６］４．　　　ウィリアムソン合成Ａ、　　　
５ｕｚｕｋｉ　　ｅｔ　　ａｌ、、Ｊ、Ｐｈａｒｍ。 Ｓｏｃ、Ｊａｐａｎ、７５．５４　（１９５５）に教示
された操作を用いて、式ＸＩ　Ｉ　Ｉ の化合物を双極性非プロトン性溶媒例えばメチルエチル
ケトン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル等中に
おいて塩基例えば炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等
の存在下で式 （式中ＨａｌはＣＩ、ＢｒおよびＩから選択されるハロ
ゲンである）の化合物と２０〜８０℃で６〜３６時間反
※※応させて式ＸＶ の本発明化合物を得る。 ［００１７］Ｂ、　　別法において、式Ａ　ｒ　−０Ｈ
１（ＸＶＩ）のフェノールを塩基の存在下で前記４Ａの
ように式ＸＶＩＩ （式中ＨａｌはＣＩ、ＢｒおよびＩから選択されるハロ
ゲンである）の化合物と反応させて式ＸＶＩＩＩの本発
明化合物を得る。 ［００１８］５．　　　レホルマトスキー＊ ＊Ａ。 次の式ＸＩＸ （式中ＨａｌはＣ１，Ｂｒおよび■から選択されるハロ
ゲンである）の化合物を選択する。化合物ＸＩＸを溶媒
例えばジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン等中
において活性化亜鉛の存在下に典型的なレホルマトスキ
ー反応条件下で式ＸＸ ※の化合物と２０〜８０℃で１８〜２４時間反応させて
式（式中ｑはｌでありそしてＷはＣＨＯＨである）の本
発明化合物を得る。 ［００１９１Ｂ、　　別法として、式Ａｒ−ＣＯＨ１（
Ｘ★★ＸＩＩ）のベンズアルデヒドを前記５Ａのように
レホルマトスキー反応条件下で式ＸＸＩＩＩ
【化２７】 （式中、Ｈａｌは前述の定義を有する）の化合物と反応
させて式■　（ここでｍは１でありそしてＺはＣＨＯＨ
である）の本発明化合物を得る。 ［００２０］別法として、ｍおよびｑが１でありそして
ＺおよびＷが独立してＣＨＯＨである化合物ＸＸＩを前
記２Ｃのように三フッ化ジエチルアミノ硫黄で処理する
と、ｍおよびｑが１でありそしてＺおよびＷが独立して
ＣＨＦである化合物Ｉが得られる。 ［００２１）
【用途】本発明化合物は、咄乳動物の疼痛を軽減するこ
とができるので鎮痛剤として有用である。該化合物の活
性は鎮痛活性の標準検定であるマウスにおける２−フェ
ニル−１，４−ベンゾキノン生起の苦悶検定で証明され
る（Ｐｒｏｃ、　Ｓｏｃ、　Ｅｘｐｔ　１．　Ｂｉｏ　
１．　Ｍｅｄ、９５，７２９　（１９５７）参照〕。苦
悶抑制％で表示されるいくつかの本発明化合物の鎮痛活
性は下記表１に示すとおりである。 （００２２］
【薬理効果】
【表１】 ［００２３］鎮痛治療を必要とする患者に本発明化合物
を１日当たり体重１ｋｇにつき０．１〜２５ｍｇの経口
、非経口または静脈内有効用量で投与すると疼痛の鎮痛
性軽減が得られる。該範囲内の好ましい有効用量は１日
当たり体重１ｋｇにつき１〜１０ｍｇである。特に好ま
しい有効量は１日当たり体重１ｋｇにつき約２ｍｇであ
る。しかし、いずれもの個々の患者にとっての具体的投
与量範囲は各個人の必要性によって調整されるべきであ
ることは理解されよう。さらに、本明細書中に記載の用
量は単に例示であって、決して本発明実施の範囲を制限
するものでないことも理解されよう。 ［００２４］本発明化合物はまた、コリン性作用の減少
を特徴とする種々の記憶障害例えばアルツハイマー病の
治療にも使用され得る。この有用性は、これらの化合物
が酵素アセチルコリンエステラーゼの活性を阻害し、そ
してそれ故に脳中にアセチルコリンレベルを増加させる
その力を測定することによって証明することができる。 ［００２５］また、この有用性はこれらの化合物が暗所
回避検定（Ｄａｒｋ　　Ａｖｏｉｄａｎｃｅ　　Ａｓ５
ａｙ）でコリン性欠損記憶を回復し得る力を測定するこ
とによって証明することができる。該検定では各マウス
を、それらが２４時間不快刺激を記憶し得る力について
試験する。マウスを暗区画のある小部屋に入れ、強い白
熱光でマウスを暗区画に導き、そこで床上の金属板を介
して電気ショックを与える。この動物を試験装置から取
り出し、２４時間後に再び電気ショックを記憶し得る力
を試験する。 ［００２６］記憶障害を起すことが知られている抗コリ
ン性作用剤であるスコポラアミンを、動物が最初に試験
室に入って光に当てられる前に投与すると、その動物は
２４時間接試験室中に置かれた直後に暗区画に再び入る
。スコポラアミンのこの効果は活性供試化合物によって
遮断され、暗区画中への再入前の間隔がより長くなる。 ［００２７］活性化合物の結果は、試験室中にいる状態
と暗区画に再入する間の間隔が増大することによって証
明されるようにスルポラアミンの作用が遮断される１群
の動物の百分率として表示される。本発明の代表化合物
および標準化合物についての暗所回避検定の結果は下記
表２に示すとおりである。 ［００２８］
【表２】 ［００２９］
【製剤調製】本発明化合物は、例えば不活性希釈剤また
は食用担体とともに経口投与され得る。それらはゼラチ
ンカプセル中に封入されるか、または錠剤に圧縮され得
る。経口治療投与の場合には該化合物を賦形剤と混入し
そして錠剤、トローチ、カプセル、エリキシル、懸濁液
、シロップ、カシェ剤、チューインガム剤等の形態で使
用することができる。これらの製剤は少なくとも４％の
活性成分、すなわち本発明のアルキルアミノ−およびア
ルキルアミノアルキルジアリールケトンを含有すべきで
あるが、しかし個々の形態によって変更することができ
そして好都合には単位重量の４％〜約７０％であるのが
よい。このような組成物中に存在する該化合物の量は適
当な投与量が得られるような量である。本発明による好
ましい組成物および製剤は経口単位剤形が本発明のアル
キルアミノ−およびアルキルアミノアルキルジアリール
ケトン５．０〜３００ｍｇを含有するように調製される
。 ［００３０１錠剤、火剤、カプセル、トローチ等はまた
以下の成分を含有することができる。結合剤例えば微結
晶性セルロース、トラガカントゴムもしくはゼラチン；
賦形剤例えばデンプンまたはラクトース、崩壊剤例えば
アルギン酸、プリモゲル（Ｐ　ｒ　ｉｍｏｇｅ　ｌ）　
、コーンスターチ等；潤滑剤例えばステアリン酸マグネ
シウムもしくはステロテス（Ｓｔｅｒｏｔｅｓ）：滑沢
剤例えばコロイド性二酸化珪素；および甘味剤例えばス
クロースもしくはサッカリンまたは香味剤例えばペパー
ミント、サリチル酸メチルもしくはオレンジ香料を加え
ることができる。 ［００３１１単位剤形がカプセルである場合には、前記
型の物質の外に液状担体例えば脂肪油を含有することが
できる。その他の単位剤形はその投与量単位の物理学的
形態を調整するその他種々の物質例えばコーティング剤
を含有し得る。すなわち錠剤または火剤は糖、セラック
または他の腸溶コーティング剤で被覆され得る。シロッ
プ剤は活性化合物の外に甘味料としてのスクロースおよ
びある種の保存剤、色素ないし着色剤および香料を含有
することかでさる。これらの種々の組成物を調製する際
に用いられる物質は、その使用量において当然製薬的に
純粋かつ無毒でなければならない。 ［００３２］非経口治療投与用としては、本発明化合物
は溶液または懸濁液中に混入され得る。これらの製剤は
、本発明のアルキルアミノ−およびアルキルアミノアル
キルジアリールケトン誘導体を少なくとも０．１％含有
すべきであるが、しかしその重量の０．５〜約５０％で
変更され得る。このような組成物中における活性化合物
の量は適当な投与量が得られるような量である。本発明
による好ましい組成物および製剤は、非経口投与量単位
が本発明のアルキルアミノ−およびアルキルアミノアル
キルジアリールケトン誘導体を０．５〜１００ｍｇ含有
するように調製される。 ［００３３］これらの溶液または懸濁液はまた、次の補
助剤を含有し得る。滅菌希釈剤例えば注射用蒸留水、生
理学的塩溶液、不揮発油、ポリエチレングリコール類、
グリセリン、プロピレングリコールまたはその他の合成
溶媒：抗菌剤例えばベンジルアルコールまたはメチルパ
ラベン類・抗酸化剤例えばアスコルビン酸または亜硫酸
水素ナトリウム；キレート化剤例えばエチレンジアミン
四酢酸；緩衝剤例えば酢酸塩、クエン酸塩またはりん酸
塩並びに張度調整剤例えば塩化ナトリウムまたはデキス
トロース。これらの非経口製剤はガラスまたはプラスチ
ック製のアンプル、使い捨て注射器または多重投与用バ
イアル中に封入され得る。 ［００３４］本発明化合物のいくつかの例は下記のとお
りである。 ２−（３−フルオロフェニル）−１−［：３−ジメチル
アミノ）フェニル〕エタノン； ２−（３−ヨードフェニル）−１−［：３−　（ジメチ
ルアミノ）フェニル〕エタノン； ２−　（３−トリフルオロフェニル）−１−Ｃ３−（ジ
メチルアミノ）フェニル〕エタノン； ２−（３−メチルフェニル）−１−［３−（ジメチルア
ミノ）フェニル〕エタノン； ２−（２−クロロフェニル）−１−［３−（ジメチルア
ミノ）フェニル〕エタノン； ２−（３，４−ジクロロフェニル）　−１−［３−（ジ
メチルアミノ）フェニル〕エタノン； ２−（３−クロロフェニル）−１−［３−（Ｎ−エチル
Ｎ−メチルアミノ）フェニル〕エタノン；２．２−ジフ
ルオロ−１−（２−（ジメチルアミノ）フェニル〕−２
−フェニルエタノン； ２．２−ジフルオロ−１−［：４−（ジメチルアミノ）
フェニル］　−２−（３−メトキシフェニル）エタノン
；２．２−ジフルオロ−１−［４−（ジメチルアミン）
フェニル）−２−（３−クロロフェニル）エタノン；２
−（３−ニトロフェノキシ）−１−Ｃ３−（ジメチルア
ミノ）フェニル〕エタノン； ２−（３−トリフルオロメチル）フェノキシ）−１〔３
−（ジメチルアミノ）フェニル〕エタノン；２−　（２
，３−ジクロロフェノキシ）−１−［３−（ジメチルア
ミノ）フェニル〕エタノン； ３−（３−クロロフェニル）　−２，２，３−トリフル
オロ−１−〔３−ジメチルアミノ）フェニル〕プロパノ
ン； ２−（３−クロロフェノキシ）−２，２−ジフルオロ−
１−〔３−ジメチルアミノ）フェニル〕エタノン。 ［００３５］
【実施例】以下に本発明を実施例により説明するが、そ
れらは本発明を限定するものとして解されるべきではな
い。温度は特記しない限り摂氏で示されている。 ［００３６］ 【実施例１］２−（３−クロロフェニル）−１−［：３
〔（ジメチルアミノ）メチル〕フェニル〕エタノン塩酸
塩乾燥エーテル１００ｍ１中に溶解した３−クロロベン
ジルブロマイド５．５０ｇの溶液を窒素下で乾燥エーテ
ル１５０ｍ１中のマグネシウム０．９８ｇに徐々に加え
た。このグリニヤール試薬を周囲温度で１時間撹拌し、
次に乾燥エーテル１５０ｍ１中に溶解した３−〔（ジメ
チルアミノ）メチル〕ベンゾニトリル２．８６ｇの溶液
に加えた。得られたスラリーを室温で一夜撹拌し、次に
飽和塩化アンモニウム溶液の滴加で冷却した。これを水
で希釈しそして各層を分離した。水性相を酢酸エチルで
抽出し、合一した有機抽出物を乾燥しくＮａ２ＳＯ４で
）濾過しついで蒸発した。残留物をフラッシュクロマト
グラフィー（シリカゲル；酢酸エチル）により精製し、
次にエーテル性ＨＣＩで、湿ったリドマス紙に酸性を示
すまで処理した。沈殿を集めついでエタノール−エーテ
ルから再結晶して２−（３−クロロフェニル）−１−（
３−（（ジメチルアミカメチル〕フェニル〕エタノン塩
酸塩２．２ｇを得た。融点（＝ｍ、　　ｐ、　）　１８
７〜１８９℃。 元素分析値（Ｃ＋　ｙ　Ｈｔ　ａ　ＣｌＮ０・ＨＣＩと
して）［００３７］ 【実施例２］　２−　（３−クロロフェニル）−１−（
３（ジメチルアミノ）フェニル〕エタノン塩酸塩窒素下
、乾燥エーテル１００ｍ１中に溶解した３−クロロベン
ジルクロライド１０．０ｇの溶液を乾燥エーテル７５ｍ
１中のマグネシウム２．２６ｇに徐々に加えた。 このグリニヤール試薬を周囲温度で１時間乾燥し、次に
乾燥エーテル１５０ｍ１中に溶解した３−ジメチルアミ
ノベンゾニトリル４．５ｇの溶液に加えた。添加後、触
媒量のＣｕＢｒを加えそしてその溶液を一夜撹拌した。 反応混合物を塩化アンモニウム溶液２００ｍ１で冷却し
ついで水で希釈した。各層を分離し、水性相を酢酸エチ
ルで抽出した。合一した有機層を乾燥しくＮａ２ＳＯ４
で）濾過しそして蒸発した。残留物をフラッシュクロマ
トグラフィー（シリカゲル；８：１ヘキサン−酢酸エチ
ル）により精製し、次にエーテル性ＨＣＩで、湿ったリ
ドマス紙に酸性が示されるまで処理した。沈殿を集めつ
いでエタノール−エーテルから再結晶して２−（３−ク
ロロフェニル）−１−Ｃ３−（ジメチルアミノ）フェニ
ル〕エタノン塩酸塩を得た。ｍ、　　ｐ、　　９２〜９
４℃。 元素分析値（Ｃｔ　ｓ　Ｈｔ　ｓ　ＣＩＮＯ・ＨＣＩと
して）［００３８］ 【実施例３］　１−　（３−クロロフェニル）−３−〔
３−（ジメチルアミノ）フェノキシクー２−プロパノン
窒素下、乾燥エーテル７５ｍ１中に溶解した３−クロロ
ベンジルクロライド１０．０ｇの溶液を乾燥エーテル７
５ｍ１中におけるマグネシウム粉末２．２５ｇに徐々に
加えた。このグリニヤール試薬を周囲温度で１時間撹拌
しついで０℃で撹拌された乾燥エーテル２００ｍ１中に
溶解した３−（ジメチルアミノ）フェノキシアセトニト
リル５．４７ｇの溶液に加えた。反応混合物を室温で一
夜加温しついでＮＨ４ＣＩ溶液で冷却した。混合物を水
で希釈し、各層を分離した。水性相を酢酸エチルで抽出
し、合一した有機抽出物を乾燥しくＮａｚＳＯｎで）濾
過しそして蒸発した。残留物をフラッシュクロマトグラ
フィー（シリカゲル；８：１ヘキサン−酢酸エチル）に
より精製しついで酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して
１−（３−クロロフェニル）　−３−（３−（ジメチル
アミカフエノキシ〕−２−プロパノン４．３ｇを得た。 ｍ、　ｐ、　　８２〜８３℃。 元素分析値（Ｃ＋　７　Ｈｔ　ｓ　ＣｌＮＯ２として）
［００３９］ 【実施例４］　２，２−ジフルオロ−１−（４−（ジメ
チルアミノ）フェニル〕−２−フェニルエタノン−７８
℃で乾燥テトラヒドロフラン５０ｍ１中に溶解した４−
ブロモ−Ｎ、　Ｎ−ジメチルアニリン４．０ｇの溶液を
窒素下で迅速に撹拌しながら５分かけてペンタン中の１
．７Ｍ　　ｔｅｒｔ−ブチルリチウム２３．５ｍｌで処
理した。０４５時間後このスラリーを一３０℃に加温し
ついで一７８℃で乾燥テトラヒドロフラン５０ｍ１中に
溶解したα、α−ジフルオロフェニルアセテート４４０
ｇの溶液に加えた。−７８℃で１時間経過後、その溶液
を室温に加温させ一夜撹拌した。溶液を水中に注ぎ、次
に酢酸エチルで抽出した。蒸発して固形物を得、それを
フラッシュクロマトグラフィー（〔１酢酸エチル−ヘキ
サン）により精製して粉末を得た。酢酸エチル−ヘキサ
ンから再結晶して２．２−ジフルオロ−１−〔４（ジメ
チルアミノ）フェニル〕−２−フェニルエタノン１．７
５ｇを得た。ｍ、ｐ、１１５〜１１６℃。 元素分析値（Ｃ＋　ｓ　Ｈ＋　ｓ　ＦＮＯとして）［０
０４０］ 【実施例５］　２−　（３−クロロフェニル）−２，２
−ジフルオロ−１−Ｃ４−（ジメチルアミノ）フェニル
〕エタノン 窒素下、乾燥エーテル５０ｍ１中に溶解した４−ブロモ
Ｎ、　Ｎ−ジメチルアニリン４．２ｇの溶液をｎ−ブチ
ルリチウムの２．５Ｍ溶液９．２ｍｌで処理しついで室
温で２時間撹拌した。この溶液を一７８℃に冷却し、１
１５℃で乾燥エーテル５０　ｍ　ｌ中に溶解したエチル
α、α−ジフルオロ（３−クロロフェニル）アセテート
５．４ｇの溶液に加えた。２時間後溶液を水中に入れて
洗浄しついでエーテルで抽出した。蒸発してガム状残留
物を得、それをフラッシュクロマトグラフィー（シリカ
ゲル；１０：１ヘキサン−酢酸エチル）により精製して
粉末２．１ｇを得た。ヘキサン−酢酸エチルから再結晶
Ｌ２−　（３−クロロフェニル）−２，２−ジフルオロ
１−　（４−（ジメチルアミノ）フェニル〕エタノン１
４７ｇを得た。ｍ、ｐ、１０４〜１０８℃。 元素分析値（Ｃ＋　ｅ　Ｈ＋　４　ＣＩ　Ｆ２　Ｎｏと
して）［００４１１ ［実測値６］　２−　（３−クロロフェニル）−２，２
−ジフルオロ−１−（３−（ジメチルアミノ）フェニル
］エタノン塩酸塩 乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）６０ｍｌ中に溶解し
た３−ブロモ−Ｎ、　Ｎ−ジメチルアニリン３．０ｇの
溶液を一７８℃に冷却し、窒素下ペンタン中に溶解した
ｔｅｒｔ−ブチルリチウムの１．７Ｍ溶液１７．６ｍｌ
で処理した。−７８℃で１時間経過後このスラリーを、
乾燥ＴＨＦ５０ｍｌ中に溶解したエチルα　α−ジフル
オロ−（３−クロロフェニル）アセテート３．５ｇの溶
液に加えついで一７８℃で１，５時間撹拌した。反応混
合物を水中に注ぐことにより冷却し、酢酸エチルで抽出
した。合一した抽出物を蒸発し、残留物をＨＰＬＣ（１
８；１ヘキサン−酢酸エチル〕により精製して油状物３
．７ｇを得た。この油状物をエーテルＨＣＩで処理し、
沈殿を最初に酢酸エチルから、次にＴＨＦ−エーテルか
ら再結晶して２−（３−クロロフェニル）−２，２ジフ
ルオロ−１−Ｃ３−（ジメチルアミノ）フェニル〕エタ
ノン塩酸塩１．４８ｇを得た。ｍ、　　ｐ、　　１０４
〜１０６℃。 元素分析値（Ｃ＋　６８ｔ　４　ＣＩ　Ｆ２　ＮＯ・Ｈ
ＣＩとして） ［００４２］ 【実施例７］　１，１−ジフルオロ−３−［３−（ジメ
チルアミノ）フェニル−１−フェニル−２−プロパノン
ｍ−ジメチルトルイジン１２．１ｇおよびテトラメチレ
ンジアミン１０．４ｇの溶液を窒素下、ヘキサン中に溶
解したｎ−ブチルリチウムの２．５Ｍ溶液３６ｍ１で処
理しついで４５℃で１．５時間撹拌した。この溶液を一
７８℃で乾燥テトラヒドロフラン１５０ｍ１中に溶解し
たエチル（α、α−ジフルオロフェニル）アセテート１
８４０ｇの溶液に加えた。−７８℃で２時間経過後この
溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液中に注ぎついで酢酸
エチルで抽出した。蒸発して油状物を得、それをＨＰＬ
Ｃ（７：１ヘキサン−ジクロロメタン）により精製して
、放置すると結晶化する油状物６．３ｇを得た。エーテ
ル−ペンタンから再結晶して１．１−ジフルオロ−３〔
３−（ジメチルアミン）フェニル〕−１−フェニル２−
プロパノント４．２ｇを得た。ｍ、　　ｐ、　　７６〜
７７℃。 元素分析値（Ｃ＋　７８＋　７　Ｆ２　Ｎｏとして）［
００４３］ ［実施例８］　１−　（３−クロロフェニル）−３−Ｃ
３−（ジメチルアミノ）フェニルツー２−１０２フ２ル
アンモニウムヨーダイト１．２ｇ、トシルメチルイソシ
アナイド１２．９ｇおよびジクロロメタン１２０ｍ１の
迅速に撹拌した混合物を固形の３−（ジメチルアミノ）
ベンジルブロマイド臭化水素酸塩１９．５ｇで処理した
。３０分後に３−クロロベンジルブロマイド１５ｇを加
え、混合物を周囲温度で２時間撹拌しついで分離した。 水性相を中和し、ジクロロメタンで抽出した。合一した
抽出物を蒸発し、残留物を高性能液体クロマトグラフィ
ー（ジクロロメタン）により精製して粉末５．４ｇを得
た。この粉末をエーテル２５ｍ１およびジクロロメタン
１０ｍ１中に懸濁し、濃ＨＣＩ　　２ｍｌで処理した。 この混合物を５分間渦巻き運動させ、ジクロロメタンで
抽出した。蒸発して油状物を得、それをフラッシュクロ
マトグラフィー（ジクロロメタン）により精製して粉末
２．３ｇを得た。エーテル−ヘキサンから再結晶して１
−（３−クロロフェニル）−３−［３−（ジメチルアミ
ン）フェニル〕−２−プロパノン１．７ｇを得た。 ｍ、ｐ、５８〜６０℃。 元素分析値（Ｃ１７Ｈｌａ　ＣｌＮｏとして）［００４
４］ 【実施例９］　１−　（３−クロロフェニル）　−２−
［３（ジメチルアミノ）フェノキシ〕エタノン３−ジメ
チルアミノフェノール３．０ｇ、粉砕した炭酸カリウム
６゜０５ｇおよびアセトン７５ｍ１からなるスラリーを
窒素下、室温で３０分間撹拌し次にアセトン７５ｍ１中
に溶解したα−ブロモ−３−クロロアセトフェノン７．
６６ｇの溶液を滴加した。このスラリーを室温で７２時
間撹拌した。濾過しついで蒸発して残留物を得、それを
高性能液体クロマトグラフィー（７：１へキサン−酢酸
エチル）により精製した。得られた固形物を酢酸エチル
−ヘキサンから再結晶して１−（３−クロロフェニル）
−２−（３−（ジメチルアミノ）フェノキシ〕エタノン
３゜０ｇを得た。ｍ、ｐ、１０１〜１０３℃。 元素分析値（Ｃ＋　ａ　Ｈｔ　ａ　ＣｌＮＯ２として）
［００４５１ 【実施例１０１１−（３−クロロフェニル）　−２−［
４−（ジメチルアミノ）フェノキシ〕エタノン２−ブタ
ノン１００ｍ１中に４−ジメチルアミノフェノール塩酸
塩３．５ｇおよび粉砕した炭酸カリウム６．９ｇを含有
するスラリーを、２−ブタノン７５ｍ１中に溶解した３
−クロロ−α−ブロモアセトフェノン７．０ｇの溶液で
処理し、全体を室温で一夜撹拌した。反応混合物を飽和
炭酸水素ナトリウムで冷却しついでジクロロメタンで抽
出した。抽出物を乾燥しくＭｇ５Ｏ＜で）濾過しそして
蒸発して油状物を得た。この油状物を高性能液体クロマ
トグラフィー（７：３ヘキサン−酢酸エチル）により精
製して固形物を得た。エーテル−ヘキサンから再結晶し
て１−（３−クロロフェニル）−２−（４−（ジメチル
アミノ）フェノキシ〕エタノン０゜得た。ｍ、　　ｐ、
　　６９〜７０℃。 元素分析値（Ｃ＋　６８＋　６ＣＩＮＯ２として）９０
ｇを ［００４６１ 【実施例１１］　２−　（３−クロロフェノキシ）］１
−〔３−（ジメチルアミノ）フェニル〕エタノン乾燥２
−ブタノン１５０ｍ１中に３−クロロフェノール４．２
４ｇおよび粉砕した炭酸カリウム６．９ｇを含有する撹
拌スラリーを、乾燥２−ブタノン６０ｍ１中に溶解した
３−ジメチルアミノ−α−ブロモアセトフェノン８．０
３ｇの溶液で処理した。この混合物を窒素下、４０℃で
一夜撹拌しついで蒸発した。この塊りをジクロロメタン
中に取り入れ、濾過しついで濃縮した。残留物を高性能
液体クロマトグラフィー（ジクロロメタン）により精製
して、放置すると結晶化する油状物を得た。エーテルか
ら再結晶して２−（３−クロロフェノキシ）−１〔３−
（ジメチルアミノ）フェニル〕エタノン４．４ｇを得た
。ｍ、　　ｐ、　　７０〜７２℃元素分析値（Ｃ１ａ　
Ｈｔ　ａ　ＣＩ　ＮＯ２として）［００４７］ 【実施例１２］　ａ、　　　２．３’−ジクロロ−２，
２−ジフルオロアセトフェノン 窒素下、テトラメチレンジアミン１５．４ｇ、ヘキサン
中ｎ−ブチルリチウムの２．５Ｍ溶液５２．４ｍｌおよ
びエーテル７５ｍ１の溶液に、エーテル１００ｍ１中に
溶解した３−ブロモクロロベンゼン２５ｇの溶液を一７
８℃で加えた。１時間後、エーテル１５０ｍ１中に溶解
したエチルクロロジフルオロアセテート３１．０ｇの溶
液を加えた。室温に加温後、反応混合物を過剰の塩化ア
ンモニウム溶液中に注ぎついでエーテルで抽出した。抽
出物を乾燥しくＮａ２Ｓ○４で）ついで蒸発した。残留
物を蒸留して（０，１ｍｍＨｇ）　　１４．　７　ｇを
得、それは直接使用された。 ［００４８］　ｂ、　　　１−　（３−クロロフェニル
）−２゜２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−３−（３−
（ジメチルアミン）フェニル〕プロパノン 窒素下、乾燥ジメチルホルムアミド５０ｍ１中に溶解し
た２、３′−ジクロロ−２，２−ジフルオロアセトフェ
ノン９．３ｇおよび３−ジメチルアミノベンズアルデヒ
ド６．８ｇの溶液を０℃で撹拌し、その間に活性化亜鉛
４．０ｇを少しずつ加えた。混合物を一夜撹拌したとこ
ろ、徐々に加温されて室温になった。反応混合物をＮＨ
４Ｃｌ水溶液で冷却し、生成物を酢酸エチルで抽出した
。合一した有機抽出物を乾燥しくＮａ２ＳＯ４で）　ｉ
ｌ、！過しついで蒸発した。残留物を高性能液体クロマ
トグラフィ−（５：１ヘキサン−酢酸エチル）により精
製し、次にエーテル−ヘキサンから再結晶して１−（３
−クロロフェニル）−２，２−ジフルオロ−３−ヒドロ
キシ−３−［３−（ジメチルアミノ）フェニル〕プロパ
ノン１．７ｇを得た。ｍ、ｐ、１０５〜１０６℃。 元素分析値（Ｃ＋　７８＋　ｓ　ＣｌＦ２　ＮＯ２とし
て）［００４９］ 【実施例１３］３−（３−クロロフェニル）−２，２ジ
フルオロ−３−ヒドロキシ−１−［３−（ジメチルアミ
ノ）フェニル〕プロパノン塩酸塩 窒素下、乾燥ジメチルホルムアミド７５ｍ１中に溶解し
た３−クロロベンズアルデヒド６．３ｇおよび２−クロ
ロ−２，２−ジフルオロ−３′−（ジメチルアミノ）ア
セトフェノン９．５ｇの溶液を０℃で撹拌し、その間に
活性化亜鉛４．Ｏｇを少しずつ加えた。混合物を一夜撹
拌したところ徐々に加温されて室温になった。反応混合
物をＮＨ４Ｃｌ水溶液で冷却し生成物を酢酸エチルで抽
出した。合一した有機抽出物を乾燥しくＮａ２ＳＯ４で
）濾過しついで蒸発した。残留物を高性能液体クロマト
グラフィー（５：１ヘキサン−酢酸エチル）により精製
し、得られた油状物をエーテル性ＨＣＩで処理した。塩
を集め、酢酸エチルから再結晶して３−〔３−クロロフ
ェニル）−２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ１−　
Ｃ３−（ジメチルアミノ）フェニル〕プロパノン塩酸塩
１．９ｇを得た。ｍ、ｐ、１４０〜１４２℃。 元素分析値（Ｃ＋　７８＋　７　ＣＩ２　Ｆ２　ＮＯ２
として）［００５０］ ［絶倒１４］　ａ、　　　エチル３−（３−クロロフェ
ニル）　−２，２，３−トリフルオロプロピオネートＣ
Ｈ２ＣＩ　２１４０ｍ１中に溶解したエチル３−（３−
クロロフェニル）−３−ヒドロキシ−２，２−ジフルオ
ロプロピオネート２５ｇの溶液を、ＣＨ２Ｃ１２１０ｍ
ｌ中に溶解した三フッ化ジエチルアミノ硫黄１４ｇの溶
液で室温において処理した。３時間後、混合物をＮａＨ
Ｃ○３水溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、乾燥しく
Ｎａ２ＳＯ４で）ついで蒸発した。残留物を蒸留して（
０，１ｍｍＨｇ）油状物１８．７ｇを得、それは直接使
用された。 （００５１１ｂ、　　　３−（３−クロロフェニル）−
２゜２．３−トリフルオロ−１−［１（ジメチルアミン
）フェニル〕プロパノン塩酸塩 窒素下、乾燥エーテル１００ｍ１中に溶解したｎ−ブチ
ルリチウム（ヘキサン中の２．　５Ｍ、　　２５．　２
ｍ１）およびテトラメチレンジアミン７．３３ｇの溶液
を一７８℃で撹拌し、乾燥エーテル７５ｍ１中に溶解し
た３−ブロモ−Ｎ、　Ｎ−ジメチルアニリン１２．６ｇ
の溶液を滴加した。反応混合物を一７８℃で２時間撹拌
し、次に７８℃でエーテル１５０　ｍ　ｌ中に溶解した
エチル３（３−クロロフェニル）　−２，２，３−）−
リフルオロプロピオネート１８．５ｇの溶液に加えた。 −７８℃で１時間撹拌した後に反応混合物を室温に加温
した。次にこの反応混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液で冷却し
ついで希に２ＣＯ３溶液で塩基性にした。各層を分離し
、水性相を酢酸エチルで抽出した。合一した有機層を乾
燥しくＮ　ａ　２ＳＯ４で）濾過しついで蒸発した。残
留物を高性能液体クロマトグラフィー（１２：１ヘキサ
ン−酢酸エチル〕により精製して油状物１５．１ｇを得
た。この物質をエーテル性ＨＣＩで処理し、固形物を集
めついで酢酸エチルから再結晶して３−　（３−クロロ
フェニル）−２゜２、　３−トリフルオロ−１−［：３
−（ジメチルアミノ）フェニル〕プロパノン塩酸塩９．
３ｇを得た。ｍ、ｐ。 １３８〜１４０℃。 元素分析値 ［００５２］ 【実施例１５］ａ、　　　１−クロロ−１，１−ジフル
オロ３−フェニルアセトン 窒素下、エーテル１５０ｍ１中に溶解したエチルクロロ
ジフルオロアセテート２０ｇの溶液をＴＨＦ６３ｍｌ中
におけるベンジルマグネシウムクロライド１当量で一４
０℃において処理した。２時間後、反応混合物をＮＨ４
Ｃｌ水溶液中に注ぎそしてエーテルで抽出した。蒸発し
残留物を蒸留して（０，１ｍｍＨｇ）油状物２４．８ｇ
を得、それは直接使用された。 ［００５３］　ｂ、　　　３．３−ジフルオロ−４−ヒ
ドロキシ−４−（３−（ジメチルアミノ）フェニル〕−
１−フェニルー２−ブタノン塩酸塩 乾燥ジメチルホルムアミド３５ｍ１中に溶解した１−ク
ロロ−１，１−ジフルオロ−３−フェニルアセトン２０
ｇおよび３−ジメチルアミノベンズアルデヒド１３．３
ｇの溶液を窒素下、室温で撹拌し、活性化亜鉛を３回に
分けて加えた。スラリーを６０℃に加熱し一夜撹拌した
。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ溶液で冷却し、Ｋ２Ｃ○３溶
液で塩基性にしついで酢酸エチルで抽出した。合一した
有機層を乾燥しくＮ　ａ　２　Ｓ　０４で）濾過しつい
で蒸発した。残留物を高性能液体クロマトグラフィー（
６：１ヘキサン−酢酸エチル）により精製して油状物６
．２ｇを得た。この物質をエーテル性ＨＣＩで処理し、
固形物を集めそして酢酸エチルから再結晶して３，３−
ジフルオロ−４−ヒドロキシ−４−［：３−　（ジメチ
ルアミノ）フェニル〕−１−フェニルー２−ブタノン塩
酸塩４．３ｇを得た。融点１５９〜１６１℃。 元素分析値 ［００５４］ ［実施例１６］　２−　（３−クロロフェニル）−１−
［４−（ジメチルアミノ）フェニル］エタノン２−（３
−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−１〔４−（ジメ
チルアミノ）フェニル〕エタノン９．０８ｇ、コケのよ
うな錫３当量、硫酸銅（Ｉ　Ｉ）スパチュラ１杯分、濃
ＨＣｌ２０ｍ１および９５％エタノール６０ｍ１からな
る混合物を３時間還流下で撹拌した。この混合物を炭酸
カリウム溶液で塩基性にしついで濾過した。 ケークを酢酸エチルで洗浄し濾液を分離した。水性相を
酢酸エチルで抽出し、合一した有機層を乾燥しくＮ　ａ
　２Ｓ○４で）濾過しついで蒸発した。残留物をフラッ
シュクロマトグラフィー（１０：１ヘキサン−酢酸エチ
ル）により精製し次に酢酸エチル−ヘキサンから再結晶
して２−（３−クロロフェニル）　−１−（４’−（ジ
メチルアミノ）フェニル〕エタノン３．８ｇを得た。ｍ
、　　ｐ、　　１２６〜１２８℃。 ［００５５］ 【実施例１７］　２−　（３−クロロフェニル）−２−
フルオロ−１−（４−（ジメチルアミノ）フェニル〕エ
タノン 乾燥ジクロロメタン２Ｃ１ｍｌ中に溶解した三フッ化ジ
エチルアミン硫黄６．７ｇの溶液を窒素下、−７８℃で
撹拌し、乾燥ジクロロメタン２００ｍ１中に溶解した２
−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−［４
−（ジメチルアミ力フェニル〕エタノン１２ｇの溶液を
滴加した。混合物を室温に加温しついで７２時間撹拌し
た。この混合物を氷水２００ｍ１中に注ぎ、各層を分離
した。有機層を乾燥しくＮａ２５ＣＬで）濾過しそして
蒸発した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（８
：１ヘキサン−酢酸エチル）により精製し次にエーテル
−ヘキサンから再結晶して２−（３−クロロフェニル）
−２−フルオロ−１−［４−（ジメチルアミノ）フェニ
ル〕エタノン１４１ｇを得た。ｍ、　　ｐ、　　９０〜
９２℃。

Claims (11)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】次の式 I 【化１】 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ａｒは式 【化２】 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここでＶは水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アル
    コキシ、ＣＦ＿３、ＮＯ＿２でありそしてｕは１〜３の
    整数である）のアリールであり；ＸおよびＹは独立して
    −ＣＨ＿２、−ＣＦ＿２−または−ＣＨＦ−であり；Ｚ
    およびＷは独立して−ＣＨ＿２−、−Ｏ−、−ＣＨＯＨ
    または−ＣＨＦ−であり；ｍ、ｎ、ｐ、ｑおよびｔは独
    立して０または１の整数であり；Ｒ＿１はＨまたは低級
    アルキルであり、Ｒ＿２およびＲ＿３は低級アルキルで
    ある〕で表される化合物およびその薬学的に許容し得る
    酸付加塩並びに適切な場合にはその幾何異性体および光
    学異性体並びにそのラセミ混合物。
  2. 【請求項２】Ｖが水素またはハロゲンでありそしてｕが
    １である請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】Ｒ＿２およびＲ＿３がそれぞれメチルであ
    る請求項２記載の化合物。
  4. 【請求項４】ｔが０である請求項３記載の化合物。
  5. 【請求項５】２，２−ジフルオロ−１−〔４−（ジメチ
    ルアミノ）フェニル〕−２−フェニルエタノンまたはそ
    の薬学的に許容し得る酸付加塩である請求項１記載の化
    合物。
  6. 【請求項６】２−（３−クロロフェノキシ）−１−〔３
    −（ジメチルアミノ）フェニル〕エタノンまたはその薬
    学的に許容し得る酸付加塩である請求項１記載の化合物
    。
  7. 【請求項７】３−（３−クロロフェニル）−２，２−ジ
    フルオロ−３−ヒドロキシ−１−〔３−（ジメチルアミ
    ノ）フェニル〕プロパノンまたはその薬学的に許容し得
    る酸付加塩である請求項１記載の化合物。
  8. 【請求項８】２−（３−クロロフェニル）−１−〔３−
    （ジメチルアミノ）フェニル〕エタノンまたはその薬学
    的に許容し得る酸付加塩である請求項１記載の化合物。
  9. 【請求項９】活性成分としての請求項１記載の化合物お
    よびそのための適当な担体を含有する薬学的組成物。
  10. 【請求項１０】記憶障害軽減活性を有する医薬を製造す
    るための請求項１記載の化合物の使用。
  11. 【請求項１１】請求項１記載の化合物の製造において、
    ａ）式III Ａｒ−（Ｚ）＿ｍ−（Ｙ）＿ｎ−ＭｇＨａｌ　III（式
    中Ａｒ、Ｚ、Ｙ、ｍおよびｎは前述の定義を有しそして
    ＨａｌはＣｌ、ＢｒまたはＩである）の化合物を式IV 【化３】 ▲数式、化学式、表等があります▼ （IV） （式中Ｘ、Ｗ、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、ｐ、ｑおよび
    ｔは前述の定義を有しそしてＲ＿４はカルボン酸誘導体
    である）の化合物と反応させるか、またはｂ）式Ｖ 【化４】 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） （式中ＨａｌはＣｌ、ＢｒまたはＩでありそしてＷ、Ｘ
    、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、ｑ、ｐおよびｔは前述の定
    義を有する）の化合物を慣用のグリニヤール反応条件下
    で金属と反応させ、次に得られたグリニヤール試薬を式
    VI▲数式、化学式、表等があります▼（VI） Ａｒ−（Ｚ）＿ｍ−（Ｙ）−ＣＯＯＲ＿５ （式中Ａｒ、Ｚ、Ｙ、ｍおよびｎは前述の定義を有しそ
    してＲ＿５は低級アルキルである）の化合物と反応させ
    るか、または ｃ）式VI Ａｒ−（Ｚ）＿ｍ−（Ｙ）＿ｍＣＯＯＲ＿５（VI）（式
    中Ａｒ、Ｚ、Ｙ、ｍおよびｎは前述の定義を有しそして
    Ｒ＿５は低級アルキルである）の化合物を式VII【化５
    】 ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） （式中Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３およびｔは前述の定義を
    有する）の化合物と反応させて式 I （ここでｐおよび
    ｑは０である）の化合物を得るか、または ｄ）式VIII Ａｒ−ＣＯＨ（VIII） （式中Ａｒは前述の定義を有する）の化合物を式IX【化
    ６】 ▲数式、化学式、表等があります▼ （IX） （式中Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３およびｔは前述の定義を
    有する）の化合物と反応させて式 I （ここでＺは−Ｃ
    ＨＯＨ−であり、ｍは１であり、ｎ、ｐおよびｑは０で
    ありそしてＡ、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３およびｔは前述
    の定義を有する）の化合物を得、 ｅ）場合により、工程ｄ）で得た式 I の化合物を還元
    して式 I （ここでＺは−ＣＨ＿２−でありそしてｍは
    １である）の化合物を得、 ｆ）場合により、工程ｄ）で得た式 I の化合物を三フ
    ッ化ジエチルアミノ硫黄と反応させて式 I （ここでＺ
    は−ＣＨＦ−であり、ｍは１であり、ｎ、ｐおよびｑは
    ０でありそしてＡ、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３およびｔは
    前述の定義を有する）の化合物を得、または ｇ）式II Ａｒ−（Ｚ）＿ｍ−（Ｙ）−Ｈａｌ　（II）（式中Ａｒ
    、Ｚ、Ｙ、ｍおよびｎは前述の定義を有しそしてＨａｌ
    はＣｌ、ＢｒまたはＩである）の化合物および式Ｖ 【化７】 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） （式中Ｘ、Ｗ、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、ｐ、ｑおよび
    ｔは前述の定義を有しそしてＨａｌはＣｌ、Ｂｒまたは
    Ｉである）の化合物をトシルメチルイソシアナイドと反
    応させるか、または ｈ）式ＸIII 【化８】 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸIII） （式中Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３およびｔは前述の定義を
    有する）の化合物を塩基の存在下において式ＸIVＡｒ−
    （Ｚ）＿ｍ−（Ｙ）＿ｎ−ＣＯ−（Ｘ）＿ｐ−Ｈａｌ　
    （ＸIV）（式中Ａｒ、Ｚ、Ｙ、Ｘ、ｍ、ｎおよびｐは前
    述の定義を有しそしてＨａｌはＣｌ、ＢｒまたはＩであ
    る）の化合物と反応させて式 I （ここでＷは−Ｏ−で
    ありそしてｑは１である）の化合物を得るか、または ｉ）式ＸVI Ａｒ−ＯＨ　（ＸVI） （式中Ａｒは前述の定義を有する）のフェノールを塩基
    の存在下において式ＸVII 【化９】 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸVIII） （式中Ｙ、Ｘ、Ｗ、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、ｎ、ｐ、
    ｑおよびｔは前述の定義を有しそしてＨａｌはＣｌ、Ｂ
    ｒまたはＩである）の化合物と反応させて式 I （ここ
    でＺはＯでありそしてｍは１である）の化合物を得るか
    、またはｊ）式ＸIX Ａｒ−（Ｚ）＿ｍ−（Ｙ）＿ｎ　（ＸIX） （式中Ａｒ、Ｚ、Ｙ、Ｘ、ｍ、ｎおよびｐは前述の定義
    を有しそしてＨａｌはＣｌ、ＢｒまたはＩである）の化
    合物を典型的なレホルマトスキー反応条件下で活性化亜
    鉛の存在下において式ＸＸ 【化１０】 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＸ） （式中Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３およびｔは前述の定義を
    有する）の化合物と反応させて式 I （ここでＷは−Ｃ
    ＨＯＨ−でありそしてｑは１である）の化合物を得、ま
    たはｋ）式ＸＸII Ａｒ−ＣＯＨ　（ＸＸII） （式中Ａｒは前述の定義を有する）の化合物を典型的な
    レホルマトスキー反応条件下で活性化亜鉛の存在下にお
    いて式ＸＸIII 【化１１】 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＸIII） （式中Ｙ、Ｘ、Ｗ、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、ｍ、ｐ、
    ｑおよびｔは前述の定義を有しそしてＨａｌはＣｌ、Ｂ
    ｒまたはＩである）の化合物と反応させて式 I （ここ
    でＺは−ＣＨＯＨ−でありそしてｍは１である）の化合
    物を得そしてｌ）場合により、式 I （ここでＺおよび
    Ｗは独立して−ＣＨＯＨ−でありそしてｍおよびｑはそ
    れぞれ１である）の化合物を三フッ化ジエチルアミノ硫
    黄で処理して式 I （ここでＺおよびＷは独立して−Ｃ
    ＨＦ−でありそしてｍおよびｑはそれぞれ１である）の
    化合物を得る、ことからなる前記の製造方法。
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