JPH05320103A - プロパンアミンおよびその治療用とくに止瀉用医薬組成物 - Google Patents

プロパンアミンおよびその治療用とくに止瀉用医薬組成物

Info

Publication number
JPH05320103A
JPH05320103A JP3216735A JP21673591A JPH05320103A JP H05320103 A JPH05320103 A JP H05320103A JP 3216735 A JP3216735 A JP 3216735A JP 21673591 A JP21673591 A JP 21673591A JP H05320103 A JPH05320103 A JP H05320103A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
group
compound
yield
propanamine
tlc
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP3216735A
Other languages
English (en)
Inventor
Alain Calvet
カルベ アライン
Agnes Grouhel
グロウエル アグネス
Henri Jacobelli
ヤコベリ アンリ
Jean-Louis Junien
− ルイ ジュニアン ジャン
Xavier Pascaud
パスコウ サビエル
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Jouveinal SA
Original Assignee
Jouveinal SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Jouveinal SA filed Critical Jouveinal SA
Publication of JPH05320103A publication Critical patent/JPH05320103A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
    • C07C225/02—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C225/14—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
    • C07C225/16—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/01—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton having nitro groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C205/03—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton having nitro groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C205/04—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton having nitro groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/07—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms
    • C07C205/08—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms having nitro groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C205/09—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms having nitro groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/27—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups
    • C07C205/32—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups bound to acyclic carbon atoms and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/45—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by at least one doubly—bound oxygen atom, not being part of a —CHO group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/64—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/66—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains further substituted by singly-bound oxygen atoms with singly-bound oxygen atoms and six-membered aromatic rings bound to the same carbon atom of the carbon chain
    • C07C217/72—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains further substituted by singly-bound oxygen atoms with singly-bound oxygen atoms and six-membered aromatic rings bound to the same carbon atom of the carbon chain linked by carbon chains having at least three carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/28—Radicals substituted by nitrogen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)

Abstract

(57)【要約】 【構成】 一般式（Ｉ） 〔式中、 Ｒ１は、モノ、ジもしくはトリ置換されてい
てもよいフェニル基、または単一のヘテロ原子が窒素、
酸素もしくは硫黄である５もしくは６員の単環芳香性異
項環基であり、 Ｒ２は、低級アルキル基であり、 Ｒ
３およびＲ４は、水素原子または低級アルキル、低級ア
ルケニルまたは低級シクロアルキルアルキル基である
か、あるいはそれらが結合する窒素原子とともに、唯１
個のヘテロ原子からなる飽和５〜６員の異項環を形成す
ることを意味し、 Ｒ５は５〜７員のシクロアルキル
基、フェニル基または５もしくは６員の単環芳香性異項
環基であり、 Ｗは、基＝ＣＨ−ＱＨ、基＝Ｃ〔（Ｑ−
ＣＨ２）ｎ−Ｑ〕または基＝Ｃ＝Ｑ（式中、Ｑは酸素ま
たは硫黄原子であり、ｎは２または３である）である。
ただし、Ｒ３およびＲ４両者が水素でない場合にの
み、Ｗは＝Ｃ＝Ｑである〕で表されるプロパンアミン、
およびそれらの医薬的に許容される酸との付加塩である
化合物、ならびそれらを含有する医薬組成物 【効果】 上に定義した一般式（Ｉ）の化合物およびそ
れらを含有する医薬組成物は、下痢状態の処置に有用で
ある。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は、新規なプロパンアミン、それら
の薬理学的性質、およびそれらの治療目的へのとくに止
瀉剤としての応用に関する。
【０００２】古くから、モルフィンおよびその誘導体は
その有害な副作用にもかかわらず、止瀉剤として使用さ
れてきた。
【０００３】この事態を改善するため、もっと選択的な
活性をもつ合成化合物が探究され、その結果小腸の蠕動
に活性な分子たとえばジフェノキシレート（ＩＮＮ）、
またさらに最近になって４−（４−クロロフェニル）−
４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−α，α−ジフェニ
ル−１−ピペリジンブタンアミドであるロペラミド（Ｉ
ＮＮ）が開発されるに至った。
【０００４】これらの化合物は実際、メペリジン（ＩＮ
Ｎ）の同族体である。これは、モルフィン型であること
が知られている鎮痛剤である（Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃ
ｅｕｔｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕ
ｔｉｃｓ−Ｇｏｏｄｍａｎ＆ Ｇｉｌｍａｎ′ｓ，第６
版，１９８０年，５１３〜５１６頁）。したがって、過
剰量を摂取すると、これらの止瀉化合物は依存症状のよ
うな有害な副作用を生じることがあり、また、小腸通過
時間の均衡を失した増大が起こり、これは劇的な結果、
すなわち便秘、ついでさらに重篤になると膨満、極端な
場合には小腸の穿孔を招くことがある（Ｔｅｘｔｂｏｏ
ｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ−Ｗ．Ｃ．Ｂｏｗ
ｍａｎ ＆ Ｍ．Ｊ．Ｒａｎｄ，第２版，１９８０年，
２５〜３６および２５〜４０頁）。
【０００５】プロパンアミンは実際に、多様な病因によ
る下痢状態の処置に重要な利点を有することが見出され
た。この病態に経口投与した場合、実際に、低毒性でし
かも明確な活性を示すのみでなく、高用量でもラットの
胃腸管通過時間に対しては作用を欠き、マウスで依存現
象を生じない。
【０００６】本発明のプロパンアミンは、一般式（Ｉ）
【化２】 〔式中、Ｒ１は同種または異種のハロゲン原子または低
級アルキル、低級ハロアルキルもしくは低級アルコキシ
基でモノ、ジまたはトリ置換されていてもよいフェニル
基であるか、あるいは単一のヘテロ原子が窒素、酸素ま
たは硫黄である５または６員の単環芳香性異項環であ
り、Ｒ２は低級アルキル基であり、Ｒ３およびＲ４は互
いに同種または異種で水素原子または低級アルキル、低
級アルケニルもしくは低級シクロアルキルアルキル基
（ただし両者が低級シクロアルキルアルキル基であるこ
とはない）であるか、あるいはそれらが結合する窒素原
子とともにただ１個のへテロ原子からなる飽和５または
６員異項環を形成し、Ｒ５は５〜７員のシクロアルキル
基、フェニル基または単一のヘテロ原子が窒素、酸素も
しくは硫黄である５もしくは６員の単環芳香性異項環基
であって、これらの基は同種または異種のハロゲン原子
または低級アルキル、低級ハロアルキルもしくは低級ア
ルコキシ基でモノ、ジまたはトリ置換されていてもよ
く、 Ｗは基＝ＣＨ−ＱＨもしくは異項環＝Ｃ〔Ｑ−（Ｃ
Ｈ２）ｎ−Ｑ〕 または基＝Ｃ＝Ｑ （式中、Ｑは酸素または硫黄原子であり、ｎは２または
３の数値である）を表す。ただしＷはＲ３およびＲ４の
両方ともが水素でない場合にのみ＝Ｃ＝Ｑである〕に相
当する。
【０００７】本発明のプロパンアミンは少なくとも１個
の不斉炭素原子を含有し、そのためエナンチオーマー型
を生じる。これらはラセミ型と全く同一の基準で本発明
に包含される。
【０００８】木発明はまた、プロパンアミンと無機また
は有機酸とくに医薬的に許容される酸との付加塩に関す
る。
【０００９】この目的では、塩酸およびマレイン酸との
塩が最もよく使用される塩である。しかしながら、同じ
く許容できる酸付加塩は、酢酸、ベンゼンスルホン酸、
カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、
フマール酸、臭化水素酸、乳酸、リンゴ酸、メタンスル
ホン酸、粘液酸、硝酸、パモエ酸、リン酸、サリチル
酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸および酒石酸によっ
ても得られる。
【００１０】そうでないことが明言されている場合を除
いて、低級アルキル、アルケニル、ハロアルキルまたは
アルコキシ基は１〜４個の炭素原子を含有し、シクロア
ルキル基は３〜７個の炭素原子を含有し、ハロゲン原子
は主にフッ素、塩素および臭素であり、フェニル基が置
換されている場合には置換位置はメタおよびパラ位であ
ることが好ましい。
【００１１】以下の明細書の説明のため、また本発明の
化合物の構造的分類を容易にするために、ｉ）上にＷに
ついて特定した意味により、プロパンアミド（Ｉ）は−
Ｗが基＝ＣＨ−ＱＨである場合の群″Ａ″、−Ｗが異項
環＝Ｃ〔Ｑ−（ＣＨ２）ｎ−Ｑ〕である場合の群″
Ｄ″、−Ｗが基＝Ｃ＝Ｑである場合の群″Ｃ″に分けら
れ、これは以下の式
【化３】
【化４】
【化５】 で例示される。
【００１２】また、ｉｉ）第三の特性として上述した各
基について、−指標１は、プロパンアミンにおけるＲ３
およびＲ４の両者が水素であり、さらにＷが基＝Ｃ＝Ｑ
であることを除外する場合を表し、−指標２は、Ｒ３ま
たはＲ４の一方のみが水素である場合を表し、−指標３
は、Ｒ３およびＲ４の両者が水素以外である場合を表
す。
【００１３】最後に、ｉｉｉ）原子Ｑの同一性を指すこ
とがとくに必要な場合、最後の指標／Ｏまたは／Ｓがこ
の情報を与える。
【００１４】一群のプロパンアミン（Ｉ）中、好ましい
化合物は、Ｒ１がモノまたはジ置換されていてもよいフ
ェニル基であり、Ｒ２が直線状の低級アルキル基であ
り、Ｒ３およびＲ４が互いに同種または異種で、水素原
子または低級アルキル、低級アルケニルもしくは低級シ
クロアルキルアルキル基であり、Ｒ５が置換されていて
もよいフェニル基であり、これらの中とくに、Ｗが、Ｑ
は酸素原子、ｎの値が２である基、すなわちＷが１，３
−ジオキソラン−２，２−ジイル（群Ｉ．Ｄに属する
式）であるか、またはＱは酸素，Ｒ３およびＲ４の両方
が水素ではない基＝Ｃ＝Ｑ（式Ｉ．Ｃ．２／Ｏまたは
Ｉ．Ｃ．３／Ｏ）であるプロパンアミン（Ｉ）である。
【００１５】とくに好ましい化合物は、Ｗが１，３−ジ
オキソラン−２，２−ジイルであり、Ｒ３が低級アルキ
ルまたは低級シクロアルキルアルキル基であり、Ｒ４が
水素である生成物からなる式（Ｉ．Ｄ．２）の化合物、
とくに例３．ｆに記載の化合物、２−〔３−Ｎ−メチル
アミノ−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）−ペ
ンタン−１−イル〕−２−（３，４，５−トリメトキシ
フェニル）−１，３−ジオキソラン、ならびにＷがカル
ボニルであり、Ｒ３およびＲ４が互いに同種でも異種で
もよく低級アルキルである式（Ｉ．Ｃ．３／Ｏ）の化合
物である。
【００１６】これらのうち、とくに好ましい化合物は例
９．ｂ．２に記載のプロパンアミン（Ｉ）、４−Ｎ，Ｎ
−ジメチルアミノ−４−（４−メチルフェニル）−１−
（３，４，５−トリメトキシフェニル）−ヘキサン−１
−オンである。
【００１７】本発明はまた、以下の反応図に例示される
プロパンアミン（Ｉ）の製造に関する。 Ａ：反応式１に示すような、Ｒ３およびＲ４が水素であ
るプロパンアミンの製造 Ａ．１−式（ＩＩ）
【化６】 のニトロ前駆体の基＝Ｃ＝Ｑを、一般式（Ｈｍ） Ｍ１（ｔ）Ｍ２Ｈ（ｒ）Ｒｘ（ｓ） （Ｈｍ） （式中、Ｍ１はリチウムまたはナトリウムのようなアル
カリ金属であり、その表示係数（ｔ）の値は０または１
であり、Ｍ２は周期律表のグループＩＩＩの元素たとえ
ばアルミニウムまたはホウ素であり、（ｒ）は水素化物
の水素原子数の表示係数でその値は１，２，３または４
であり、Ｒｘはカルボニトリル基または低級アルキルも
しくはアルコキシ基であり、表示係数（ｓ）の値は０，
１，２または３であり、それらの各係数は式（ｒ）＋
（ｓ）−（ｔ）＝３に相当する）の水素化金属または有
機金属水素化物（Ｈｍ．３）によって還元して（水素化
物Ｈｍ．３においてはＭ２はホウ素であることが好まし
く、（ｓ）の値が１である場合にはＲｘはカルボニトリ
ル基であることが好ましい）、中間体（ＩＩＩ）
【化７】 を得、これを、触媒として周期律表グループＶＩＩＩの
金属もしくはそれらの酸化物の１種またはそれらの塩の
１種、好ましくは白金、パラジウムまたはニッケルおよ
び上述のそれらの誘導体、さらに好ましくはニッケル、
そのアルミニウムとの合金たとえばニネー合金を用いた
水素化で還元し、プロパンアミン（Ｉ．Ａ．１）
【化８】 を得る。
【００１８】Ａ．２−二官能性試薬ＨＱ−（ＣＨ２）ｎ
−ＱＨ （式中、Ｑは酸素または硫黄であり、ｎの値は２または
３である）を上述の前駆体（ＩＩ）と縮合させて、異項
環中間体（ＩＶ）
【化９】 を得、これを上に特定したグループＶＩＩＩの元素を触
媒とした水素化によって還元し、プロパンアミン（Ｉ．
Ｄ．１）
【化１０】 を得る。
【００１９】反応式１
【化１１】
【００２０】Ｂ：反応式２に示すような過程による、Ｒ
４が水素でありＲ３が水素でないプロパンアミンの製造 Ｂ．１−式（Ｉ．Ａ．１）または式（Ｉ．Ｄ．１）のプ
ロパンアミン（Ｉ）をアルキル化剤Ｒ３Ｘ１（式中、Ｘ
１は塩素、臭素またはヨウ素のようなハロゲン原子であ
る）でアルキル化し、それぞれ、プロパンアミン（Ｉ．
Ａ．２）またはプロパンアミン（Ｉ．Ｄ．２）
【化１２】 を得る。
【００２１】Ｂ．２−式（Ｉ．Ａ．１）または式（Ｉ．
Ｄ．１）のプロパンアミンを試薬（Ｒ６ＣＯ）ｐＸ２
〔式中、Ｒ６は水素またはＲ３よりも炭素１原子小さい
炭素ベースの類縁基であり（Ｒ３＝ＣＨ２−Ｒ６）、Ｘ
２はｐが１の場合には塩素または臭素のようなハロゲン
原子またはヒドロキシル基、ｐが２の場合には酸素原子
である〕によってアシル化して、Ｎ−カルボキシアミド
中間体（Ｖ．Ａ．２）またはＮ−カルボキシアミド中間
体（Ｖ．Ｄ．２）
【化１３】 を得、これを式（Ｈｍ）の水素化金属または水素化有機
金属（Ｈｍ．２）（先に定義した通りで、Ｍ２はアルミ
ニウムであり、それがホウ素の場合は、（ｒ）の値は
３，（ｔ）の値は０である）によって還元し、それぞれ
上述のプロパンアミン（Ｉ．Ａ．２）またはプロパンア
ミン（Ｉ．Ｄ．２）を得る。
【００２２】反応式２ 群Ａ：Ｗ＝ ＝Ｃ＝Ｑ； 群Ｄ：Ｗ＝ ＝Ｃ〔Ｑ−（ＣＨ２）ｎ−Ｑ〕
【化１４】
【００２３】Ｂ．３−プロパンアミン（Ｉ．Ａ．２）
（式中、Ｑは酸素である）を標準酸化還元電位Ｅ゜が
０．６０Ｖ以上の２価種もしくは多価イオンで酸化する
かまたはプロパンアミン（Ｉ．Ｄ．２）を酸溶液および
／もしくは酸化溶液で加水分解して、Ｑが酸素であり式
（Ｉ．Ｃ．２／Ｏ）
【化１５】 で示されるプロパンアミン（Ｉ．Ｃ．２）を得る。
【００２４】Ｂ．４−Ｑが硫黄であり式（Ｉ．Ｃ．２／
Ｓ）
【化１６】 で示されるプロパンアミンを製造するにあたり、プロパ
ンアミン（Ｉ．Ｃ．２／Ｏ）を試薬Ｒｚ−ＮＨ２（式
中、Ｒｚは水素または一級アミンもしくはヒドロキシル
官能基、または低級アルキルもしくはフェニル基であ
る）と反応させて中間体化合物（ＶＩ．１）
【化１７】 を得、これを硫化水素もしくは二硫化炭素または一塩化
硫黄、また別法としてＳ−アルキルチオ酸もしくはＳ−
フェニルチオ酸によるチオオキソ置換反応に使用する
か、あるいはプロパンアミン（Ｉ．Ｃ．２／Ｏ）を五硫
化リンと反応させて、化合物（Ｉ．Ｃ．２／Ｓ）を得
る。
【００２５】反応式３
【化１８】
【００２６】Ｃ：Ｒ３およびＲ４がいずれも水素ではな
いプロパンアミン（Ｉ）の製造 Ｃ．１−Ｒ３およびＲ４が同一で、低級アルキルまたは
アルケニルである場合には、式（Ｉ．Ａ．１）または式
（Ｉ．Ｄ．１）のプロパンアミン（Ｉ）を、アルデヒド
Ｒ７ＣＨＯ〔式中、Ｒ７は水素またはＲ３およびＲ４よ
り炭素原子が１個少ない炭素原ベースの類縁アルキルま
たはアルケニル基である（Ｒ３＝Ｒ４＝−ＣＨ２Ｒ７）
および上に定義した水素化金属もしくは有機金属水素化
物（Ｈｍ．３）またはギ酸もしくはその塩の１種を用い
てジアルキル化して、反応式４に示すように、使用した
出発プロパンアミンに応じてプロパンアミン（Ｉ．Ａ．
３）またはプロパンアミン（Ｉ．Ｄ．３）
【化１９】 を得る。
【００２７】Ｃ．２−Ｒ３およびＲ４がそれらが結合し
た窒素原子とともに飽和５または６員の異項環を形成す
る場合には、反応式４に示すように、プロパンアミン
（Ｉ．Ｄ．１）をジハロゲン化試薬Ｘ３−（ＣＨ２）ｑ
−Ｘ４（式中、Ｘ３およびＸ４は互いに同種または異種
であって、塩素、臭素またはヨウ素であり、ｑは４また
は５である）によってジアルキル化する。
【００２８】反応式４
【化２０】
【００２９】Ｃ．３−Ｒ３およびＲ４が互いに異なり、
いずれも水素ではないプロパンアミンの製造に際して
は、 ｉ）式（Ｉ．Ｄ．２）または式（Ｉ．Ｄ．２）（式中、
Ｒ４は水素である）のプロパンアミン（Ｉ）をアルキル
化剤Ｒ４Ｘ５（式中、Ｒ４は低級アルキル、低級アルケ
ニルまたは低級シクロアルキルアルキル基であり、Ｘ５
は塩素、臭素またはヨウ素原子である）でアルキル化し
て式（Ｉ．Ｄ．３）または式（Ｉ．Ｃ．３）
【化２１】 のプロパンアミン（Ｉ）を得る。
【００３０】ｉｉ）プロパンアミン（Ｉ．Ａ．２）また
はプロパンアミン（Ｉ．Ｄ．２）をアシル化剤Ｒ９−Ｃ
ＯＸ６〔式中、Ｒ９は水素またはＲ４よりも炭素が１原
子少ない類縁の炭素ベースの基（Ｒ４＝−ＣＨ２−Ｒ
９）であり、Ｘ６は塩素もしくは臭素原子であるかまた
はヒドロキシル基である〕でアシル化して相当するＮ−
カルボキシアミド（Ｖ．Ａ．３）および（Ｖ．Ｄ．３）
【化２２】 を得、これを上に定義した水素化金属または有機金属水
素化物（Ｈｍ．２）で還元して、式（Ｉ．Ａ．３）また
は式（Ｉ．Ｄ．３）のプロパンアミンを得る。
【００３１】Ｃ．４−式（Ｉ．Ａ．３）または式（Ｉ．
Ｄ．３）のプロパンアミン（Ｉ）を得るには、式（ＶＩ
Ｉ．１）または式（ＶＩＩ．２）
【化２３】 （式中、Ｗは、基Ｃ＝ＱについてはＲ３およびＲ４の両
者とも水素ではないことを除いてプロパンアミン（Ｉ）
について定義した基を示す）のアミノニトリルのカルボ
ニトリル基を有機金属試薬Ｒ１−Ｍ−Ｘ７およびＲ２−
Ｍ−Ｘ８（式中、Ｒ１はプロパンアミン（Ｉ）について
指示したのと、それらがハロゲン原子で置換されている
場合を除いて同じ基であり、Ｒ２はプロパンアミン
（Ｉ）について指示したのと同じ基であり、Ｍはマグネ
シウム、カドミウムおよび亜鉛の群に包含される２価の
金属原子であり、Ｘ７およびＸ８は塩素、臭素またはヨ
ウ素から選ばれるハロゲン原子である）の炭素ベース基
Ｒ１またはＲ２によって置換し、また式（Ｉ．Ｄ．３）
のプロパンアミンを得るには、プロパンアミン（Ｉ．
Ｃ．３）を二官能性試薬ＨＱ−（ＣＨ２）ｎ−ＱＨ（式
中、Ｑは酸素または硫黄であり、ｎは２または３であ
る）と縮合させる。
【００３２】反応式５
【化２４】
【００３３】Ｃ．５−反応式６に示すように、Ｒ３およ
びＲ４が水素ではないプロパンアミン（Ｉ）を製造する
に際しては、式（Ｉ．Ｃ．３）のプロパンアミンを上に
定義した水素化金属または有機金属水素化物（Ｈｍ．
３）で還元して式（Ｉ．Ａ．３）のプロパンアミンを
得、またプロパンアミン（Ｉ．Ａ．３）〔式中、官能基
ＱＨはヒドロキシルで、式（Ｉ．Ａ．３／Ｏ）である〕
を２０℃における標準電位Ｅ゜が０．６０Ｖ以上の１価
もしくは多価イオン酸化／還元系で酸化するかまたはプ
ロパンアミン（Ｉ．Ｄ．３）を酸溶液または酸化溶液で
加水分解して式（Ｉ．Ｃ．３／Ｏ）
【化２５】 のプロパンアミンを得るか、プロパンアミン（Ｉ．Ｃ．
３／Ｏ）を上述の試薬Ｒｚ−ＮＨ２と反応させて、式
【化２６】 の中間体を得、これを上述の試薬によるチオオキソ置換
反応に使用して式（Ｉ．Ｃ．３／Ｓ）
【化２７】 のプロパンアミンを得る。
【００３４】反応式６
【化２８】
【００３５】本発明は、中間体としての、式（ＸＸ）
【化２９】 〔式中、Ｒ２１は、同種または異種のハロゲン原子また
は低級アルキル、低級ハロアルキルもしくは低級アルコ
キシ基でモノ、ジまたはトリ置換されていてもよいフェ
ニル基、あるいは単一のヘテロ原子が窒素、酸素または
硫黄である５または６員の単環芳香性異項環基、あるい
はＲ２２がアルキルの場合にはカルボニトリルであり、
Ｒ２２は、低級アルキル、またはＲ２１が置換されてい
てもよいフェニルもしくは芳香性異項環基である場合に
はカルボニトリルであり、Ｒ２５は、５〜７員のシクロ
アルキル基、フェニル基または単一のヘテロ原子が窒
素、酸素または硫黄である５または６員の単環芳香性異
項環基であって、これらの基は同種または異種のハロゲ
ン原子または低級アルキル、低級ハロアルキルもしくは
低級アルコキシ基でモノ、ジまたはトリ置換されていて
もよく、Ｒ２６は、Ｒ２１もしくはＲ２２がカルボニト
リルではない場合にはニトロ基であるか、またはＲ２１
もしくはＲ２２がカルボニトリルである場合にはＲ２６
はアミノ基−Ｎ（Ｒ２３）Ｒ２４（式中、Ｒ２３および
Ｒ２４は低級アルキル、低級アルケニルまたは低級シク
ロアルキルアルキルであり、これらは同種でも異種でも
よいが、両者が低級シクロアルキルアルキルではなく、
もしくはそれらが結合する窒素原子とともに１個のヘテ
ロ原子を含有する飽和５〜６員の異項環を形成すること
を意味する）であり、Ｗは、Ｒ２１もしくはＲ２２がカ
ルボニトリルである場合には基＝ＣＨ−ＱＨもしくは異
項環＝Ｃ〔Ｑ−（ＣＨ２）ｎ−Ｑ〕であり、またＲ２６
がニトロ基である場合には基＝Ｃ＝Ｑであり、この場
合、Ｑは酸素または硫黄原子であり、ｎは２または３で
ある〕の化合物に関する。
【００３６】本発明はまた、式（ＩＩ）、（ＶＩＩ．
１）および（ＶＩＩ．２）の中間体（ＸＸ）を製造する
にあたり、式（ＩＩ）の前駆体の製造に際しては、式Ｒ
１（Ｒ２）ＣＨ−ＮＯ２（ＶＩＩＩ）のニトロ誘導体を
式Ｘ９−（ＣＨ２）２−Ｗ−Ｒ５（ＩＸ．ａ）〔式中、
Ｘ９は塩素もしくは臭素のようなハロゲン原子である
か、または官能基−Ｎ（Ｒ１０）Ｒ１１（式中、Ｒ１０
およびＲ１１は低級アルキル、好ましくはメチルであ
る）であり、Ｗは基＝Ｃ＝Ｑを示す〕の試薬（ＩＸ．
ａ）でアルキル化し、前駆体（ＶＩＩ．１）または（Ｖ
ＩＩ．２）の製造に際しては、式（Ｘ．１）または
（Ｘ．２）
【化３０】 のアミノニトリルを式Ｘ１０−（ＣＨ２）２−Ｗ−Ｒ５
（式中、Ｘ１０は、塩素、臭素もしくはヨウ素のような
ハロゲン原子、またはアリールスルホニルオキシもしく
はアルキルスルホニルオキシ基であり、後者が好まし
く、Ｗは、基ＣＨ−ＱＨまたはＣ〔Ｑ−（ＣＨ２）ｎ−
Ｑ〕であり、後者が好ましい）の試薬（ＩＸ．ｂ）でア
ルキル化することからなる製造方法に関する。
【００３７】本発明のプロパンアミンの合成に用いられ
る化合物（ＶＩＩＩ），（ＩＸ．ａ），（ＩＸ，ｂ），
（Ｘ．１）および（Ｘ．２）は、例示的な実施例に記載
する。
【００３８】化合物（ＩＩ），（ＶＩＩ．１）または
（ＶＩＩ．２）の製造方法は、明らかなように、化合物
（ＶＩＩＩ），（Ｘ．１）または（Ｘ．２）の陰イオン
の製造、ついで、そのアルキル化剤（ＩＸ，ａ）または
（ＩＸ．ｂ）から生成するカルボカチオンとの反応から
なる。
【００３９】すなわち、中間体（ＶＩＩＩ）について
は、その陰イオンが好ましくは、４個までの炭素原子か
らなる低級アルコール中、ナトリウムまたはカリウムの
アルコラートのようなアルカリ金属アルコラートとの反
応で調製され、一方、化合物（Ｘ．１）または化合物
（Ｘ．２）については、その陰イオンの製造は、１，２
−ジメトキシエタン、ＴＨＦまたはＤＭＦのような非プ
ロトン性溶媒中、リチウムＮ，Ｎ−ジエチルアミドまた
はリチウムＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミドのようなリチ
ウムアミドから誘導される適当な塩基の作用下に実施さ
れる。
【００４０】これらの操作を例示すると、化合物（ＶＩ
ＩＩ）のアルキル化は、用いられる製品１モルの場合、
まず０．２〜１０リットルの適当な低級アルコール中に
０．７〜５モルのアルカリ金属を加えて、陰イオンの生
成に必要なアルコラートを調製し、ついで相当する陰イ
オンを調製させるニトロ誘導体を先に導入し、次にアル
キル化剤（ＩＸ．ａ）を加えることで行われる。この試
薬でＸ９が低級ジアルキルアミノの場合には、反応媒体
自体の中でカルボカチオンを発生する相当する四級アン
モニウム誘導体を生成させるために過剰のヨウ化メチル
を加える必要がある。
【００４１】実施に際しては、アルコラートの調製は、
２０℃以下の温度で０．２５〜１リットルのメタノール
またはエタノール中に好ましいアルカリ金属であるナト
リウム０．９〜２．５モルを必要な注意をもって加える
ことによって行い、ナトリウムアルコラートの生成後、
０℃以下またはその範囲の温度で化合物（ＶＩＩＩ）の
アルコール溶液を加える。陰イオンの生成後、０．８〜
１．２５モルのアルキル化剤（ＩＸ．ａ）をアルコール
溶液に添加し、ついでこの試薬がＮ，Ｎ−ジアルキルア
ミンである場合には１．２〜１．９モルのヨウ化メチル
も加える。反応媒体は、アルキル化を完結させるため
に、１０〜６０℃の温度に２〜２４時間保持し、ついで
適当な方法で処理して得られた中間体化合物（ＩＩ）を
単離し、精製する。
【００４２】化合物（Ｘ．１）または（Ｘ．２）の化合
物（ＶＩＩ．１）または（ＶＩＩ．２）へのアルキル化
を例示すれば、市販の製品、または化合物（Ｘ．１）も
しくは（Ｘ．２）との陰イオンの調製に好ましい塩基で
あるリチウムＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミドを採用する
場合に使用される方法によりｉｎ ｓｉｔｕで調製した
化合物を、陰イオンの製造に用いる。
【００４３】この場合の一般例としては、反応は、化合
物１モルの場合、０．７５〜１．２５モルのリチウム
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミドを含有する０．５〜３リ
ットルのＴＨＦを、等モル、相当量のｎ−ブチルリチウ
ムとジイソプロピルアミンを−１０℃以下の温度で混合
することにより、予め調製して行うのが有利である。
【００４４】化合物（Ｘ）の添加および陰イオンの生成
は０℃以下の温度好ましくは−５０〜−８０℃で３０分
ないし５時間にわたって行われる。この後、同じ温度で
アルキル化剤（ＩＸ．ｂ）１．０〜１．５モルを加え、
放置して温度を約２０℃に戻す。ついで反応を１〜２４
時間進行させたのち、得られた相当する化合物（ＶＩ
Ｉ．１）または（ＶＩＩ．２）の単離、生成に適当な操
作で処理する。
【００４５】上述した本発明のプロパンアミン（Ｉ）を
製造するために、本発明の方法は様々の反応を利用す
る。これらの反応の実施は、以下の記述および例示的実
施例の実験の部に特記する。これらの主な反応は次の通
りである。
【００４６】ａ）還元 ａ．１）一般式（Ｈｍ） Ｍ１（ｔ）Ｍ２（ｒ）Ｒｘ（ｓ） 〔式中、Ｍ１はナトリウムまたはリチウムのようなアル
カリ金属であり、Ｍ２はホウ素またはアルミニウムのよ
うな周期律表の群ＩＩの元素であり、（ｔ）は０または
１であり、（ｒ）は水素原子の数を表示する係数で、
１，３または４であり、Ｒｘは低級アルキルまたはアル
コキシ基で、その係数（ｓ）は０，１，２または３であ
り、これらの水素化物では式ｒ＋ｓ−ｔ＝３に相当す
る〕の金属水素化物または有機金属水素化物による還元
【００４７】このように定義される水素化物は、テトラ
ヒドロフランもしくはジメチルスルフィドとボランの複
合体のような有機化合物との複合体の形で、または塩化
リチウムもしくは塩化アルミニウムのような金属ハロゲ
ン化物との配合体として使用できる。これは以下の場合
に使用可能である。
【００４８】ａ．１．１） Ｗが基＝Ｃ＝Ｑである相当
する化合物の、上述の水素化金属または有機金属水素化
物を用いた還元による、Ｗが基＝ＣＨ−ＱＨであるプロ
パンアミン（Ｉ）またはその前駆体の製造。化合物（Ｉ
ＩＩ）を得るため、また、プロパンアミン（Ｉ．Ｃ．
３）からプロパンアミン（Ｉ．Ａ．３）を得るための場
合のように行われる。
【００４９】基Ｃ＝Ｑの還元は、Ｍ２がホウ素である水
素物を用いて行うのが有利であり、その中でもＭ１がナ
トリウム、係数ｔおよびｓがそれぞれ１および０である
水素化物が好ましい。
【００５０】この場合、その使用は、たとえば水素化ホ
ウ素ナトリウムＮａＢＨ４を例にとると、低級アルコー
ルのような水混和性プロトン性溶媒、たとえばメタノー
ルまたはエタノール中で行われる。
【００５１】すなわち、１モルの化合物の還元は、それ
を５〜２０部（重量／容量）のアルコールに溶解し、つ
いでこの溶液に３０℃を越えないようにＮａＢＨ４０．
３０〜０．７５モルを添加することによって行われる。
混合物を１〜５時間、１５℃から溶媒の還流温度までの
間の温度に保持し、ついで水を加えて複合体を分解し、
必要に応じて酸性とし、アルコールを蒸留により除去す
る。還元生成物を単離し、ついで適当な方法、たとえば
結晶化、高真空下における分別蒸留または調製クロマト
グラフィーによって精製する。
【００５２】ａ．１．２） 二級アミン−ＮＨ−Ｒ３た
とえば（Ｉ．Ａ．２）および（Ｉ．Ｄ．２）または三級
アミン−Ｎ（Ｒ３）Ｒ４の、相当するカルボキシアミド
中間体（Ｖ．Ａ．２／３）または（Ｖ．Ｄ．２／３）の
還元による製造 この目的に用いられる水素化物は、定義された一般式に
相当し、さらに詳しくはＭ２がアルミニウムの水素化物
である。その使用は無水非プロトン性溶媒たとえばエー
テルおよび芳香族溶媒中で行われる。
【００５３】これらの中で好ましい水素化物は、芳香族
炭化水素たとえばベンゼンもしくはトルエンに可溶で、
Ｒｘはとくに２−メトキシエトキシ基であり、その係数
ｓは２である水素化物であり、また好ましい水素化物に
は、還元媒体中３モルの水素化リチウムアルミニウムと
１モルの塩化アルミニウムの反応で製造され、エーテル
たとえばジエチルエーテルまたはＴＨＦで用いられる水
素化アルミニウムＡｌＨ３がある。
【００５４】カルボキシアミド官能基の還元は、０℃か
ら溶媒の還流温度までの温度で３〜６モルの還元剤を必
要とする。
【００５５】しかしながら、好ましい条件下では、化合
物（Ｖ．Ａ．）または（Ｖ．Ｄ．）１モルあたり還元剤
３．５〜５モルを用い、水素化アルミニウムを使用する
場合は０〜２５℃の温度を、有機金属水素化物を使用す
る場合はベンゼンまたはトルエンの還流温度を用い、時
間は還元剤には無関係に１〜６時間である。さらに進行
状態を、定期的に薄層クロマトグラフィーによるチェッ
クでモニタリングし、至適な時機に注意深く水を加えて
反応を停止させる。水の添加により生成した複合体と過
剰の試薬が分解される。還元による生成物は通常の処理
によって単離され、ついで精製される。
【００５６】ａ．２） 周期律表群ＶＩＩＩの金属元素
を触媒とした水素化 金属元素はその微粉子型または酸化型もしくは塩型で用
いられて、これらの各種触媒の分散は各種不活性支持体
たとえば活性炭、アルミナまたは硫酸もしくは炭酸バリ
ウム中に行うこともできる。
【００５７】群ＶＩＩＩの元素中、白金、パラジウムま
たはニッケル、それらの塩および酸化物が好ましく、と
くにニッケル、そのアルミニウムとの合金型、ラネーニ
ッケルが好ましい。
【００５８】これらの水素化ではニトロ誘導体の還元に
より、一級アミノ基を有するプロパンアミン（Ｉ）たと
えば、化合物（ＩＩＩ）および（ＩＶ）からの（Ｉ．
Ｄ．１）および（Ｉ．Ａ．１）の製造が可能になる。
【００５９】水素化の実施に際しては、ニトロ誘導体を
１〜３０部（ｗ／ｖ）の低級脂肪族アルコールたとえば
メタノールまたはエタノールに溶解し、ついで適当に調
製した触媒を、ラネーニッケルの場合には水素化される
化合物１モルあたり１０〜１００ｇ加え、ついでこの懸
濁液を、水素１０〜５０ｂａｒ下、温度２０〜６０℃
で、誘導体の還元が完結するまで激しく攪拌する。還元
の完結は水素の吸収の完了によってわかる。吸収の完了
は、一定温度、一定容量、また圧力の安定化によって明
白に認められる。
【００６０】多くの場合、水素圧５〜１０ｂａｒ，２５
℃の領域の温度において、反応は１０〜２４時間で完了
する。次に触媒を濾去し、アルコールを蒸発させ、水素
化によって得られた生成物を常法で単離しついで精製す
る。
【００６１】ｂ）−Ｂ．２に上述したように、中間体
（Ｖ．Ｄ．２）または（Ｖ．Ａ．２）および中間体
（Ｖ．Ｄ．３）または（Ｖ．Ａ．３）を製造するアシル
化反応 ｂ．１） アシル化剤（Ｒ６−ＣＯ）ｐＸ２が無水物で
ある場合（ｐ＝２；Ｘ２＝Ｏ）、無水物の沸点が１４０
℃未満であれば、反応は、溶媒を用いず、試薬の大過剰
中、その還流温度で、プロパンアミン（Ｉ．Ａ．１）ま
たは（Ｉ．Ｄ．１）を反応させる。しかしながら、好ま
しい方法は溶媒としてピリジンを用い、アシル化する化
合物１モルに対して無水物１〜５モルを反応させて反応
を行う方法である。
【００６２】無水物１．２〜１．８モルを用い、ピリジ
ンの還流下に１〜３時間反応させると、一般に適当な結
果が得られる。得られた中間体（Ｖ．Ａ．２）または
（Ｖ．Ｄ．２）は、それが必要な状態であれば常法によ
って精製し、またはそのまま、以後の還元反応に使用し
てａ．２）に上述したような相当するプロパンアミンに
導く。
【００６３】ｂ．２） アシル化剤（Ｒ６−ＣＯ）ｐＸ
２またはＲ９ＣＯＸ６がアシルハライドである場合（Ｘ
２またはＸ６はＣｌまたはＢｒである）、プロパンアミ
ン（Ｉ．Ａ．１），（Ｉ．Ｄ．１），（Ｉ．Ａ．２）お
よび（Ｉ．Ｄ．２）はハロゲン化非極性有機溶媒たとえ
ばジクロロメタン３〜２０容量（ｗ／ｖ）に溶解し、有
機塩基たとえばトリエチルアミンまたはそれに匹敵する
ｐＫＢをもち非反応性の他の強有機塩基、ついでアシル
ハライドを、−２０℃〜＋２０℃の温度、さらに好まし
くは０〜１５℃の温度で加える。ついで、反応媒体を約
２０℃に１〜２４時間保持して反応を完結させたのち、
水で希釈し、適当な方法たとえば抽出操作によって処理
して、得られたカルボキシアミド（Ｖ）を単離し、つい
で精製する。
【００６４】ｂ．３） 試薬（Ｒ６−ＣＯ）ｐＸ２また
は試薬Ｒ９−ＣＯＸ６がカルボン酸である場合（Ｘ２ま
たはＸ６＝ＯＨ），アシル化過程は、まずＴＨＦのよう
なエーテル中に酸と有機塩基たとえばＮ−メチルモルホ
リンの等モル混合溶液を調製し、ついでこれに−５０〜
０℃好ましくは−２０〜−１０℃の温度で上述の試薬と
等モル量のクロルギ酸イソブチル、次にアシル化するプ
ロパンアミンを加える。反応は０〜２０℃の温度で１２
〜４８時間進行させ、ついで得られたカルボキシアミド
（Ｖ）を単離し、精製する。
【００６５】ｂ．４） ギ酸を用いるさらに別法とし
て、アシル化は無水の非極性溶媒たとえばＴＨＦ中１，
１′−カルボニルジイミダゾールの存在下に行われる。
【００６６】実施に際しては、ギ酸と１，１′−カルボ
ニルジイミダゾールの等モル混合物に、処理すべきプロ
パンアミンを、ギ酸１モルに対して０．６〜０．９５モ
ルの割合で、０℃の領域の温度において加える。混合物
を０〜２０℃の温度に１〜１２時間保持して反応を完結
させ、ついで常法で処理して、得られたカルボキシアミ
ドを単離し精製する。
【００６７】ｃ）−たとえば、前駆体（ＩＩ）から中間
体（ＩＶ）またはプロパンアミン（Ｉ．Ｃ．３）からプ
ロパンアミン（Ｉ．Ｄ．３）を、Ｗが＝Ｃ＝Ｑである化
合物と二官能性試薬ＨＱ−（ＣＨ２）ｎ−ＱＨを反応さ
せて製造する場合の縮合反応
【００６８】たとえばＷが＝Ｃ＝Ｑ（式中、Ｑは酸素で
ある）の化合物から１，３−ジオキソラン−２，２−ジ
イル基である異項環Ｗを得るには、″Ｐｒｏｔｅｃｔｉ
ｖｅＧｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈ
ｅｓｉｓ″Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ編，Ｗｉｌｅｙ，１９８
１の″Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｃａｒ
ｂｏｎｙｌ Ｇｒｏｕｐ″の章、１１５〜１５１頁に記
載されているような様々な技術を使用することができ
る。好ましい操作では、カルボニル誘導体を、使用する
試薬に関して不活性で、縮合後の水を蒸留物として除去
するため水を共沸蒸留によって捕足できる芳香族有機溶
媒たとえばベンゼンまたはトルエン３〜５０容量（ｗ／
ｖ）、通常は５〜２０容量に溶解し、ついで２〜４０モ
ルのエチレングリコールおよび強無機または有機酸から
選ばれる触媒たとえば塩酸、硫酸、メタンスルホン酸ま
たはｐ−トルエンスルホン酸を添加する。この混合物
を、共沸混合物の還流温度に上昇させ、縮合後に生成し
た水をＤｅａｎ ＆ Ｓｔａｒｋの装置のようなシステ
ムにより反応時連続的に共沸混合物として除去する。水
の分離の完了が反応の終了を示し、これには３０分〜２
４時間の還流を要する。
【００６９】通常の条件下、この縮合は、カルボニル化
合物１モルに対してエチレングリコール３〜１０モルお
よび濃硫酸（ｄ＝１．８４）２〜１０ｍｌを加えて実施
する。反応は１０〜１６時間の還流後に完了し、縮合に
よって得られた化合物をついで単離し、精製する。
【００７０】ｄ）−Ｗが異項環であるプロパンアミン
（Ｉ．Ｄ）からＷがカルボニル基（Ｑ＝酸素）であるプ
ロパンアミン（Ｉ．Ｃ．）を得る、たとえばプロパンア
ミン（Ｉ．Ｄ．２）からプロパンアミン（Ｉ．Ｃ．２／
Ｏ）またはプロパンアミン（Ｉ．Ｄ．３）からプロパン
アミン（Ｉ．Ｃ．３／Ｏ）を製造する加水分解反応
【００７１】用いられる方法は、たとえば″Ｐｒｏｔｅ
ｃｔｉｏｎ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｃａｒｂｏｎｙｌ Ｇｒ
ｏｕｐ″（すでに引用した文献）に記載されている方法
の応用で、Ｑが酸素である異項環の場合は、低級アルコ
ール中または水−アルコール混合物中に溶液として強無
機または有機酸で加水分解を行い、Ｑが硫黄の場合は、
水溶性の水銀（ＩＩ），銀（Ｉ）もしくは銅（ＩＩ）の
塩のような酸化溶液を用いてまたはクロラミンＢもしく
はＴのような酸化性有機化合物を用いてこの加水分解を
行う。
【００７２】一般的な例を示すと、１，３−ジオキソラ
ン−２，２−ジイル基の加水分解の好ましい方法は、加
水分解すべき化合物をたとえば低級脂肪族ケトンからな
る群より選ばれる水混和性有機溶媒に溶解し、これに強
酸好ましくは塩酸の水溶液を加え、混合物を加水分解反
応が完結するまで還流する。反応の完結は、反応時に定
期的に薄層クロマトグラフィーによるチェックを行い決
定する。とくに、処理すべき化合物を３〜５リットルの
アセトンに溶かし、ついでほぼ１Ｎの塩酸溶液等容量を
加え、混合物を３０分〜５時間還流し、加水分解の進行
はＴＬＣでモニタリングする。ついで蒸留によってアセ
トンを除去し、残留物を適当な方法で処理してＷがカル
ボニルであるプロパンアミン（Ｉ）を単離し、精製す
る。
【００７３】ｅ）−アルキル化反応 ｅ．１） アルキルハライドによる方法 ｅ．１．１ 試薬Ｒ３−Ｘ１を用いプロパンアミン
（Ｉ．Ａ．２）または（Ｉ．Ｄ．２）を製造するおよび
試薬Ｒ４−Ｘ５を用いプロパンアミン（Ｉ．Ｄ．３）ま
たは（Ｉ．Ｃ．３）を製造するモノアルキル化
【００７４】反応はアミンのモノアルキル化に好ましい
適当な条件下に行われる。たとえば、試薬に対して不活
性な溶媒たとえばトルエンおよびアセトニトリル中、１
モルのプロパンアミンに対してハライドＲ３−Ｘ１また
はＲ４−Ｘ５の０．５〜６．０モルと反応させて行う。
【００７５】好ましくは、ハロゲンが臭素またはヨウ素
である誘導体０．８〜１．２モルを用い、所望により反
応の進行を助ける有機または無機塩基を加え、反応媒体
を２０〜１１０℃の温度に２〜５時間加熱し、ついで生
成物を常法、とくにクロマトグラフィーによって単離、
精製する。
【００７６】ｅ．１．２ ジハライドＸ３−（ＣＨ２）
ｑ−Ｘ４によるプロパンアミン（Ｉ．Ｄ．１）のジアル
キル化 この反応は上述したのと同様に、ただし、好ましくはハ
ロゲン化誘導体１．２〜２．０モルを用い、６０〜１１
０℃の温度で４〜２４時間行い、Ｎ−異項環プロパンア
ミン（Ｉ．Ｄ．３）を得る。
【００７７】ｅ．２） アルデヒドＲ７−ＣＨＯおよび
還元剤によるアルキル化 ｅ．２．１ プロパンアミン（Ｉ．Ａ．１）または
（Ｉ．Ｄ．１）からＲ３およびＲ４が同一であるプロパ
ンアミン（Ｉ．Ａ．３）または（Ｉ．Ｄ．３）を得るジ
アルキル化は、処理すべきプロパンアミンを２〜５モ
ル、さらに好ましくは２．２〜３モルのアルデヒドと反
応させ、ついでギ酸またはその塩である還元剤をＥｉｓ
ｃｈｗｅｉｌｅｒ−Ｃｌａｒｋｅ反応（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈ
ｅｍ．Ｓｏｃ．５５：４５７１，１９３３）に従って反
応させるか、または周期律表の群ＩＩＩの金属たとえば
ホウ素の水素化物、とくに水素化シアノホウ素ナトリウ
ムＮａＢＨ３ＣＮを用いＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２５
（４）：４４６（１９８２）の方法を適用して行われ
る。
【００７８】プロパンアミン（Ｉ．Ａ．１）または
（Ｉ．Ｄ．１）のＥｉｓｃｈｗｅｉｌｅｒ−Ｃｌａｒｋ
ｅ反応によるＮ，Ｎ−ジメチル化の例を示せば、１モル
のアミンをまず２〜５モルさらに好ましくは２．２〜
３．０モルの約３７％（ｗ／ｖ）ホルムアルデヒド水溶
液と緊密に混合し、ついで２〜６モルさらに好ましくは
２．５〜３．３モルの約３７％（ｗ／ｖ）ホルムアルデ
ヒド水溶液を０〜１０℃で加え、混合物を徐々に１００
℃に、気体の発生が止むまで加熱する。これには１５分
〜４時間、多くの場合４５分〜２時間を要する。
【００７９】混合物を次に、とくに抽出によって処理し
てプロパンアミン（Ｉ．Ａ．３）または（Ｉ．Ｄ．３）
を単離し、常法によって精製する。
【００８０】ｅ．２．２ 相当するプロパンアミン
（Ｉ．Ａ．２）または（Ｉ．Ｄ．２）の還元アルキル化
によるプロパンアミン（Ｉ．Ａ．３）または（Ｉ．Ｄ．
３）の製造 この反応は、上述の反応のいずれかと同様に、ただし、
指示された試薬の半量を用いて行われる。
【００８１】ｆ）−前駆体（ＶＩＩ．１）または（ＶＩ
Ｉ．２）のカルボニトリル基の、ハロ金属が有する基Ｒ
１またはＲ２での置換反応によるプロパンアミン（Ｉ．
Ｄ．３）または（Ｉ．Ａ．３）の製造
【００８２】Ｎ．Ｊ．Ｌｅｏｎａｒｄら：Ｊ．Ａｍ．Ｃ
ｈｅｍ．Ｓｏｃ．７８：１９８６（１９５６）および７
９：５２７９（１９５７）に記載された反応によって処
理するのが好ましい。すなわち、化合物（ＶＩＩ．１）
または（ＶＩＩ．２）のカルボニトリル基の基Ｒ１また
はＲ２による置換は、エーテルたとえばジエチルエーテ
ル、メチル三級ブチルエーテル、ジイソプロピルエーテ
ルもしくはジブチルエーテル、または好ましい溶媒であ
るテトラヒドロフラン中有機マグネシウム誘導体を用
い、前駆体１モルに対して有機マグネシウム誘導体１．
５〜６モルを５〜５０℃の温度で３０分〜１２時間反応
させて行う。
【００８３】好ましい方法では、１０〜２０℃の温度
で、ＴＨＦに溶解した前駆体（ＶＩＩ．１）または（Ｖ
ＩＩ．２）１モルを、同じくＴＨＦに溶解した有機マグ
ネシウム化合物４〜５モルに加える。反応を同じ温度で
２〜５時間続けたのち、得られた複合体を塩化アンモニ
ウム水溶液の添加によって分解する。処理後、得られた
プロパンアミン（Ｉ．Ｄ．３）または（Ｉ．Ａ．３）を
既述の方法で単離し、精製する。
【００８４】ｇ）−Ｗがヒドロキシメチレン＝ＣＨ−Ｏ
Ｈである相当するプロパンアミンからＷがカルボニル＝
Ｃ＝Ｏであるプロパンアミンを得る、たとえばヒドロキ
シル化プロパンアミン（Ｉ．Ａ．２）から（Ｉ．Ｃ．２
／Ｏ）をまたはヒドロキシル化誘導体（Ｉ．Ａ．３）か
ら（Ｉ．Ｃ．３／Ｏ）を製造する酸化反応
【００８５】この反応は、二級アルコール官能基をケト
ン官能基に酸化できる様々な試薬を用いて実施すること
が可能で、これらはたとえば、″Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏ
ｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ″−Ｊ．Ｍａｒｃ
ｈ，第３版，Ｗｉｌｅｙ，１０５７〜１０６０頁に要約
されている。２０℃における標準電位Ｅ゜が０．６０ボ
ルト以上の１価または多価イオン酸化／還元系がこれら
の反応に用いられる。
【００８６】さらに詳しくは、電位Ｅ゜が１ボルト付近
またはそれ以上のクロム、マンガンまたは窒素に由来す
る多価イオン、たとえば過マンガン酸塩イオンＭｎＯ４
−または二クロム酸塩イオンＣｒ２Ｏ７ −−が使用され
る。後者が好ましく、硫酸の存在下二クロム酸カリウム
またはナトリウムから得られる。
【００８７】酸化反応は一般に０．３〜０．５モルの二
クロム酸塩と０．６〜１．０モルの硫酸を含有する溶液
を調製し、ついでこれに酸化すべきヒドロキシ−プロパ
ンアミン０．６モルを加えることによって行われる。温
度を４０〜６０℃に２〜６時間保持し、ついで混合物
を、とくにアルカリ媒体中への抽出によって処理して酸
化によって生じた化合物を得、これを常法で単離し、精
製する。
【００８８】ｈ）−ＷがＣ＝Ｏ基である相当するプロパ
ンアミン（Ｉ）からＷがＣ＝Ｓ基であるプロパンアミ
ン、たとえば化合物（Ｉ．Ｃ．２／Ｓ）または化合物
（Ｉ．Ｃ．３／Ｓ）を得る硫化反応
【００８９】この反応は、中間体をまず試薬Ｒｚ−ＮＨ
２（さらに詳しくは、ＲｚはＲｚ′−ＮＨ−であり、Ｒ
ｚ′は水素、低級アルキルまたはフェニルである）と反
応させて相当する中間体ヒドラゾン（ＶＩ．１）または
（ＶＩ．２）を得、これをベンゼンに溶解して一塩化硫
黄で処理して、上に示したプロパンアミン（Ｉ．Ｃ．２
／Ｓ）または（Ｉ．Ｃ．３／Ｓ）を得るように行うのが
好ましい。
【００９０】これらの反応の実際は、本発明の生成物
（Ｉ）および中間体の実験の部に述べるが、それは本発
明の限定を意味するものではない。
【００９１】これらの例では、とくに指示のない限り、
単離および精製操作には常法、たとえば結晶化、分別蒸
留（とくに高真空での）、および調製クロマトグラフィ
ー、たとえばＳｔｉｌｌ，Ｗ．Ｃ．ら：Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃ
ｈｅｍ．４３：２９２３（１９７８）に従いシリカゲル
（Ｍｅｒｃｋ製品番号４０６３）上で行われる急速クロ
マトグラフィー法またはＪｏｂｉｎ−Ｙｖｏｎ商標の装
置での軸圧縮で得られたシリカカラム上クロマトグラフ
ィーを使用する。
【００９２】生成物の純度の測定および同定は常法によ
って実施し、簡単に記述した。すなわち、−毛細管法に
よる融点の測定（未補正）、−シリカ６０Ｆ２５４，厚
さ０．２５ｍｍ（Ｍｅｒｃｋ製品番号５７１４）上薄層
クロマトグラフィーによる純度の測定：クロマトグラム
は２５４ｎｍの紫外線下に展開後および／またはＤｒａ
ｇｅｎ−ｄｏｒｆｆの試薬もしくはトルイジン試薬噴霧
後に検査
【００９３】−同一性の決定 ｉ）ＪＥＯＬ ＦＸ−９０Ｐ装置（９０ＭＨｚ）による
プロトン核磁気共鳴スペクトル：内部標準としてテトラ
メチルシラン（ＴＭＳ）を用い、化合物のスペクトルは
実施例中に、シグナルの化学シフト（ＴＭＳに対する
ｐ．ｐ．ｍ．）、その多重性、そのインテグレーショ
ン、および必要に応じてその重水添加後の交換を記載
【００９４】ｉｉ）化合物のＫＢｒディスクもしくは液
膜、またはＣＣｌ４中溶液もしくはＮｕｊｏｌ（Ｒ）中
懸濁液における、Ｓｃｈｉｍａｄｚｕ ＩＲ−４３５装
置での赤外スペクトル：最大および最も特徴的な吸収を
実施例に波長としてｃｍ−１で記載
【００９５】元素分析：とくに化合物（Ｉ）について実
施した。例外的な場合（たとえば溶媒和）を除いて、そ
の結果、容認された標品との一致等は記載しないが、分
析した元素のみを掲げる。最後に、一般に用いられる略
号（たとえばテトラヒドロフランについてのＴＨＦ）
を、これらの実施例の記述には使用する。
【００９６】ＴＬＣに関しては、本発明の化合物の記載
部分に、使用した溶出溶媒をそのイニシャルＳ．（溶
媒）によって指示した。その記号ならびにその混合比ｖ
／ｖは次の通りである。
【００９７】中間体化合物の製造中間体ＩＸ −ＩＸ．ａ：Ｘ９＝（ＣＨ３）２Ｎ−；Ｗ＝ＣＯ 中間体ＩＸ．ａ．１：３−ジメチルアミノ−１−（３，
４，５−トリメトキシフェニル）−プロパン−１−オン
〔ＩＸ．ａ；Ｘ９＝（ＣＨ３）２Ｎ−、Ｗ＝ＣＯ、Ｒ５
＝３，４，５（ＣＨ３Ｏ）３−Ｃ６Ｈ２〕 エタノール５５ｍｌ、パラホルムアルデヒド９．３ｇ
（０．３１モル）、３，４，５−トリメトキシアセトフ
ェノン５０．０ｇ（０．２４モル）、ジメチルアミン塩
酸塩２５．２ｇ（０．３１モル）および濃塩酸（ｄ＝
１．１８）１．０ｍｌを反応器に取る。混合物を加熱し
て２時間還流させたのち、冷却し、アセトン４００ｍｌ
を加え、混合物を再び２５分間還流加熱する。ついで混
合物を冷却し、２時間、氷箱中に置く。結晶した塩酸塩
を濾過し、真空中で乾燥する。 重量＝４１．０ｇ、収率＝５７％、融点１７５℃
【００９８】生成物を塩基の形で得るには、上記化合物
を飽和炭酸ナトリウム溶液およびジクロロメタンの混合
物で処理する。有機相を分離し、水相をジクロロメタン
で再抽出する。有機相を合し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ
４上で乾燥する。溶液を濃縮すると油状の残留物として
橙色の生成物（３４．２ｇ）が得られ、これをヘキサン
中で再結晶して精製する。 重量＝３１．０ｇ、収率＝４９％、融点４７℃
【００９９】中間体ＩＸ．ａ．２：３−ジメチルアミノ
−１−（３，４−ジクロロフェニル）−プロパン−１−
オン〔ＩＸ．ａ：Ｘ９＝（ＣＨ３）２Ｎ−、Ｗ＝Ｏ、Ｒ
５＝３，４，（Ｃｌ）２−Ｃ６Ｈ３〕 ３，４−ジクロロアセトフェノンに出発して上例と同様
に操作すると、生成物が得られ、結晶化で精製される。
融点５１℃
【０１００】中間体ＩＸ．ｂ．１：２−メチルスルホニ
ルオキシエチル−２−フェニル−１，３−ジオキソラン
〔ＩＸ．ｂ：Ｘ１０＝ＣＨ３−ＳＯ３−、Ｗ＝Ｃ（ＯＣ
Ｈ２ＣＨ ２Ｏ）、Ｒ５＝Ｃ６Ｈ５〕 ｉ）β−オキソベンゼンプロパン酸エチル１８５．６ｇ
（０．９７モル）、エチレングリコール３５０ｍｌ
（６．３モル）および濃硫酸（ｄ＝１．８８）１．９ｍ
ｌをベンゼン１リットル中に混合し、混合物を攪拌しな
がら還流し、生成した水をＤｅａｎ＆Ｓｔａｒｋ分離装
置で除去する。２４時間後、さらに２．０ｍｌの酸を加
え、混合物をさらに２２時間還流させる。混合物を冷却
し、希炭酸水素ナトリウム溶液を加える。有機相を分離
し、水洗し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ついで真空下に
濃縮する。２−エチルオキシカルボニルメチル−２−フ
ェニル−１，３−ジオキソランが油状の残留物として得
られる。 重量＝１９９．０ｇ、収率＝８７％
【０１０１】ｉｉ）モルキュラーシーブ上で脱水したエ
ーテル６００ｍｌ中に水素化リチウムアルミニウム１
６．０４ｇ（０．４２５モル）を取り、これを窒素気相
下、無水の反応器に入れる。上記エステルｉ）９８．１
ｇ（０．４１５モル）をエーテル２０ｍｌに溶解し、つ
いで約３０分を要して加える。混合物を室温で３０分
間、ついで還流下に３時間攪拌したのち、冷却し、それ
に１０％ｗ／ｖ水酸化ナトリウム溶液２５．５ｍｌを滴
下する。次にエーテル２５０ｍｌと水３２ｍｌを加え、
混合物を１６時間攪拌したのち濾過し、真空下に濃縮す
ると、粗製の２−ヒドロキシエチル−２−フェニル−
１，３−ジオキソランが無色の油状物の形で得られる。 重量＝７３．７ｇ、収率＝９１％
【０１０２】ｉｉｉ）上記工程ｉｉ）で製造された誘導
体１５．６ｇ（８０ミリモル）およびトリエチルアミン
１７．０ｍｌを無水ジクロロメタン２５０ｍｌに取る。
メタンスルホニルクロリド６．８５ｍｌ（８８．５ミリ
モル）を窒素気相下、−１０℃で滴下する。同じ温度で
１５分間攪拌したのち、混合物を水、希炭酸水素ナトリ
ウム溶液および塩酸溶液で順次抽出し、ついで最後にＮ
ａ２ＳＯ４上で脱水する。溶媒を真空下に蒸留して除去
し、残留物をヘキサン／酢酸エチル混合物中で結晶化さ
せる。濾過し、乾燥すると、生成物２０．６ｇが得られ
る。 収率＝９４％、融点５０℃ ＴＬＣ：０．３５〜０．４０；Ｓ．Ｈ．３
【０１０３】中間体ＩＸ．ｂ．２：２−メチルスルホニ
ルオキシエチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェ
ニル）−１，３−ジオキソラン〔ＩＸ．ｂ；Ｘ１０＝Ｃ
Ｈ３−ＳＯ３−、Ｗ＝Ｃ（ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ）、Ｒ５＝
３，４，５（ＣＨ３Ｏ）３−Ｃ６Ｈ２〕 この化合物は、３，４，５−トリメトキシ−β−オキソ
ベンゼンプロピオン酸（Ｒ．Ｅ．Ｓｔｒｕｂｅら“Ｏｒ
ｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”、第ＩＶ巻、Ｗｉｌ
ｅｙ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９６３、４１７頁によって
製造）から、上記ＩＸ．ｂ．１の操作の記載と同様にし
て製造する。以下の化合物が順次得られる。 ｉ）２−アセチルオキシエチル−２−（３，４，５−ト
リメトキシフェニル）−１，３−ジオキソラン 収率＝７８％；融点７６℃（へキサン）；ＴＬＣ：０．
３０；Ｓ．Ｈ．２ ｉｉ）２−ヒドロキシエチル−２−（３，４，５−トリ
メトキシフェニル）−１，３−ジオキソラン 収率＝６５％；融点６８℃（へキサン）；ＴＬＣ：０．
３０；Ｓ．Ｈ．１ ｉｉｉ）中間体化合物ＩＸ．ｂ．２ 収率＝５７％；融点９４℃（ヘキサン）；ＴＬＣ：０．
４５；Ｓ．Ｈ．１
【０１０４】中間体ＩＸ．ｂ．３：２−ブロモエチル−
２−シクロヘキシル−１，３−ジオキソラン〔ＩＸ．
ｂ：Ｘ１０＝Ｂｒ、Ｗ＝Ｃ（ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ）、Ｒ５
＝ＣＨ（ＣＨ２）５〕 ２−メチルスルホニルオキシエチル−２−シクロヘキシ
ル−１，３−ジオキソランは、化合物ＩＸ．ｂについて
記載の方法に従って製造する。生成物１９．５ｇ（７０
ミリモル）を１−ブロモプロパン２５０ｍｌ中、テトラ
ブチルアンモニウムブロミド１５．０ｍｌ（１４０ミリ
モル）および２，２′−ジメチル−１，３−ジオキソラ
ン１５．０ｍｌ（１４０ミリモル）と混合する。混合物
を１４時間還流させ、ついで冷却し、真空下に濃縮し、
残留物を水、エーテルおよびヘキサンで処理する。水相
を沈降させたのち分離し、再びヘキサン／エーテル混合
物で抽出する。有機相を合し、水および飽和炭酸水素ナ
トリウムで洗浄し、ついでＮａ２ＳＯ４上で乾燥する。
溶媒を除去すると、化合物が無色の液体の形で得られ
る。 収率＝９７％
【０１０５】中間体 ＶＩＩＩ 一般操作： ｉ．１）モルキュラーシーブ上で脱水したエーテル５０
ｍｌに水素化リチウムアルミニウム１．９ｇ（５０ミリ
モル）を加え、これを窒素気相下、反応器中に取る。こ
の懸濁液を約５℃に冷却し、エーテル５０ｍｌに溶解し
たケトンＲ１−ＣＯ−Ｒ２、１００ミリモルを約３０分
間を要して、０〜５℃の温度で添加する。懸濁液を室温
に３０分間保持し、次に１０％（ｗ／ｖ）水酸化ナトリ
ウム溶液３０ｍｌを注意深く加え、続いて水１０ｍｌを
添加する。不溶性の物質を濾過し、濾液を蒸発させる。
残った粗製のアルコールＲ１−ＣＨＯＨ−Ｒ２を高真空
下に蒸留して精製する。
【０１０６】ｉ．２）または別法として、有機マグネシ
ウム誘導体Ｒ２−ＭｇＢｒのテトラヒドロフラン溶液５
０ｍｌ（１００ミリモル）を窒素気相下に無水反応器に
加える。０〜５℃の温度に冷却したのち、テトラヒドロ
フラン３０ｍｌに溶かしたアルデヒドＲ１ＣＨＯ、１０
０ミリモルを１０℃以下の温度で１時間を要して加え
る。混合物を３０分間攪拌し、ついで氷冷水１２５ｍｌ
中に沈殿させる。次に１５％（ｗ／ｗ）の硫酸７５ｍｌ
を加えて沈殿を溶解させ、混合物をエーテルで抽出す
る。有機相を洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ついで
真空下で濃縮する。アルコールＲ１−ＣＨＯＨ−Ｒ２は
高真空下に蒸留して精製する。
【０１０７】ｉｉ）トルエン５０ｍｌとアルコールＲ１
−ＣＨＯＨ＝Ｒ２、１００ミリモルを適当な反応器に取
る。三臭化リン３６ミリモルを約３０分を要して、３５
℃を越えないように添加する。混合物を４５分間還流加
熱し、ついで冷却する。トルエン相を飽和炭酸水素ナト
リウム、溶液ついで飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、最後に
Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥する。溶媒を真空下に蒸発させ、
残った臭化残留物Ｒ１−ＣＨ（Ｂｒ）−Ｒ２を高真空下
に蒸留して精製する。
【０１０８】ｉｉｉ）反応器中７５ｍｌのジメチルスル
ホキシド硝酸ナトリウム２００ミリモルを加える。混合
物を攪拌しながら、ｉｉ）で製造した臭素誘導体１００
ミリモルを１０℃を越えないように添加する。混合物を
２．５時間攪拌し、ついで２００ｍｌの氷冷水中に沈殿
させる。次に数回、ヘキサンで抽出する。有機相を合
し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ついで真空下に蒸留して溶
媒を除去する。ニトロ誘導体Ｒ１−ＣＨ（Ｎｏ２）−Ｒ
２は、激烈な突然の分解に注意しながら高真空下に蒸留
して精製する。
【０１０９】以下に記載する中間体化合物ＶＩＩＩ．１
〜ＶＩＩＩ．５はこのプロトコールに従って製造され
る。 中間体ＶＩＩＩ．１：１−ニトロ−プロピルベンゼン
〔ＶＩＩＩ：Ｒ１＝Ｃ６Ｈ５、Ｒ２＝Ｃ２Ｈ５〕 １−フェニル−１−プロパン−１−オールから製造 ｉｉ）１−ブロモ−プロピルベンゼン、収率＝９０％；
沸点１０１〜１１０℃／２６００Ｐａ ｉｉｉ）１−ニトロ−プロピルベンゼン：収率＝６６
％；沸点６８〜７８℃／６５Ｐａ
【０１１０】中間体ＶＩＩＩ．２：１−（４−クロロフ
ェニル）−１−ニトロ−プロパン〔ＶＩＩＩ：Ｒ１＝ｐ
−Ｃｌ−Ｃ６Ｈ４、Ｒ２＝Ｃ２Ｈ５〕 ｐ−クロロプロピオフェノンから製造 ｉ．１）１−（４−クロロフェニル）−プロパン−１−
オール、収率＝８２％；沸点９２℃／６５Ｐａ ｉｉ）１−（４−クロロフェニル）−１−ブロモ−プロ
パン、収率＝８２％；沸点７０℃／２０Ｐａ ｉｉｉ）１−（４−クロロフェニル）−１−ニトロ−プ
ロパン、収率＝５０％；沸点９５〜１１５℃／４０Ｐ
ａ；ＴＬＣ：０．８５；Ｓ．Ｍ．１
【０１１１】中間体ＶＩＩＩ．３：１−（４−メチルフ
ェニル）−１−ニトロ−プロパン〔ＶＩＩＩ：Ｒ１＝ｐ
−ＣＨ３−Ｃ６Ｈ４、Ｒ２＝Ｃ２Ｈ５〕 ４−メチルプロピオフェノンから製造 ｉ．１）１−（４−メチルフェニル）−プロパン−１−
オール、収率＝９１％、沸点７０〜８５℃／７Ｐａ ｉｉ）１−（４−メチルフェニル）−１−ブロモ−プロ
パン、収率＝９０％；沸点６０〜６５℃／１３Ｐａ ｉｉｉ）１−（４−メチルフェニル）−１−ニトロ−プ
ロパン、収率＝６２％；沸点７６〜８１℃／２５Ｐａ；
ＴＬＣ：０．８０；Ｓ．Ｍ．１
【０１１２】中間体ＶＩＩＩ．４：１−（４−トリフル
オロメチルフェニル）−１−ニトロ−プロパン〔ＶＩＩ
Ｉ；Ｒ１＝ｐ．Ｆ３Ｃ−Ｃ６Ｈ４、Ｒ２＝Ｃ２Ｈ５〕 ４−トリフルオロメチルベンズアルデヒドから製造 ｉ．２）１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−プ
ロパン−１−オール、収率＝９２％；沸点６０〜６５℃
／６０Ｐａ ｉｉ）１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１−
ブロモ−プロパン、収率＝６９％；沸点５７〜７０℃／
１３０Ｐａ ｉｉｉ）１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１
−ニトロ−プロパン、収率＝４５％（クロマトグラフィ
ー）；ＴＬＣ：０．５０；Ｓ．Ｈ．７
【０１１３】中間体ＶＩＩＩ．５：１−（３，４−ジク
ロロフェニル）−１−ニトロプロパン〔ＶＩＩＩ；Ｒ１
＝３，４（Ｃｌ）２−Ｃ６Ｆ４、Ｒ２＝Ｃ２Ｈ５〕 ３，４−ジクロロベンズアルデヒドから製造 ｉ．２）１−（３，４−ジクロロフェニル）−プロパン
−１−オール、収率＝９３％、沸点１１０℃／２５Ｐａ ｉｉ）１−（３，４−ジクロロフェニル）−１−ブロモ
−プロパン、収率＝８９％、沸点８８〜９８℃／２５Ｐ
ａ ｉｉｉ）１−（３，４−ジクロロフェニル）−１−ニト
ロ−プロパン、収率＝５５％（クロマトグラフィー）；
ＴＬＣ：０．９０；Ｓ．Ｍ．１
【０１１４】中間体Ｘ 中間体Ｘ．２：α−（ジメチルアミノ）−フェニルアセ
トニトリル 〔Ｒ１＝Ｃ６Ｈ５、Ｒ３＝Ｒ４＝ＣＨ３〕 ベンズアルデヒド２０．３ｍｌ（２００ミリモル）のメ
タノール２０ｍｌ中溶液を、シアン化ナトリウム１１．
８ｇ（２４０ミリモル）およびジメチルアミン塩酸塩１
９．６ｇ（２４０ミリモル）の水４０ｍｌ中溶液に、３
０〜４０℃の温度で７５分を要して滴下する。攪拌を３
０℃で４時間続け、水１５０ｍｌを加え、混合物をエー
テル２００ｍｌで４回抽出し、エーテル相を合し、水、
ついで２５％（ｗ／ｖ）重亜硫酸ナトリウム溶液で洗浄
し、再び水で洗浄する。Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、エー
テルを留去し、残留物を分別蒸留によって精製する。 重量＝３０．４ｇ、収率＝９５％、沸点７５℃／１００
Ｐａ
【０１１５】中間体ＶＩＩ 一般操作 ：湿気から保護し、窒素気相下に保持した反応
器中、ｎ−ブチルリチウム１００ミリモルを２Ｍへキサ
ン溶液として、−１０℃で、ジイソプロピルアミン１０
５ミリモルのテトラヒドロフラン１００ｍｌ中溶液に滴
下して加える。溶液を１５分間−１０℃に保持する。こ
れを−７８℃に冷却し、ＴＨＦ１００ｍｌに溶解したア
ミノニトリル中間体（Ｘ）１００ミリモルを−７８℃で
１５分かけて滴下して加える。次に容液をこの温度で２
時間攪拌したのち、中間体ＩＸ．ｂ〔Ｘ１０：ハロゲ
ン、Ｗ：＝Ｃ（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）〕１０５ミリ
モルを加え、混合物を１５分間−７８℃で、ついで１．
５時間室温で攪拌する。１０％（ｗ／ｖ）塩化アンモニ
ウム溶液３００ｍｌを次に加え、混合物をエーテル抽出
する。
【０１１６】エーテル相を合して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４
上で乾燥する。エーテルを留去し、、粗残留生成物の純
度をＴＬＣで調べ、さらに処理することなく、以下の反
応にそのまま使用する。
【０１１７】化合物（ＶＩＩ）．２ａ，ｂおよびｃはこ
のプロトコールに従い、中間体（Ｘ）を、中間体（Ｉ
Ｘ．ｂ）のもとに記載したアルキル化剤と反応させて製
造する。
【０１１８】中間体ＶＩＩ．２．ａ．：２−（１−シア
ノ−１−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−１−フェニル−プロ
パン−３−イル）−２−フェニル−１，３−ジオキソラ
ン〔ＸＩＩ．２；Ｒ１＝Ｒ５＝（Ｃ６Ｈ５，Ｒ３＝Ｒ４
＝ＣＨ３〕 中間体Ｘ．２およびＩＸ．ｂ．１から製造、収率＝８４
％、ＴＬＣ：０．５０；Ｓ．Ｈ．１
【０１１９】中間体ＶＩＩ．２．ｂ：２−（１−シアノ
−１−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−１−フェニル−プロパ
ン−３−イル）−２−（３，４，５−トリメトキシフェ
ニル）−１，３−ジオキソラン〔ＶＩＩ．２；Ｒ１＝Ｃ
６Ｈ５、Ｒ３＝Ｒ４＝ＣＨ３、Ｒ５＝（ＣＨ３Ｏ）３−
Ｃ６Ｈ２〕 中間体Ｘ．２およびＩＸ．ｂ．２から製造、収率＝５７
％、ＴＬＣ：０．６０；Ｓ．Ｈ．３
【０１２０】中間体ＶＩＩ．２．ｃ．：２−（１−シア
ノ−１−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−１−フェニル−プロ
パン−３−イル）−２−シクロヘキシル−１，３−ジオ
キソラン〔ＶＩＩ．２；Ｒ１＝Ｃ６Ｈ５、Ｒ３＝Ｒ４＝
ＣＨ３、Ｒ５＝ＣＨ（ＣＨ２）５〕 中間体Ｘ．２およびＩＸ．ｂ．３から製造、収率＝７４
％、ＴＬＣ：０．２０；Ｓ．Ｈ．６
【０１２１】中間体（ＩＩ） 一般操作 ：無水反応器に窒素気相下、ナトリウム４．８
３ｇ（２０９ミリモル）をメタノール８０ｍｌに加え
る。媒体の温度は７０℃に上昇する。溶解後、混合物を
０℃に冷却し、ニトロ中間体（ＶＩＩＩ）１００ミリモ
ルをメタノール２０ｍｌに溶解した溶液を約１５分を要
して滴下して加える。攪拌を１５分間続け、ケトン（Ｉ
Ｘ．ａ）１００ミリモルをメタノール５０ｍｌに溶かし
て加える。
【０１２２】混合物を１５分間攪拌し、次にヨウ化メチ
ル１０．０５ｍｌ（１６０ミリモル）を加える。混合物
を再び０℃で３０分間、ついで室温で一夜攪拌する。沈
殿を濾過し、イソプロパノールから再結晶して精製す
る。
【０１２３】以下に記載する中間体ＩＩ．ａ〜ＩＩ．ｇ
は、この操作を上述の中間体（ＶＩＩＩ）および（Ｉ
Ｘ．ａ）に適用して製造する。
【０１２４】中間体ＩＩ．ａ：１−（３，４−ジクロロ
フェニル）−４−ニトロ−４−フェニル−ヘキサン−１
−オン〔ＩＩ；Ｒ１＝Ｃ６Ｈ５、Ｒ２＝Ｃ２Ｈ５、Ｒ５
＝３，４（Ｃｌ）２−Ｃ６Ｈ３〕 ＶＩＩＩ．１およびＩＸ．ａ．２から製造、収率＝５７
％、融点１３０℃（へキサン／酢酸エチル）、ＴＬＣ：
０．５０；Ｓ．Ｈ．４
【０１２５】中間体ＩＩ．ｂ：１，４−ジフェニル−４
−ニトロ−へキサン−１−オン〔ＩＩ；Ｒ１＝Ｒ５＝Ｃ
６Ｈ５、Ｒ２＝Ｃ２Ｈ５〕 ＶＩＩＩ．１および３−（ジメチルアミノ）プロピオフ
ェノン塩酸塩から製造、収率＝６５％、融点９６℃（ヘ
キサン／酢酸エチル）、ＴＬＣ：０．４０；Ｓ．Ｈ．３
【０１２６】中間体ＩＩ．ｃ．：４−ニトロ−４−フェ
ニル−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−ヘ
キサン−１−オン〔ＩＩ；Ｒ１＝Ｃ６Ｈ５、Ｒ２＝Ｃ２
Ｈ５、Ｒ５＝３，４，５（ＣＨ３Ｏ）３−Ｃ６Ｈ２〕 ＶＩＩＩ．１およびＩＸ．ａ．１から製造、収率＝４７
％、融点８６℃（メタノール）、ＴＬＣ：０．５０；
Ｓ．Ｈ．３
【０１２７】中間体ＩＩ．ｄ：４−（４−クロロフェニ
ル）−４−ニトロ−１−（３，４，５−トリメトキシフ
ェニル）−ヘキサン−１−オン〔ＩＩ；Ｒ１＝ｐ・Ｃｌ
−Ｃ６Ｈ４、Ｒ２＝Ｃ２Ｈ５、Ｒ５＝３，４，５（ＣＨ
３Ｏ）３−Ｃ６Ｈ２〕 ＶＩＩＩ．２およびＩＸ．ａ．１から製造、収率＝６７
％、融点８０℃（イソプロパノール）、ＴＬＣ：０．３
０；Ｓ．Ｍ．１
【０１２８】中間体ＩＩ．ｅ：４−ニトロ−４−（４−
メトキシフェニル）−１−（３，４，５−トリメトキシ
フェニル）−ヘキサン−１−オン〔ＩＩ；Ｒ１＝ｐ・Ｃ
Ｈ３−Ｃ６Ｈ４、Ｒ２＝Ｃ２Ｈ５、Ｒ５＝３，４，５
（ＣＨ３Ｏ）３＝Ｃ６Ｈ２〕 ＶＩＩＩ．３およびＩＸ．ａ．１から製造、収率＝６１
％、融点６３℃（イソプロパノール）、ＴＬＣ：０．２
５；Ｓ．Ｍ．１
【０１２９】中間体ＩＩ．ｆ：４−ニトロ−４−（４−
トリフルオロメチルフェニル）−１−（３，４，５−ト
リメトキシフェニル）−ヘキサン−１−オン〔ＩＩ；Ｒ
１＝ｐ・Ｆ３Ｃ−Ｃ６Ｈ４、Ｒ２＝Ｃ２Ｈ５、Ｒ５＝
３，４，５−（ＣＨ３Ｏ）３−Ｃ６Ｈ２〕 ＶＩＩＩ．４およびＩＸ．ａ．１から製造、収率＝８２
％、融点１３０℃（イソプロパノール）、ＴＬＣ：０．
４０；Ｓ．Ｍ．１
【０１３０】中間体ＩＩ．ｇ：４−（３，４−ジクロロ
フェニル）−４−ニトロ−１−（３，４，５−トリメト
キシフェニル）−ヘキサン−１−オン〔ＩＩ；Ｒ１＝
３，４（Ｃｌ）２−Ｃ６Ｈ３、Ｒ２＝Ｃ２Ｈ５、Ｒ５＝
３，４，５（ＣＨ３Ｏ）３−Ｃ６Ｈ２〕 ＶＩＩＩ．５およびＩＸ．ａ．１から製造、収率＝７７
％、融点１２７℃（イソプロパノール）、ＴＬＣ：０．
３０；Ｓ．Ｍ．１
【０１３１】本発明の化合物の製造：例１ 一般操作 ： −工程ａ：（ニトロケトンＩＩから中間体、ニトロジオ
キソランＩＶの製造） ニトロケトンＩＩ１００ミリモル、ベンゼン３５０ｍｌ
およびエチレングリコール３４ｍｌ（４５０ミリモル）
を、攪拌装置と、還流部分にＤｅａｎ Ｓｔａｒｋ型の
水分離装置を設けた冷却器とを付した反応器に取る。不
均一な混合物を攪拌し、濃硫酸（９５／９７％；ｄ＝
１．８４）０．７ｍｌをこれに加え、ついで混合物を加
熱して、攪拌しながら１６時間還流させ、反応によって
生成した水は直ちに除去する。室温に冷却したのち、混
合物を３００ｍｌの飽和炭酸水素ナトリウム溶液中で沈
殿させる。水相を分離し、水１５０ｍｌで２回抽出す
る。有機相を合して水洗し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水す
る。溶媒を減圧下蒸留して除き、残留物を必要があれば
適当な方法で精製する。
【０１３２】−工程ｂ（中間体ＩＶから本発明の化合物
Ｉ．Ｄ．１の製造） ニトロジオキソラン中間体ＩＶ１００ミリモルとエタノ
ール３５０ｍｌを、約１２バールの圧力試験で漏れのな
い、激しい攪拌装置を付した反応器に取る。活性化ラネ
ーニッケル（Ｗ２型）７．０±１．０ｇを約５０ｍｌの
エタノールに懸濁して窒素気相下に加える。反応器を密
閉し、ついで攪拌しないで窒素と水素を約５バールの圧
力で交互に各３回吹き込んで連続的に器内残留気体の除
去を行う。この操作が終わったのち、８バールの圧力で
水素を導入し、懸濁液をきわめて激しく１６時間攪拌す
ると、内圧が安定化して水素化が完結する。触媒を、珪
藻土の床を内張りしたブフナー濾斗で濾過し、濾液を減
圧下に濃縮する。残留物は適宜、常法によって精製され
るが、酸またはアルカリ媒体中水での処理が行われな
い。
【０１３３】例１．ａ〜例１．ｇの本発明の化合物Ｉ．
Ｄ．１は、このプロトコールに従い、上述のニトロケト
ンＩＩ．ａ〜ＩＩ．ｇから製造される
【０１３４】例１．ａ：２−（３−アミノ−３−フェニ
ル−ペンタン−１−イル）−２−（３，４，−ジクロロ
フェニル）−１，３−ジオキソラン〔Ｉ；Ｒ１＝Ｃ６Ｈ
５、Ｒ２＝Ｃ２Ｈ５、Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５＝３，４
（Ｃｌ）２−Ｃ６Ｈ３、Ｗ＝Ｃ（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−
Ｏ）〕 ａ）ニトロケトンＩＩ．ａから製造、粗生成物（収率＝
７５％）はさらに処理することなく、次の段階に使用す
る。 ｂ）収率＝７３％粗製（油状物）、融点６３℃（ヘキサ
ン） ＴＬＣ：０．６０〜０．８０；Ｓ．Ｈ．３ ＮＭＲ：０．６０（ｔ，３Ｈ）、１．２５−１．９５
（ｍ，８Ｈ）、３．５５−４．０５（ｍ，４Ｈ）、７．
１０−７．５０（ｍ，８Ｈ）． ＩＲ（ＫＢｒ）：３３６０、３２９５、３０７０、３０
５０、３００５、２９５０、２９３０、２８８５、１５
９０、１４８２、１４７０、１４５２、１３７２、１３
４０、１２８０、１２４５、１２００、１１３５、１１
２０、１０４０、１０２０、１０００、９８０、９６
０、９３２、９１０、９００、８８５、８５０、８２
５、８１０、７６０、７３５、６９５、６６５ｃｍ−
１． −塩酸塩： 収率＝６８％、融点２２５℃（エタノール） 元素分析（Ｃ２０Ｈ２３Ｃｌ２ＮＯ２・ＨＣｌ）Ｃ，
Ｈ，Ｃｌ，Ｎ，Ｏ
【０１３５】例１．ｂ：２−（３−アミノ−３−フェニ
ル−ペンタン−１−イル）−２−フェニル−１，３−ジ
オキソラン〔Ｉ；Ｒ１＝Ｒ５＝Ｃ６Ｈ５、Ｒ２＝Ｃ２Ｈ
５、Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ、Ｗ＝Ｃ（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−
Ｏ）〕 ａ）ニトロケトンＩＩ．ｂから製造 収率＝７９％、融点７７℃（ヘキサン） ＴＬＣ：０．５５；Ｓ．Ｈ．５ ｂ）収率＝６８％、融点６４℃（ヘキサン） ＴＬＣ：０．２５；Ｓ．Ｈ．５ 元素分析（Ｃ２０Ｈ２５ＮＯ２）Ｃ，Ｈ，Ｎ，Ｏ ＮＭＲ：０．６０（ｔ，３ｈ）、１．２５−１．９５
（ｍ，８Ｈ）、３．５５−４．１０（ｍ，４Ｈ）、７．
００−７．６０（ｍ，１０Ｈ）
【０１３６】例１．ｃ：２−（３−アミノ−３−フェニ
ル−ペンタン−１−イル）−２−（３，４，５−トリメ
トキシフェニル）−１，３−ジオキソラン〔Ｉ；Ｒ１＝
Ｃ６Ｈ５、Ｒ２＝Ｃ２Ｈ５、Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５＝
３，４，５（ＣＨ３Ｏ）３−Ｃ６Ｈ２、Ｗ＝Ｃ（Ｏ−Ｃ
Ｈ２−ＣＨ２−Ｏ）〕 ａ）ニトロケトンＩＩ．ｃから製造 収率＝８３％、融点１１２℃（ヘキサン） ＴＬＣ：０．４５；Ｓ．Ｈ．３ ｂ）収率＝５８％、融点８７℃（ヘキサン／エーテル） ＴＬＣ：０．１５；Ｓ．Ｈ．５ 元素分析（Ｃ２３Ｈ３１ＮＯ５）Ｃ，Ｈ，Ｎ，Ｏ ＮＭＲ：０．６０（ｔ，３Ｈ）、１．２５−１．９５
（ｍ，８Ｈ）、２．３０（ｓ，９Ｈ）、３．５５−４．
１０（ｍ，４Ｈ）、７．００−７．６０（ｍ，７Ｈ）
【０１３７】例１．ｄ：２−〔３−アミノ−３−（４−
クロロフェニル）−ペンタン−１−イル）−２−（３，
４，５−トリメトキシフェニル）−１，３−ジオキサロ
ン〔Ｉ；Ｒ１＝ｐ・Ｃｌ−Ｃ６Ｈ４、Ｒ２＝Ｃ２Ｈ５、
Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５＝３，４，５（ＣＨ３Ｏ）３−Ｃ
６Ｈ２、Ｗ＝（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）〕 ａ）ニトロケトンＩＩ．ｄから製造 収率＝９５％、融点６７℃（ヘキサン） ＴＬＣ：０．５５；Ｓ．Ｈ．３ ｂ）収率＝３５％、クロマトグラフィー、融点８７℃
（ヘキサン） ＴＬＣ：０．３０〜０．４０；Ｓ．Ｍ．２ 元素分析（Ｃ２３Ｈ３０ＣｌＮＯ５）Ｃ，Ｈ，Ｃｌ，
Ｎ，Ｏ ＮＭＲ：０．７０（ｔ，３Ｈ）、１．４０（ｓ，２
Ｈ）、１．４０−２．００（ｍ，６Ｈ）、３．７５−
４．１５（ｍ，１３Ｈ）、６．６０（ｓ，２Ｈ）、７．
２５（ｓ，４Ｈ）
【０１３８】例１．ｅ：２−〔３−アミノ−３−（４−
メチルフェニル）ペンタン−１−イル）−２−（３，
４，５−トリメトキシフェニル）−１，３−ジオキソラ
ン〔Ｉ；Ｒ１＝ｐ・ＣＨ３−Ｃ６Ｈ４、Ｒ２＝Ｃ
２Ｈ５、Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５＝３，４，５−（ＣＨ３
Ｏ）３−Ｃ６Ｈ２、Ｗ＝Ｃ（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−
Ｏ）〕 ａ）ニトロケトンＩＩ．ｅから製造 収率＝９１％、融点５８℃（ヘキサン） ＴＬＣ：０．６０；Ｓ．Ｈ．３ ｂ）収率＝３５％、クロマトグラフィー（油状） ＴＬＣ：０．１０−０．２５；Ｓ．Ｍ．２ 元素分析（Ｃ２４Ｈ３３ＮＯ５）Ｃ，Ｈ，Ｎ，Ｏ ＮＭＲ：０．７０（ｔ，３Ｈ）、１．５０（ｓ，２
Ｈ）、１．４５−２．００（ｍ，６Ｈ）、２．３０
（ｓ，３Ｈ）、３．５５−４．０５（ｍ，１３Ｈ）、
６．５５（ｓ，２Ｈ）、６．９５−７．３０（ｍ，４
Ｈ）
【０１３９】例１．ｆ：２−〔３−アミノ−３−（４−
トリフルオロメチルフェニル）−ペンタン−１−イル〕
−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，３
−ジオキソラン〔Ｉ；Ｒ１＝ｐ・Ｆ３Ｃ−Ｃ６Ｈ４、Ｒ
２＝Ｃ２Ｈ５、Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５＝３，４，５（Ｃ
Ｈ３Ｏ）３−Ｃ６Ｈ２、Ｗ＝Ｃ（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−
Ｏ）〕 ａ）ニトロケトンＩＩ．ｆから製造 収率＝８９％、融点７５℃（ヘキサン） ＴＬＣ：０．３５；Ｓ．Ｍ．１ ｂ）収率＝９５％（油状） ＴＬＣ：０．５５；Ｓ．Ｍ．２ 元素分析（Ｃ２４Ｈ３０Ｆ３ＮＯ５）Ｃ，Ｈ，Ｆ，Ｎ，
Ｏ ＮＭＲ：０．７０（ｔ，３Ｈ）、１．５５（ｓ，２
Ｈ）、１．６０−１．９５（ｍ，６Ｈ）、３．５５−
４．２５（ｍ，１３Ｈ）、６．６０（ｓ，２Ｈ）、７．
３０−７．６５（ｍ，４Ｈ）
【０１４０】例１．ｇ：２−〔３−アミノ−３−（３，
４−ジクロロフェニル）−ペンタン−１−イル〕−２−
（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，３−ジオ
キソラン〔Ｉ；Ｒ１＝３，４（Ｃｌ）２−Ｃ６Ｈ３、Ｒ
２＝Ｃ２Ｈ５、Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５＝３，４，５（Ｃ
Ｈ３Ｏ）３−Ｃ６Ｈ２、Ｗ＝Ｃ（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−
Ｏ）〕 ａ）ニトロケトンＩＩ．ｇから製造 収率＝８２％、融点５９℃（ヘキサン） ＴＬＣ：０．２５；Ｓ．Ｍ．１ ｂ）収率＝９２％（油状） ＴＬＣ：０．４０；Ｓ．Ｍ．２ 元素分析（Ｃ２３Ｈ２９Ｃｌ２ＮＯ５）Ｃ，Ｈ，Ｃｌ，
Ｎ，Ｏ ＮＭＲ：０．７０（ｔ，３Ｈ）、１．３５−２．００
（ｍ，８Ｈ）、３．６０−４．１０（ｍ，１３Ｈ）、
６．６０（ｓ，２Ｈ）、７．００−７．５０（ｍ３Ｈ）
【０１４１】例２：４−アミノ−４−フェニル−１−
（３，４，５−トリメトキシフェニル）−ヘキサン−１
−オール〔Ｉ；Ｒ１＝Ｃ６Ｈ５、Ｒ２＝Ｃ２Ｈ５、Ｒ３
＝Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５＝３，４，５（ＣＨ３Ｏ）３−Ｃ６Ｈ
２、Ｗ＝ＣＨＯＨ〕 水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナト
リウム２００ミリモルを含有するトルエン溶液を窒素気
相下に無水の反応器に取り、ついで、トルエン１００ｍ
ｌに溶解した４−ニトロ−４−フェニル−１−（３，
４，５−トリメトキシフェニル）ヘキサノン（ＩＩ．ｃ
中に記載）１９．２ｇ（４９．５ミリモル）を室温で攪
拌下に滴下して加える
【０１４２】混合物を４時間還流加熱し、ついで氷冷水
浴で冷却し、ついで１０％（ｗ／ｖ）水酸化ナトリウム
１１．７ｍｌを注意深く、続いて水１４．５ｍｌを加え
る。懸濁液を１６時間攪拌し、ついで水５００ｍｌを加
え、混合物をエーテル２００ｍｌで３回抽出する。エー
テル相を合し、水洗し、ついでＮａ２ＳＯ４上で乾燥す
る。エーテルを減圧下に蒸留して除き、出発化合物ＩＩ
に相当する中間体ＩＩＩ（Ｑ＝Ｏ）である残留物を、さ
らに処理することなく、以下の水素化反応に付す。
【０１４３】上に得られた４−ニトロ−４−フェニル−
１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ヘキサノー
ル９．１ｇ（２３ミリモル）を、エタノール２５０ｍ
ｌ、およびエタノール約７０ｍｌに懸濁したＷ２型活性
化ラネーニッケル４．０±１．０ｇとともに、内圧約１
２バールで耐圧性を示す反応器中に取る。例１に記載し
たような適当な残留気体除去を行ったのち、水素を１０
バールの圧力で導入し、ついで懸濁液を室温で７２時間
攪拌する。
【０１４４】次に触媒を濾過し、濾液を減圧下に濃縮
し、残留物をエーテル１００ｍｌに溶解し、３Ｎ塩酸溶
液１００ｍｌついでＮ酸溶液７５ｍｌで２回抽出する。
【０１４５】酸相を合し、２５℃以下の温度で濃水酸化
ナトリウム溶液（ｄ＝１．３３）によりｐＨ１２のアル
カリ性とし、ついでエーテル１００ｍｌで３回抽出す
る。エーテル相を合し、水洗し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥
し、ついでエーテルを減圧下に蒸留して除去して、最終
的に生成物がゴム状物の形で得られる。 重量＝７．６ｇ、収率＝９０％ ＴＬＣ：０．２０および０．３０（異性体）；Ｓ．Ｅ．
２ ＮＭＲ：０．９０（ｍ，３Ｈ）、１．２０（ｔ，２
Ｈ）、１．４０−２．５０（ｍ，３Ｈ）、３．００
（ｍ，１Ｈ）、３．５０（ｑ，１Ｈ）、３．８０（ｍ，
９Ｈ）、４．６０（ｍ，１Ｈ）、６，５５（ｓ，２
Ｈ）、７．４０（ｓ，５Ｈ）、９．００（ｍ，２Ｈ） −塩酸塩： 収率＝７５％、融点８５〜１２５℃（エーテル） 元素分析（Ｃ２１Ｈ２９ＮＯ４・ＨＣｌ・０．２Ｃ２Ｈ
５−Ｏ−Ｃ２Ｈ５）Ｃ，Ｈ，Ｃｌ，Ｎ，Ｏ ＩＲ（ＫＢｒ）：３３１０、２９５０、１５９８、１５
１３、１４６８、１４２７、１３３５、１２４３、１１
３５、１０１２、８４８、７７０、７０７ｃｍ−１．
【０１４６】例３ 一般操作 ： −工程ａ：（式Ｉ．Ｄ．１の本発明の化合物からＮ−ホ
ルムアミド中間体Ｖ．Ｄ．２の製造） モルキュラーシーブ上で脱水したテトラヒドロフラン２
５０ｍｌ、９９％ギ酸３．９ｍｌ（ｄ＝１．２２、１０
４ミリモル）および１，１′−カルボニルジイミダゾー
ル１６．５ｇ（１０２ミリモル）を、湿気から保護した
反応器に窒素気相下に加える。この溶液を室温（２０
℃）で１時間攪拌し、次いでテトラヒドロフラン１００
ｍｌに溶解した化合物Ｉ．Ｄ．１ １００ミリモルをそ
れに滴下して加える。攪拌を室温で４時間継続し、つい
で溶媒を減圧下に蒸留して除去する。残留物を０．５Ｎ
塩酸溶液２５０ｍｌおよびエーテル２００ｍｌで処理す
る。沈降が起こったのち酸性水相を分離し、再びエーテ
ル１００ｍｌで２回抽出する。エーテル相を合して水洗
し、ついでＮａ２ＳＯ４上で乾燥する。エーテルを減圧
下に蒸留して除去し、得られた残留生成物は、さらに処
理することなく使用するか、または必要があれば結晶化
によって精製する。
【０１４７】工程ｂ：（Ｎ−ホルムアミドＶ．Ｄ．２か
ら、Ｒ３＝ＣＨ３である構造Ｉ．Ｄ．２の化合物Ｉの製
造） 水素化ビス（２−エトキシメトキシ）アルミニウムナト
リウム４００ミリモルをトルエンに溶解し、無水反応器
に窒素気相下に導入し、ついでトルエン４００ｍｌに溶
解したＮ−ホルムアミド、化合物Ｖ．Ｄ．２の１００ミ
リモルを、室温で攪拌しながら滴下して加える。混合物
を２０℃で、使用した化合物に応じて２〜８時間攪拌
し、反応の進行はＴＬＣによって測定する。適当な時点
で、混合物を１０℃以下の温度に冷却し、１０％（ｗ／
ｖ）水酸化ナトリウム溶液２３ｍｌを滴下し、ついで水
２８ｍｌを加える。１時間攪拌したのち、不溶性物質
を、珪藻土床を敷いたブフナー濾斗で濾過し、エーテル
で洗浄し、濾液を合わせて水洗し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾
燥し、ついで溶媒を減圧下に蒸留して除去する。残留物
は適当な慣用法によって精製するが、酸またアルカリ水
溶液処理を行わない。
【０１４８】例３．ａ：２−（３−Ｎ−メチルアミノ−
３−フェニル−ペンタン−１−イル）−２−（３，４−
ジクロロフェニル）−１，３−ジオキソラン〔Ｉ；Ｒ１
＝Ｃ６Ｈ５、Ｒ２＝Ｃ２Ｈ５、Ｒ３＝ＣＨ３、Ｒ４＝
Ｈ、Ｒ５＝３，４（Ｃｌ）２−Ｃ６Ｈ３、Ｗ＝Ｃ（Ｏ−
ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）〕 ａ）例１．ａの化合物から製造 収率＝７５％粗製（油状） ＴＬＣ：０．３０；Ｓ．Ｈ．３ 生成物は精製することなく使用する。 ｂ）収率＝５５％、クロマトグラフィー、融点５８〜７
０℃（ヘキサン） ＴＬＣ：０．７０；Ｓ．Ｈ．３ 元素分析（Ｃ２１Ｈ２５Ｃｌ２ＮＯ２）Ｃ，Ｈ，Ｃｌ，
Ｎ，Ｏ ＮＭＲ：０．５５（ｔ，３Ｈ）、１．２５（ｓ，１
Ｈ）、１．４５−１．８５（ｑ，９Ｈ）、２．０５
（ｄ，３Ｈ）、３．６０−４．１０（ｍ，４Ｈ）、７１
０−７．６０（ｍ，８Ｈ）． ＩＲ（ＫＢｒ）：３３４０、２９８０、２７５０、２４
２０、１５８５、１５００、１４７０、１４１５、１３
８０、１３４５、１３０５、１２２５、１１９０、１１
３０、１０９０、１０３５、９５２、８９０、８３０、
７６０、７００ｃｍ−１．
【０１４９】例３．ｂ：２−（３−Ｎ−メチルアミノ−
３−フェニル−ペンタン−１−イル）−２−フェニル−
１，３−ジオキソラン〔Ｉ；Ｒ１＝Ｒ５＝Ｃ６Ｈ５、Ｒ
２＝Ｃ２Ｈ５、Ｒ３＝ＣＨ３、Ｒ４＝Ｈ、Ｗ＝Ｃ（Ｏ−
ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ） ａ）例１．ｂの化合物の製造 収率＝６５％粗製（油状） ＴＬＣ：０．６５；Ｓ．Ｈ．３ 生成物は精製することなく使用する。 ｂ）収率＝８９％、融点５８〜７０℃（へキサン） ＴＬＣ：０．５０；Ｓ．Ｈ．３ 元素分析（Ｃ２１Ｈ２７ＮＯ２）Ｃ，Ｈ，Ｎ，Ｏ ＮＭＲ：０．６０（ｔ，３Ｈ）、１．３０（ｓ，１
Ｈ）、１．５５−１．９５（ｍ，６Ｈ）、２．１０
（ｓ，３Ｈ）、３．６５−４．１５（ｍ，４Ｈ）、７．
１５−７．５５（ｍ，１０Ｈ）． ＩＲ（ｆｉｌｍ）：３３５０、３０９０、３０６０、３
０３０、２９７０、２８９０、１９５０、１８９０、１
６００、１５８０、１４９０、１４６５、１４００、１
３８０、１２９５、１２２０、１１９０、１１４５、１
０４５、９５５、８７５、７６５、７００ｃｍ−１．
【０１５０】例３．ｃ：２−（３−Ｎ−メチルアミノ−
３−フェニル−ペンタン−１−イル）−２−（３，５−
ジメトキシフェニル）−１，３−ジオキソラン〔Ｉ；Ｒ
１＝Ｃ６Ｈ５、Ｒ２＝Ｃ２Ｈ５、Ｒ３＝ＣＨ３、Ｒ４＝
Ｈ、Ｒ５＝３，５（ＣＨ３Ｏ）２Ｃ６Ｈ３、Ｗ＝Ｃ（Ｏ
−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）〕 ａ）例１．ｃの化合物から製造。中間体Ｖ．Ｄ．２〔Ｒ
５＝３，４，５（ＣＨ３Ｏ）３−Ｃ６Ｈ２〕が得られ
る。 収率＝８２％粗製（油状） ＴＬＣ：０．２０；Ｓ．Ｈ．１ 生成物は精製することなく使用する。 ｂ）反応は、化合物の基Ｒ５の４位の脱メチル化によっ
て達成される。 収率＝４８％、融点７１℃（ヘキサン／エーテル） ＴＬＣ：０．３５；Ｓ．Ｅ．１ 元素分析（Ｃ２３Ｈ３１ＮＯ４）Ｃ，Ｈ，Ｎ，Ｏ ＮＭＲ：０．６０（ｔ，３Ｈ）、１．３０（ｓ，１
Ｈ）、１．５０−１．９０（ｍ，６Ｈ）、２．０５
（ｓ，３Ｈ）、３．８０（ｓ，６Ｈ）、３．６０−４．
１０（ｍ，４Ｈ）、６．６０（ｄ，３Ｈ）、７．１０−
７．３０（ｍ，５Ｈ）．ＩＲ（ＫＢｒ）：３２２０、１
５９０、１４５０、１４１８、１３１５、１２３３、１
１８８、１１４８、１０５４、１０３２、８４７、７５
０、６９０ｃｍ−１．
【０１５１】例３．ｄ：２−〔３−Ｎ−メチルアミノ−
３−（４−クロロフエニル）−ペンタン−１−イル〕２
−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，３−ジ
オキソラン〔Ｉ；Ｒ１＝ｐ．Ｃｌ−Ｃ６Ｈ４、Ｒ２＝Ｃ
２Ｈ５、Ｒ３＝ＣＨ３、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５＝３，４，５
（ＣＨ３Ｏ）３−Ｃ６Ｈ２、Ｗ＝Ｃ（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ
２−Ｏ）〕 ａ）例１．ｄの化合物から製造 収率＝６５％、融点９４℃（ヘキサン） ＴＬＣ：０．５０〜０．６０；Ｓ．Ｍ．２ ｂ）収率＝５８％、融点９４℃（エーテル） ＴＬＣ：０．５０；Ｓ．Ｍ．２ 元素分析（Ｃ２４Ｈ３２ＣｌＮＯ５）Ｃ，Ｈ，Ｃｌ，
Ｎ，Ｏ ＮＭＲ：０．６０（ｔ，３Ｈ）、１．１０−１．３５
（ｍ，Ｈ）、１．４５−１．８５（ｍ，６Ｈ）、２．０
５（ｓ，３Ｈ）、３．５０−４．０５（ｍ，１３Ｈ）、
６．６０（ｓ，２Ｈ）、７．２５（ｓ，４Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ）：３０００、１５８０、１４２０、１４
００、１３８０、１２２０、１１２０、１０００、８２
０ｃｍ−１
【０１５２】例３．ｅ．１：２−〔３−Ｎ−メチルアミ
ノ−３−（４−メチルフェニル）−ペンタン−１−イ
ル〕−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−
１，３−ジオキソラン〔Ｉ；Ｒ１＝ｐ．ＣＨ３−Ｃ６Ｈ
４、Ｒ２＝Ｃ２Ｈ５、Ｒ３＝ＣＨ３、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５＝
３，４，５（ＣＨ３Ｏ）３−Ｃ６Ｈ２、Ｗ＝Ｃ（Ｏ−Ｃ
Ｈ２−ＣＨ２−Ｏ）〕 ａ）例１．ｅの化合物から製造 収率＝８５％、融点１１８℃（ヘキサン） ＴＬＣ：０．４０；Ｓ．Ｍ．２ ｂ）収率＝５２％、融点９５℃（ヘキサン） ＴＬＣ：０．３０；Ｓ．Ｍ．２ 元素分析（Ｃ２５Ｈ３５ＮＯ５）Ｃ，Ｈ，Ｎ，Ｏ ＮＭＲ：０．６０（ｔ，３Ｈ）、１．２０−１．８５
（ｍ，７Ｈ）、２．０５（ｓ，３Ｈ）、２．３０（ｓ，
３Ｈ）、３．６５０−４．１０（ｍ，１３Ｈ）、６．６
０（ｓ，２Ｈ）、７．００−７．３０（ｍ，４Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ）：３０００、１５９０、１５００、１４
５０、１４００、１３２０、１２２０、１１００、１０
００、８２０ｃｍ−１
【０１５３】例３．ｅ．２：２−〔３−Ｎ−メチルアミ
ノ−３−（４−メチルフェニル）−ペンタン−１−イ
ル〕−２−（３，５−ジメトキシフェニル）−１，３−
ジオキソラン〔Ｉ；Ｒ１＝ｐ．ＣＨ３−Ｃ６Ｈ４、Ｒ２
＝Ｃ２Ｈ５、Ｒ３＝ＣＨ３、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５＝３，５
（ＣＨ３Ｏ）２−Ｃ６Ｈ３、Ｗ＝Ｃ（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ
２−Ｏ）〕 前例の生成物における還元段階ｂ）で得られる副生成物 ＴＬＣ：０．４５；Ｓ．Ｍ．２ 元素分析（Ｃ２４Ｈ３３ＮＯ４）ＣＨＮＯ ＮＭＲ：０．６０（ｔ，３Ｈ）、１．２０−１．８５
（ｍ，７Ｈ）、２．０５（ｓ，３Ｈ）、２．３０（ｓ，
３Ｈ）、３．６５−４．１０（ｍ，１０Ｈ）、６．６０
（ｍ，３Ｈ）、７．００−７．３０（ｍ，４Ｈ）
【０１５４】例３．ｆ：２−〔３−Ｎ−メチルアミノ−
３−（４−トリフルオロメチルフェニル）−ペンタン−
１−イル〕−２−（３，４，５−トリメトキシフェニ
ル）−１，３−ジオキソラン〔Ｉ；Ｒ１＝ｐ．Ｆ３Ｃ−
Ｃ６Ｈ４、Ｒ２＝Ｃ２Ｈ５、Ｒ３＝ＣＨ３、Ｒ４＝Ｈ、
Ｒ５＝３，４，５（ＣＨ３Ｏ）３−Ｃ６Ｈ２、Ｗ＝Ｃ
（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）〕 ａ）例１．ｆの化合物から製造 収率＝６４％、融点１４４℃（エーテル） ＴＬＣ：０．８０；Ｓ．Ｍ．２ ｂ）収率＝７８％、融点８５℃（へキサン） ＴＬＣ：０．６０〜０．７０；Ｓ．Ｍ．２ 元素分析（Ｃ２５Ｈ３２ＮＯ５）Ｃ，Ｈ，Ｆ，Ｎ，Ｏ ＮＭＲ：０．６０（ｔ，３Ｈ）、１．３０（ｓ，１
Ｈ）、１．５０−１．８０（ｍ，６Ｈ）、２．１０
（ｓ，３Ｈ）、３．７０−４．１０（ｍ，１３Ｈ）、
６．６０（ｓ，２Ｈ）、７．３５−７．６０（ｍ，４
Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ）：２９９０、１５８０、１４６０、１４
１０、１３２０、１２２０、１１１０、９３０ｃｍ−１
【０１５５】例４：４−Ｎ−メチルアミノ−４−フェニ
ル−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−ヘキ
サン−１−オール〔Ｉ：Ｒ１＝Ｃ６Ｈ５、Ｒ２＝Ｃ２Ｈ
５、Ｒ３＝ＣＨ３、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５＝３，４，５（ＣＨ
３Ｏ）３−Ｃ６Ｈ２、Ｗ＝ＣＨＯＨ〕 前例３の段階ａ）の反応を、例２の４−アミノヘキサノ
ール２１．５ｇ（６０ミリモル）に適用する。処理後、
相当するＮ−ホルムアミドヘキサノールとそのギ酸塩の
混合物１８．４ｇ（４６ミリモル）が得られる。（収率
＝７７％）
【０１５６】さらに処理することなく、この混合物を無
水テトラヒドロフラン１００ｍｌに溶解し、室温で、水
素化リチウムアルミニウム９．９ｇ（２６０ミリモル）
のテトラヒドロフラン２５０ｍｌ中溶液に滴下して加え
る。混合物を５時間還流加熱し、氷冷水浴で２０℃に冷
却し、ついで無水エーテル２００ｍｌを加えて希釈す
る。次に１０％（ｗ／ｖ）水酸化ナトリウム溶液１６．
０ｍｌを注意深く滴下して加え、続いて水２０．０ｍｌ
を加える。混合物を室温で１６時間攪拌し、ついで不溶
性物質を濾過する。濾液を減圧下に蒸留して濃縮する。
生成物の異性体混合物が粘稠な橙色油状物の形で得られ
る。 重量＝８．１ｇ、収率＝４７％ ＴＬＣ：０．５０および０．９０（異性体）；Ｓ．Ｅ．
２ ＮＭＲ：０．９０（ｍ，３Ｈ）、１．７０（ｍ，２
Ｈ）、２．２５（ｍ，４Ｈ）、３．２０（ｓ，１Ｈ）、
３．７５−３．９０（ｍ，１２Ｈ）、４．５５−５．１
０（ｍ，１Ｈ）、６．６０（ｓ，２Ｈ）、７．３０
（ｓ，５Ｈ）、７．７５（ｍ，１Ｈ）．
【０１５７】−塩酸塩 収率＝８５％、融点１１２℃（ベンゼン／ＣＨ２Ｃ
ｌ２） 元素分析（Ｃ２２Ｈ３１ＮＯ４・ＨＣｌ）Ｃ，Ｈ，Ｃ
ｌ，Ｎ，Ｏ ＩＲ（ＫＢｒ）：３４２０、２９４０、１５９０、１５
０３、１４６０、１４２３、１３２８、１２４０、１１
３０、１０１０、８４０、７６４、７００ｃｍ−１．
【０１５８】例５ 一般操作 ：窒素気相下に保持した無水反応器中、臭化エ
チルマグネシウム５００ミリモルのエーテル３５０ｍｌ
溶液に、モルキュラーシーブ上で脱水したエーテル１５
０ｍｌ中に取った中間体、α−（ジアルキルアミノ）ブ
チロニトリルＶＩＩ、１００ミリモルを滴下して加え
る。添加は約３０分かけて行い、混合物をついで２時間
還流加熱し、氷冷水浴で冷却したのち、４００ｍｌの飽
和塩化アンモニウム溶液中で沈殿させる。
【０１５９】沈降が起こったのち、水相を分離して捨
て、エーテル相をＮ塩酸２００ｍｌで２回抽出する。酸
相を合わせて２０℃未満の温度において水酸化ナトリウ
ム溶液（ｄ＝１．３３）によりｐＨ１２のアルカリ性に
し、ついでエーテル２５０ｍｌで３回抽出する。この相
を合わせ、飽和食塩溶液で抽出して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ
４上で乾燥する。エーテルを真空下に蒸留して除き、残
った粗生成物の純度をクロマトグラフィーで調べたの
ち、さらに処理することなく使用するか、または適当な
方法で精製する。 例５．ａ〜５．ｃの化合物Ｉ．Ｄ．３は、このプロトコ
ールに従い、その製造は前述したブチロニトリルＶＩＩ
から製造する。
【０１６０】例５．ａ：２−（３−Ｎ，Ｎ−ジメチルア
ミノ−３−フェニル−ペンタン−１−イル）−２−フェ
ニル−１，３−ジオキソラン〔Ｉ；Ｒ１＝Ｒ５＝Ｃ６Ｈ
５、Ｒ２＝Ｃ２Ｈ５、Ｒ３＝Ｒ４＝ＣＨ３、Ｗ＝Ｃ（Ｏ
−ＣＨ２−ＣＨ２Ｏ）〕 化合物ＶＩＩａから製造 収率＝７５％粗生成物（油状） ＴＬＣ：０．２０〜０，３０；Ｓ．Ｈ．５ 元素分析（Ｃ２２Ｈ２９ＮＯ２）Ｃ，Ｈ，Ｎ，Ｏ ＮＭＲ：０．６０（ｔ，３Ｈ）、１．６０−１．９０
（ｍ，６Ｈ）、２．１０（ｓ，６Ｈ）、３．６０−４．
２０（ｍ，４Ｈ）、７．００−７．６０（ｍ，１０Ｈ）
【０１６１】例５．ｂ：２−（３−Ｎ，Ｎ−ジメチルア
ミノ−３−フェニル−ペンタン−１−イル）−２−
（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，３−ジオ
キソラン〔Ｉ；Ｒ１＝Ｃ６Ｈ５、Ｒ２＝Ｃ２Ｈ５、Ｒ３
＝Ｒ４＝ＣＨ３、Ｒ５＝３，４，５（ＣＨ３Ｏ）３−Ｃ
６Ｈ２、Ｗ＝Ｃ（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）〕 化合物ＶＩＩ．ｂから製造 収率＝４８％粗生成物（油状物） ＴＬＣ：０．３０；Ｓ，Ｈ．１ 元素分析（Ｃ２５Ｈ３５ＮＯ５）Ｃ，Ｈ，Ｎ，Ｏ ＮＭＲ：０．６０（ｔ，３Ｈ）、１，６０−１．９０
（ｍ，６Ｈ）、２．１０（ｓ，６Ｈ）、３．６０−４．
２０（ｍ，４Ｈ）、６．６０（ｓ，２Ｈ）、７．００−
７．６０（ｍ，５Ｈ）
【０１６２】例５．ｃ：２−（３−Ｎ，Ｎ−ジメチルア
ミノ−３−フェニル−ペンタン−１−イル）一２−シク
ロヘキシル−１，３−ジオキソラン〔Ｉ；Ｒ１＝Ｃ６Ｈ
５、Ｒ２＝Ｃ２Ｈ５、Ｒ３＝Ｒ４＝ＣＨ３、Ｒ５＝ＣＨ
（ＣＨ２）５、Ｗ＝Ｃ（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）〕 化合物ＶＩＩ．ｃから製造 収率＝５９％粗生成物（油状物） ＴＬＣ：０．３０〜０．４０；Ｓ．Ｈ．３ 元素分析（Ｃ２２Ｈ３５ＮＯ２）Ｃ，Ｈ，Ｎ，Ｏ ＮＭＲ：０．６０（ｔ，３Ｈ）、１．６０−１．９０
（ｍ，６Ｈ）、２．１０（ｓ，６Ｈ）、３．６０−４．
２０（ｍ，１４Ｈ）、５．９０（ｍ，Ｈ）、７．００−
７．６０（ｍ，５Ｈ）
【０１６３】例６：２−〔３−（Ｎ−シクロプロピルメ
チル−Ｎ−メチルアミノ）−３−（４−メチルフェニ
ル）−ペンタン−１−イル）−２−（３，４，５−トリ
メトキシフェニル）−１，３−ジオキソラン〔Ｉ；Ｒ１
＝ｐ・ＣＨ３−Ｃ６Ｈ４、Ｒ２＝Ｃ２Ｈ５、Ｒ３＝ＣＨ
２−ＣＨ（ＣＨ２）、Ｒ４＝ＣＨ３、Ｒ５＝３，４，５
（ＣＨ３Ｏ）３−Ｃ６Ｈ２、Ｗ＝Ｃ（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ
２−Ｏ）〕 工程１：窒素気相下、無水反応器中に、モルキュラーシ
ーブで脱水したメチレンクロリド４５ｍｌ、以下続いて
例３．ｅ．１で製造した化合物５．０ｇ（１１．６ミリ
モル）およびトリエチルアミン２．０ｍｌ（１．４６
ｇ、１４．４ミリモル）を取る。溶液を氷浴中で冷却
し、ついでシクロプロピルカルボン酸クロリド１．２ｍ
ｌ（１．３８ｇ、１３．２ミリモル）を１０℃未満の温
度で滴下して加える。
【０１６４】次に混合物を室温で２時間３０分攪拌した
のち、メチレンクロリド５０ｍｌを加え、ついで溶液
を、各回５０ｍｌの１０％アンモニア溶液、水、１０％
塩酸溶液、水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および最後
に水で順次洗浄する。このように処理した有機相をＮａ
２ＳＯ４上で脱水し、ついでメチレンクロリドを真空下
に蒸留して蒸発させる。式Ｖ．Ｄ．３の中間体、Ｎ−シ
クロプロピルカルボン酸アミドが粘稠な油状物の形で得
られ、粗製状態における純度状態は、さらに処理するこ
となく次の段階に生成物を使用するのに十分である。 重量＝５．５０ｇ、収率＝９５％ ＴＬＣ：０．６５〜０．７５、Ｓ．Ｍ．２ 元素分析（Ｃ２９Ｈ３９ＮＯ６）Ｃ，Ｈ，Ｎ，Ｏ ＮＭＲ：０．４０−０．９０（ｍ，６Ｈ）、１．６０−
２．４０（ｍ，１１Ｈ）、３．１０（ｓ，３Ｈ）、３．
６０−４．０５（ｍ，１３Ｈ）、６．６０（ｓ，２
Ｈ）、６．９０−７．２０（ｍ，４Ｈ）
【０１６５】工程２：水素化ビス（２−メトキシエトキ
シ）アルミニウムナトリウムの７０％ｗ／ｗ溶液１３．
４ｍｌ（ｄ＝１．０３、４８ミリモル）およびモルキュ
ラーシーブ上で脱水したトルエン４０ｍｌを、窒素気相
下、無水の反応器に取る。脱水トルエン４０ｍｌに溶解
したＮ−カルボキシアミド５．９ｇ（１２ミリモル）を
２５℃未満の温度で約３０分を要して滴下して加える。
混合物を加熱して４０分間還流させ、ついで氷冷水浴に
よって約１０℃に急速に冷却する。１０％ｗ／ｖ水酸化
ナトリウム溶液２．８ｍｌを次に、２０℃未満の温度で
滴下して、続いて水３．５ｍｌを加える。１時間攪拌
後、混合物を珪藻土の層を張ったブフナー濾斗で濾過す
る。
【０１６６】濾液を真空下に蒸発させると、粗生成物が
油の状態で得られ（５．２ｇ）、これをクロマトグラフ
ィーで精製する。 重量＝４．３ｇ（油状）、収率＝７４％ ＴＬＣ：０．１５〜０．３０；Ｓ．Ｍ．２ 元素分析（Ｃ２９Ｈ４１ＮＯ５）Ｃ，Ｈ，Ｎ，Ｏ ＮＭＲ：０．００（ｍ，２Ｈ）、０．３０−０．５０
（ｍ，２Ｈ）、０．６０−０．８５（ｍ，４Ｈ）、１．
６０−２．４０（ｍ，１４Ｈ）、３．７０−４．１０
（ｍ，１３Ｈ）、６．６５（ｓ，２Ｈ）、７．００−
７．３５（ｍ，４Ｈ）
【０１６７】例７：２−〔３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ
−３−（４−メチルフェニル）−ペンタン＝１−イル〕
−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，３
−ジオキソラン〔Ｉ；Ｒ１＝ｐ・ＣＨ３−Ｃ６Ｈ４、Ｒ
２＝Ｃ２Ｈ５、Ｒ３＝Ｒ４＝ＣＨ３、Ｒ５＝３，５（Ｃ
Ｈ３Ｏ）２−Ｃ６Ｈ３、Ｗ＝Ｃ（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−
Ｏ）〕 例３．ｅ．２に記載されたプロパンアミン４．６ｇ（１
１．５ミリモル）および３７％ホルムアルデヒド溶液
（ｄ＝１．０８）１．９５ｍｌ（２６ミリモル）を、攪
拌装置を付した反応器に取り、きわめて激しく攪拌す
る。混合によりわずかに発熱する。
【０１６８】生成したエマルジョンに、次に、９９％ギ
酸（ｄ＝１．２２）１．３５ｍｌ（３６ミリモル）を２
５℃を越えないように滴下して加える。得られた溶液を
ついで水浴上で３０分間、気体の発生が停止するまで加
熱したのち、冷却し、水５０ｍｌで希釈し、濃塩酸（ｄ
＝１．１８）を加えてｐＨ１の酸性にする。混合物をエ
ーテル２５ｍｌで２回抽出し、エーテル相を捨て、酸性
水相を２５℃未満の温度において濃水酸化ナトリウム溶
液（ｄ＝１．３３）を加えてｐＨ１２のアルカリ性とす
る。混合物をエーテル４０ｍｌで３回抽出し、エーテル
相を合わせて飽和食塩溶液で洗浄し、ついでＮａ２ＳＯ
４上で脱水する。エーテルを蒸留によって除去する。得
られた粗製生成物は純度的に満足できる。 重量＝３．４ｇ、収率＝７１％ ＴＬＣ：０．５０〜０．６５；Ｓ．Ｍ．２ 元素分析（Ｃ２５Ｈ３５ＮＯ４）Ｃ，Ｈ，Ｎ，Ｏ ＮＭＲ：０．７５（ｔ，３Ｈ）、１．６５−２．２５
（ｍ，１２Ｈ）、３．７０−４．１０（ｍ，１３Ｈ）、
６．６５（ｓ，２Ｈ）、７．１５−７．５０（ｍ，５
Ｈ）
【０１６９】例８ 一般操作 ：Ｎ，Ｎ−ジメチル化すべき構造Ｉ．Ｄ．１の
本発明の化合物１００ミリモルを反応器に取る、室温で
激しく攪拌しながら、３７％ホルムアミド溶液（ｄ＝
１．０８）１７．５ｍｌ（２３３ミリモル）を急速に加
える。反応は発熱性で、粘稠なエマルジョンが生成す
る。これを氷浴で冷却する。
【０１７０】９９％ギ酸（ｄ＝１．２２）１１．４ｍｌ
（３０２ミリモル）を、１５℃を越えないように、滴下
して加える。ついで溶液を、気体の発生が完全に停止す
るまで、沸騰水浴上で１．５時間加熱する。ついで水１
５０ｍｌを加え、混合物を氷浴で冷却したのち、濃水酸
化ナトリウム溶液（ｄ＝１．３３）を２０℃を越えない
ように加えてｐＨ１２のアルカリ性とする。混合物をエ
ーテル１５０ｍｌで３回抽出する。エーテル相を合わせ
て飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、次にＮａ２ＳＯ４上で乾
燥する。ついでエーテルを真空下に蒸留して除去し、残
留物をさらに処理することなくそのまま使用するか、ま
たは適当な方法で精製する。 以下に記載する例８．ａ
〜８．ｅの構造Ｉ．Ｄ．３の化合物Ｉは、例１に記載の
化合物からこの実験的プロトコールに従って製造され
る。
【０１７１】例８．ａ：２−〔３−（４−クロロフェニ
ル）−３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−ペンタン−１−イ
ル〕−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−
１，３−ジオキソラン〔Ｉ；Ｒ１＝ｐ・Ｃｌ＝Ｃ
６Ｈ４、Ｒ２＝Ｃ２Ｈ５、Ｒ３＝Ｒ４＝ＣＨ３、Ｒ５＝
３，４，５（ＣＨ３Ｏ）３−Ｃ６Ｈ２、Ｗ＝Ｃ（Ｏ−Ｃ
Ｈ２−ＣＨ２−Ｏ）〕 例１．ｄの化合物Ｉ．Ｄ．１から製造 収率＝９３％粗生成物（油状） ＴＬＣ：０．３５〜０．４５；Ｓ．Ｍ．２ 元素分析（Ｃ２５Ｈ３４ＣｌＮＯ５）Ｃ，Ｈ，Ｎ，Ｏ ＮＭＲ：０．７５（ｔ，３Ｈ）、１．６５−２．２５
（ｍ，１２Ｈ）、３．７０−４．１０（ｍ，１３Ｈ）、
６．６５（ｓ，２Ｈ）、７．１５−７．４０（ｍ，４
Ｈ）
【０１７２】例８．ｂ：２−〔３−Ｎ，Ｎ−ジメチルア
ミノ−３−（４−メチルフェニル）−ペンタン−１−イ
ル〕−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−
１，３−ジオキソラン〔Ｉ；Ｒ１＝ｐ・ＣＨ３−Ｃ６Ｈ
４、Ｒ２＝Ｃ２Ｈ５、Ｒ３＝Ｒ４＝ＣＨ３、Ｒ５＝３，
４，５（ＣＨ３Ｏ）３−Ｃ６Ｈ２、Ｗ＝Ｃ（Ｏ− Ｃ
Ｈ２ＣＨ２−Ｏ）〕 例１．ｅの化合物Ｉ．Ｄ．１から製造 収率＝８４％粗生成物（油状） ＴＬＣ：０．４０；Ｓ．Ｍ．２ 元素分析（Ｃ２６Ｈ３７ＮＯ５）Ｃ，Ｈ，Ｎ，Ｏ ＮＭＲ：０．７５（ｔ，３Ｈ）、１．７０−２．２０
（ｍ，１２Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）、３．６５−
４．１５（ｍ，１３Ｈ）、６．６５（ｓ，２Ｈ）、７．
００−７．３０（ｍ，４Ｈ）
【０１７３】例８．ｃ：２−〔３−Ｎ，Ｎ−ジメチルア
ミノ−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）−ペン
タン−１−イル〕−２−（３，４，５−トリメトキシフ
ェニル）−１，３−ジオキソラン〔Ｉ；Ｒ１＝ｐ・ＣＨ
３−Ｃ６Ｈ４、Ｒ２＝Ｃ２Ｈ５、Ｒ３＝Ｒ４−ＣＨ３、
Ｒ５＝３，４，５（ＣＨ３Ｏ）３−Ｃ６Ｈ２、Ｗ＝Ｃ
（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）〕 例１．ｆの化合物Ｉ．Ｄ．１から製造 収率＝８２％粗生成物（油状） ＴＬＣ：０．５０〜０．６０；Ｓ．Ｍ．２ 元素分析（Ｃ２５Ｈ３４Ｆ３ＮＯ５）Ｃ，Ｈ，Ｎ，Ｏ ＮＭＲ：０．７５（ｔ，３Ｈ）、１．６５−２．２５
（ｍ，１２Ｈ）、３．７０−４．１０（ｍ，１３Ｈ）、
６．６５（ｓ，２Ｈ）、７．１５−７．４０（ｍ，４
Ｈ）
【０１７４】例８．ｄ：２−〔３−（３，４−ジクロロ
フェニル）−３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−ペンタン−
１−イル〕−２−（３，４，５−トリメトキシフェニ
ル）−１，３−ジオキソラン〔Ｉ；Ｒ１＝３，４（Ｃ
ｌ）２−Ｃ６Ｈ３、Ｒ２＝Ｃ２Ｈ５、Ｒ３＝Ｒ４＝ＣＨ
３、Ｒ５＝３，４，５−（ＣＨ３Ｏ）３−Ｃ６Ｈ２、Ｗ
＝Ｃ（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）〕 例１．ｇの化合物Ｉ．Ｄ．１から製造 収率＝８４％粗生成物（油状） ＴＬＣ：０．８０；Ｓ．Ｍ．２ 元素分析（Ｃ２５Ｈ３３Ｃｌ２ＮＯ５）Ｃ，Ｈ，Ｃｌ，
Ｎ，Ｏ ＮＭＲ：０．７５（ｔ，３Ｈ）、１．６５−２．２５
（ｍ，１２Ｈ）、３．７０−４．１０（ｍ，１３Ｈ）、
６．６５（ｓ，２Ｈ）、７．１０−７．４０（ｍ，３
Ｈ）
【０１７５】例８．ｅ：２−（３−Ｎ，Ｎ−ジメチルア
ミノ−３−フェニル）−ペンタン−１−イル）−２−
（３，４−ジクロロフェニル）−１，３−ジオキソラン
〔Ｉ；Ｒ１＝Ｃ６Ｈ５、Ｒ２＝Ｃ２Ｈ５、Ｒ３＝Ｒ４＝
ＣＨ３、Ｒ５＝３，４（Ｃｌ）２−Ｃ６Ｈ３、Ｗ＝Ｃ
（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）〕 例１．ａの化合物Ｉ．Ｄ．１から製造 収率＝７７％粗生成物（油状） ＴＬＣ：０．６０〜０．８０；Ｓ．Ｍ．２ 元素分析（Ｃ２２Ｈ２７Ｃｌ２ＮＯ２）Ｃ，Ｈ，Ｎ，Ｏ ＮＭＲ：０．７５（ｔ，３Ｈ）、１．６５−２．２５
（ｍ，１２Ｈ）、３．７０−４．１０（ｍ，１３Ｈ）、
６．６５−７．４０（ｍ，８Ｈ）
【０１７６】例９ 一般操作 ：処理すべき１，３−ジオキソラン−２−プロ
パンアミン化合物（Ｉ．Ｄ．３）１００ミリモルをアセ
トン５４０ｍｌに溶解し、還流位置に冷却器、および攪
拌装置を付した反応器に取る。脱イオン水５００ｍｌ、
ついで濃塩酸（ｄ＝１．１８）４２．５ｍｌを攪拌しな
がら加える。混合物を水浴に置き、３０分間還流加熱
し、ついで室温に冷却し、真空下に蒸留してアセトンを
除去する。
【０１７７】濃縮残留物に氷冷水６２５ｍｌを加え、得
られた混合物をジエチルエーテル２００ｍｌで３回抽出
する。エーテル相を捨て、酸相を濃水酸化ナトリウム溶
液（ｄ＝１．３３）でｐＨ１２のアルカリ性とする。混
合物をエーテル２００ｍｌで３回抽出し、エーテル相を
合わせて飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、ついでＮａ
２ＳＯ４上で乾燥する。脱水剤を濾過したのち、エーテ
ルを真空下に蒸留して除去する。
【０１７８】ＴＬＣで測定した純度の伏態に応じて、得
られた生成物は、高真空下での蒸留、結晶化もしくはク
ロマトグラフィーのような適当な方法で精製するか、ま
たはさらに処理することなく付加塩、大抵の場合は塩酸
塩の製造に使用する。以下の例９．ａ〜９．ｊに記載の
本発明の化合物はこのプロトコールに従い、上記例５，
６，７および８で製造された構造Ｉ．Ｄ．３の本発明の
化合物Ｉから得られる。
【０１７９】例９．ａ：４−（４−クロロフェニル）−
４，Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−１−（３，４，５−トリ
メトキシフェニル）−ヘキサン−１−オン〔Ｉ；Ｒ１＝
ｐ・Ｃｌ−Ｃ６Ｈ４、Ｒ２＝Ｃ２Ｈ５、Ｒ３＝Ｒ４＝Ｃ
Ｈ３、Ｒ５＝３，４，５（ＣＨ３Ｏ）３−Ｃ６Ｈ２、Ｗ
＝ＣＯ〕 例８．ａの化合物Ｉ．Ｄ．３から製造 収率＝８４％粗生成物（油状） ＴＬＣ：０．５０〜０．６０；Ｓ．Ｍ．２ ＮＭＲ：０．８５（ｔ，３Ｈ）、１．９５−２．４０
（ｍ，１０Ｈ）、２．７０−３．１０（ｍ，２Ｈ）、
３．９０（ｓ，９Ｈ）、７．２０（ｓ，２Ｈ）、７，３
５（ｓ，４Ｈ） −塩酸塩 収率＝７８％、融点２０３℃（エタノール） 元素分析（Ｃ２３Ｈ３０ＣｌＮＯ４・ＨＣｌ）Ｃ，Ｈ，
Ｃｌ，Ｎ，Ｏ ＩＲ（ＫＢｒ）：３４００、３０００、２５００、２４
００、１６８０、１５８０、１４６０、１４１０、１３
２０、１１２０、９９０、８２０ｃｍ−１
【０１８０】例９．ｂ．１：１−（３，５−ジメトキシ
フェニル）−４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−４−（４−
メチルフェニル）−ヘキサン−１−オン〔Ｉ；Ｒ１＝ｐ
・ＣＨ３−Ｃ６Ｈ４、Ｒ２＝Ｃ２Ｈ５、Ｒ３＝Ｒ４＝Ｃ
Ｈ３、Ｒ５＝３，５（ＣＨ３Ｏ）２−Ｃ６Ｈ３、Ｗ＝Ｃ
Ｏ） 例７の化合物Ｉ．Ｄ．３から製造 収率＝７９％、クロマトグラフィー（油状） ＴＬＣ：０．５５−０．６５；Ｓ．Ｍ．２ ＮＭＲ：０．８５（ｔ，３Ｈ）、１．７５−２．５０
（ｍ，１３Ｈ）、２．８０−３．１０（ｍ，２Ｈ）、
３．８５（ｓ，６Ｈ）、６．６０−７．４０（ｍ，７
Ｈ） −塩酸塩 収率＝７２％、融点１５９℃（ＣＨ２Ｃｌ２／エーテ
ル） 元素分析（Ｃ２３Ｈ３１ＮＯ３・ＨＣｌ）Ｃ，Ｈ，Ｃ
ｌ，Ｎ，Ｏ ＩＲ（ＫＢｒ）：３４００、２９００、２４００、１６
８０、１５８０、１４８０、１４４０、１３２０、１２
００、１１４０、１０６０、１０００、８００ｃｍ−１
【０１８１】例９．ｂ．２：４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミ
ノ−４−（４−メチルフェニル）−１−（３，４，５−
トリメトキシフェニル）−ヘキサン−１−オン〔Ｉ；Ｒ
１＝ｐ・ＣＨ３−Ｃ６Ｈ４、Ｒ２＝Ｃ２Ｈ５、Ｒ３＝Ｒ
４＝ＣＨ３、Ｒ５＝３，４，５（ＣＨ３Ｏ）３−Ｃ６Ｈ
２、Ｗ＝ＣＯ〕 例８．ｂの化合物Ｉ．Ｄ．３から製造 収率＝７０％結晶化、融点８１℃（ヘキサン） ＴＬＣ：０．３０−０．５０；Ｓ．Ｍ．２ ＮＭＲ：０．８５（ｔ，３Ｈ）、１．８５−２．４５
（ｍ，１３Ｈ）、２．７５−３．１０（ｍ，２Ｈ）、
３．９０（ｓ，９Ｈ）、７．１０−７．４０（ｍ，６
Ｈ） −塩酸塩 収率＝９５％、融点１８８℃（ＣＨ２Ｃｌ２／エーテ
ル） 元素分析（Ｃ２４Ｈ３３ＮＯ４・ＨＣｌ）Ｃ，Ｈ，Ｃ
ｌ，Ｎ，Ｏ ＩＲ（ＫＢｒ）：３４００、３０００、２７００、１６
７０、１５８０、１５４０、１５００、１４２０、１１
２０、９８０、８００ｃｍ−１
【０１８２】例９．ｃ．：４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ
−４−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１−
（３，４，５−トリメトキシフェニル）−ヘキサン−１
−オン〔Ｉ；Ｒ１＝ｐ・ＣＦ３−Ｃ６Ｈ４、Ｒ２＝Ｃ２
Ｈ５、Ｒ３＝Ｒ４＝ＣＨ３、Ｒ５＝３，４，５（ＣＨ３
Ｏ）３−Ｃ６Ｈ２、Ｗ＝ＣＯ〕 例８．ｃの化合物Ｉ．Ｄ．３から製造 収率＝９２％粗生成物（油状） ＴＬＣ：０．７０−０．８０；Ｓ．Ｍ．２ ＮＭＲ：０．８５（ｔ，３Ｈ）、１．７０−２．４５
（ｍ，１０Ｈ）、２．７５−３．１０（ｍ，２Ｈ）、
３．９５（ｓ，９Ｈ）、７．２１０（ｓ，２Ｈ）、７．
６０（ｍ，４Ｈ） −塩酸塩 収率＝６５％、融点１９５℃（エタノール） 元素分析（Ｃ２４Ｈ３０Ｆ３ＮＯ４・ＨＣｌ）Ｃ，Ｈ，
Ｃｌ，Ｆ，Ｎ，ＯＩＲ（ＫＢｒ）：３４００、３００
０、２９００、１６８０、１５８０、１５４０、１４６
０、１４１０、１３２０、１１１０、１０００、８２０
ｃｍ−１
【０１８３】例９．ｄ：４−（３，４−ジクロロフェニ
ル）−４，Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−１−（３，４，５
−トリメトキシフェニル）−ヘキサン−１−オン〔Ｉ；
Ｒ１＝３，４（Ｃｌ）２−Ｃ６Ｈ４、Ｒ２＝Ｃ２Ｈ５、
Ｒ３＝Ｒ４＝ＣＨ３、Ｒ５＝３，４，５（ＣＨ３Ｏ）３
−Ｃ６Ｈ２、Ｗ＝ＣＯ〕 例８．ｄの化合物Ｉ．Ｄ．３から製造 収率＝８６％粗生成物（油状） ＴＬＣ：０．８０−０．９０；Ｓ．Ｍ．２ ＮＭＲ：０．８５（ｔ，３Ｈ）、１．７０−２．４０
（ｍ，１０Ｈ）、２．７０−３．００（ｍ，２Ｈ）、
３．９０（ｓ，９Ｈ）、７．１０−７．６０（ｍ，５
Ｈ） −塩酸塩 収率＝７０％、融点１５３℃（エタノール） 元素分析（Ｃ２３Ｈ２９Ｃｌ２ＮＯ４・ＨＣｌ）Ｃ，
Ｈ，Ｃｌ，Ｎ，Ｏ ＩＲ（ＫＢｒ）：３４００、２９００、２６００、１６
８０、１５６０、１４６０、１４１０、１３８０、１１
２０、９９０ｃｍ−１
【０１８４】例９．ｅ：４−ジメチルアミノ−１，４−
ジフェニル−へキサン−１−オン〔Ｉ；Ｒ１＝Ｒ５＝Ｃ
６Ｈ５、Ｒ２＝Ｃ２Ｈ５、Ｒ３＝Ｒ４＝ＣＨ３、Ｗ＝Ｃ
Ｏ〕 例５．ａの化合物Ｉ．Ｄ．３から製造 収率＝３８％、融点１６３〜１８５℃／７Ｐａ ＴＬＣ：０．２５；Ｓ．Ｈ．３ 元素分析（Ｃ２０Ｈ２５ＮＯ）Ｃ，Ｈ，Ｎ，Ｏ ＮＭＲ：０．８０（ｔ，３Ｈ）、１．６５−２．６０
（ｍ，１０Ｈ）、２．７０−３．２０（ｍ，２Ｈ）、
６．９５−７．６５（ｍ，８Ｈ）、７．７５−８．１０
（ｍ，２Ｈ） ＩＲ（液膜）：３０６５、２９８０、２９４５、２８８
５、２８３５、２７９５、１６８２、１５９７、１５７
８、１４４７、１３１７、１２９０、１２３３、１２０
８、１１８０、１００１、９８１、７５９、７４１、７
００、６９１。
【０１８５】例９．ｆ：４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−
４−フェニル−１−（３，４，５−トリメトキシフェニ
ル）−ヘキサン−１−オン〔Ｉ．Ｃ．３；Ｒ１＝Ｃ６Ｈ
５、Ｒ２＝Ｃ２Ｈ５、Ｒ３＝Ｒ４＝ＣＨ３、Ｒ５＝３，
４，５（ＣＨ３Ｏ）３−Ｃ６Ｈ２、Ｗ＝ＣＯ〕 例５．ｂの化合物Ｉ．Ｄ．３から製造 収率＝５５％クロマトグラフィー（油状） ＴＬＣ：０．３０；Ｓ．Ｂ 元素分析（Ｃ２３Ｈ３１ＮＯ４）Ｃ，Ｈ，Ｎ，Ｏ ＮＭＲ：０．９０（ｔ，３Ｈ）、１．８０−３．４０
（ｍ，６Ｈ）、２．２０（ｓ，６Ｈ）、３．８５（ｓ，
９Ｈ）、７．２０（ｓ，２Ｈ）、７．３５（ｓ，５Ｈ） ＩＲ（ｆｉｌｍ）：３１００−２７８０、１６７７、１
５８４、１５０２、１４５９、１４１２、１３３０、１
２３１、１１８８、１１５４、１１２８、１００５、８
５５、７６３、７０３、６８０ｃｍ−１
【０１８６】例９．ｇ：１−（３，４−ジクロロフェニ
ル）−４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−４−フェニル−へ
キサン−１−オン〔Ｉ；Ｒ１＝Ｃ６Ｈ５、Ｒ２＝Ｃ２Ｈ
５、Ｒ３＝Ｒ４＝ＣＨ３、Ｒ５＝３，４−（Ｃｌ）２−
Ｃ６Ｈ３、Ｗ＝ＣＯ〕 例８．ｅの化合物Ｉ．Ｄ．３から 収率＝９６％粗生成物（油状） ＴＬＣ：０．６０；Ｓ．Ｅ．１ ＮＭＲ：０．８０（ｔ，３Ｈ）、１．６０−３．２０
（ｍ，１２Ｈ）、７．２０−８．１０（ｍ，８Ｈ） −塩酸塩 収率＝８５％、融点１６０℃（メタノール／エーテル） 元素分析（Ｃ２０Ｈ２３Ｃｌ２ＮＯ・ＨＣｌ）Ｃ，Ｈ，
Ｃｌ，Ｎ，Ｏ ＩＲ（ＫＢｒ）：３６５０、３４０５、３０６０、３０
１０、２９００、２６６０、２６００、２５７０、２４
５０、１６７０、１６４０、１６１０、１５８０、 １
５５０、１５１５、１４２５、１４０５、１３８５、１
３５０、１３４０；１３２０、１２９２、１２７８、１
２５２、１２００、１１５５、１１３５、１０８０、１
０４３、１０３０、１０２０、１０００、９１５、９０
０、８４５、８２５、８１０、７６５、７３０、７０
５、６７０ｃｍ−１
【０１８７】例９．ｈ：１−シクロヘキシル−４−Ｎ，
Ｎ−ジメチルアミノ−４−フェニルヘキサン−１−オン
〔Ｉ；Ｒ１＝Ｃ６Ｈ５、Ｒ２＝Ｃ２Ｈ５、Ｒ３＝Ｒ４＝
ＣＨ３、Ｒ５＝ＣＨ（ＣＨ２）５、Ｗ＝ＣＯ〕 例５．ｃの化合物Ｉ．Ｄ．３から製造 収率＝２６％蒸留（油状）、沸点１５３〜１６４℃／１
３Ｐａ ＴＬＣ：０．３０；Ｓ．Ｈ．５ 元素分析（Ｃ２０Ｈ３１ＮＯ）Ｃ，Ｈ，Ｏ，Ｎ ＮＭＲ：０．８０（ｔ，３Ｈ）、０．９０−２．５０
（ｍ，１７Ｈ）、２．１５（ｓ，６Ｈ）、７．４０
（ｍ，５Ｈ） ＩＲ（液膜）：１７０７、１４４５、１１４５、１００
０、７５８、７００ｃｍ−１
【０１８８】例９．ｉ：Ｎ−シクロプロピルメチル−４
−Ｎ−メチルアミノ−４−（４−メチルフェニル）−１
−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−ヘキサン−
１−オン〔１；Ｒ１＝ｐ・ＣＨ３−Ｃ６Ｈ４、Ｒ２＝Ｃ
２Ｈ５、Ｒ３＝ＣＨ３、Ｒ４＝ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ２）
２、Ｒ５＝３，４，５（ＣＨ３Ｏ）３−Ｃ６Ｈ２、Ｗ＝
ＣＯ〕 例６の化合物Ｉ．Ｄ．３から製造 収率＝９２％粗生成物（油状） ＴＬＣ：０．６０−０．７５；Ｓ．Ｍ．２ ＮＭＲ：０．００（ｍ，２Ｈ）、０．３０−０．６０
（ｍ，２Ｈ）、０．７０−１．００（ｍ，４Ｈ）、１．
７０−２．４５（ｍ，１４Ｈ）、２．６５−３．００
（ｍ，２Ｈ）、３．９０（ｄ，９Ｈ）、７．００−７．
５０（ｍ，６Ｈ） −塩酸塩 収率＝７５％、融点１１２℃（メタノール） 元素分析（Ｃ２７Ｈ３７ＮＯ４・ＨＣｌ）Ｃ，Ｈ，Ｃ
ｌ，Ｎ，Ｏ ＩＲ（ＫＢｒ）：３４００、２９５０、２１５０、１６
６０、１５８０、１５００、１４５０、１４１０、１３
３０、１１００、９５０、８１０ｃｍ−１
【０１８９】例１０：Ｎ−アリル−１，４−ジフェニル
−４−Ｎ−メチルアミノ−ヘキサン−１−オン〔Ｉ；Ｒ
１＝Ｒ５＝Ｃ６Ｈ５、Ｒ２＝Ｃ２Ｈ５、Ｒ３＝ＣＨ３、
Ｒ４＝ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、Ｗ＝ＣＯ〕 第１工程：２−（３−Ｎ−アリルアミノ−３−フェニル
−ペンタン−１−イル）−２−フェニル−１，３−ジオ
キソラン〔Ｉ；Ｒ１＝Ｒ５＝Ｃ６Ｈ５、Ｒ２＝Ｃ
２Ｈ５、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、Ｗ＝
ＣＯ〕 湿気から保護した２５０ｍｌの反応器において、化合物
１（例１．ｂ）１０．０ｇ（３２ミリモル）のアセトニ
トリル１６０ｍｌ中溶液に、アリルブロミド（ｄ＝１．
３９８）２．７３ｍｌ（３２ミリモル）を加える。
【０１９０】この溶液を２４時間還流加熱し、ついで真
空蒸留によってアセトニトリルを除去する。粗製の残留
物を、シリカラム上メチレンクロリド／メタノール混合
物で溶出するクロマトグラフイーによって精製する。 重量＝９．５ｇ（黄色油状物）、収率＝８４％ ＴＬＣ：０．９；Ｓ．Ｍ．２ ＮＭＲ：０．６５（ｔ，３Ｈ）、１．２０（ｍ，１Ｈ
ｃｈ．）、１．５０−１．８５（ｍ，６Ｈ）、２．７０
−２．９０（ｍ，２Ｈ）、３．６０−４．０５（ｍ，４
Ｈ）、４．９０−５．３０（ｍ，２Ｈ）、５．６０−
６．１０（ｍ，１Ｈ）、７．００−７．５０（ｍ，１０
Ｈ）
【０１９１】第２工程：２−（Ｎ−アリルアミノ−３−
Ｎ−メチルアミノ−３−フェニル−ペンタン−１−イ
ル）−２−フェニル−１，３−ジオキソラン〔Ｉ；Ｒ１
＝Ｒ５＝Ｃ６Ｈ５、Ｒ２＝Ｃ２Ｈ５、Ｒ３＝ＣＨ３、Ｒ
４＝ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、Ｗ＝Ｃ（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ
２−Ｏ）〕 １００ｍｌのフラスコ中で、前工程のプロパンアミン
８．９ｇ（２５ミリモル）を３７％ホルムアルデヒド溶
液（ｄ＝１．０８）４．４ｍｌと混合してエマルジョン
を得る。得られたエマルジョンに９９％ギ酸（ｄ＝１．
２２）２．９２ｍｌを加える。橙黄色の溶液を沸騰水浴
上で４５分間加熱し、ついで氷冷水１００ｍｌ中に注
ぐ。
【０１９２】混合物を塩酸の濃厚溶液によってｐＨ１の
酸性とし、ついでエーテル７５ｍｌで２回抽出する。エ
ーテル相を捨て、酸性水相を２０℃未満の温度に保持し
ながらｐＨ１２のアルカリ性にする（濃水酸化ナトリウ
ム溶液による）。混合物をエーテル７０ｍｌで３回抽出
する。エーテル相を合わせて食塩飽和溶液で洗浄し、つ
いで硫酸ナトリウムで乾燥する。エーテルを蒸発させ
る。橙黄色油状の残留物（７．０ｇ）をそのまま次の段
階に使用する。
【０１９３】第３工程：Ｎ−アリル−１，４−ジフェニ
ル−４−Ｎ−メチルアミノ−へキサン−１−オン〔Ｉ；
Ｒ１＝Ｒ５＝Ｃ６Ｈ５、Ｒ２＝Ｃ２Ｈ５、Ｒ３＝Ｃ
Ｈ３、Ｒ４＝ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、Ｗ＝ＣＯ〕 ５００ｍｌのフラスコに、１：１アセトン／水混合物
（ｖ／ｖ）２００ｍｌ中、上記工程２で得られたアリル
アミン７．０ｇ（１９．２ミリモル）および濃塩酸（ｄ
＝１．１８）８．２ｍｌを加える。この溶液を加熱して
３０分間還流させ、ついでアセトンを真空蒸留によって
除去する。
【０１９４】残った水相をエーテル１００ｍｌで２回抽
出する。エーテル相を捨て、酸性の水相を濃水酸化ナト
リウム溶液でアルカリ性にし、ついでエーテル７０ｍｌ
で３回抽出する。エーテル相を合わせて食塩飽和溶液で
洗浄し、ついで硫酸ナトリウム上で乾燥する。蒸留でエ
ーテルを除去すると、橙色の残留油状物６．１ｇが得ら
れ、クロマトグラフィーによって精製される。メチレン
クロリド／アセトン混合物で溶出すると、純粋な生成物
が淡黄色油状物として得られる。 重量＝５．７ｇ、収率＝９２．５％ ＴＬＣ：０．７０；Ｓ．Ｃ．２ ＮＭＲ：０．８５（ｔ，３Ｈ）、１．８０−２．４０
（ｍ，４Ｈ）、２．３０（ｍ，３Ｈ）、２．８０−３．
２０（ｍ，４Ｈ）、４．９０−５．３０（ｍ，２Ｈ）、
５．６０−６．００（ｍ，１Ｈ）、７．１０−８．００
（ｍ，１０Ｈ） ＩＲ（液膜）：３０００、１６８０、１４４０、１２８
０、１２００、９９０、９０５、７６０、７４０、７０
０ｃｍ−１
【０１９５】例１１：Ｎ−アリル−１，４−ジフェニル
−４−Ｎ−メチルアミノ−ヘキサン−１−オール〔Ｉ；
Ｒ１＝Ｒ５＝Ｃ６Ｈ５、Ｒ２＝Ｃ２Ｈ５、Ｒ３＝Ｃ
Ｈ３、Ｒ４＝ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、Ｗ＝ＣＨＯＨ〕 湿気から保護した反応器に、無水メタノール１５０ｍ
ｌ、ついで上記例１０（工程３）で製造されたヘキサノ
ン５．０ｇ（１５．５ミリモル）を加える。得られた橙
黄色の溶液に、攪拌下室温で、水素化ホウ素ナトリウム
０．７５ｇ（１９．７ミリモル）を加える。気体の発生
後、淡黄色の溶液を攪拌下２０℃に１時間保持し、つい
で水１５．５ｍｌを加える。
【０１９６】混合物を２０分間攪拌し、ついでメタノー
ルを真空残留で除去する。蒸留残留物に水１００ｍｌを
加えたのち、これをエーテル７５ｍｌで２回抽出する。
エーテル相を飽和食塩水で洗浄し、ついで硫酸ナトリウ
ム上で乾燥する。エーテルを蒸留して除去する。粗製の
油状残留物（４．９ｇ）をクロマトグラフィーで精製す
る。メチレンクロリドに次第にメタノールを増加させて
溶出すると、ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ ９５／５（ｖ
／ｖ）混合物で、この化合物の異性体が無色の粘稠な油
状物として得られる。 重量＝４．３０ｇ、収率＝８６％ ＴＬＣ：０．８０；Ｓ．Ｍ．２ 元素分析（Ｃ２２Ｈ２９ＮＯ）Ｃ，Ｈ，Ｎ，Ｏ ＮＭＲ：０．６０−０．９０（ｍ，３Ｈ）、１．６０−
２．２０（ｍ，９Ｈ）、２．８０−３．１０（ｍ，２
Ｈ）、３．４０−３．７０（ｍ，１Ｈ ｃｈ．）、４．
５０−４．７０（ｍ，１Ｈ）、４．９０−５．２０
（ｍ，２Ｈ）、５．５０−６．００（ｍ，１Ｈ）、７．
１０−７．５０（ｍ，１０Ｈ） ＩＲ（液膜）：３４００、３０００、１４９０、１４５
０、９９０、７４０、７００ｃｍ−１
【０１９７】例１２：２−（３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミ
ノ−３−フェニル−ペンタン−１−イル）−２−フェニ
ル−１，３−ジチオラン〔Ｉ；Ｒ１＝Ｒ５＝Ｃ６Ｈ５、
Ｒ２＝Ｃ２Ｈ５、Ｒ３＝Ｒ４＝ＣＨ３、Ｗ＝Ｃ（Ｓ−Ｃ
Ｈ２−ＣＨ２−Ｓ）〕 湿気から保護した２５ｍｌのフラスコに窒素気相下、例
９．ｅで製造した４−ジメチルアミノ−１，４−ジフェ
ニルヘキサノン５．０ｇ（１７ミリモル）およびエタン
ジチオール８．３ｍｌ（ｄ＝１．２３３、１０９ミリモ
ル）を加える。
【０１９８】橙色溶液を攪拌しながら、三フッ化ホウ素
エーテラート８．３ｍｌ（ｄ＝１．１５４、６７ミリモ
ル）を加える。黒色を帯びた溶液を室温で２４時間攪拌
したのち、氷水１００ｍｌ中に注ぎ、濃水酸化ナトリウ
ム溶液でｐＨ１２までのアルカリ性とし、ついでエーテ
ル１００ｍｌで２回抽出する。
【０１９９】エーテル相を合わせて飽和食塩溶液で洗浄
し、ついでＮａ２ＳＯ４上で乾燥する。エーテルを真空
蒸留によって除去し、粗製の残留物（８．０ｇ）をクロ
マトグラフィーによって精製する。メチレンクロリド／
メタノール混合物で溶出すると純粋な生成物６．０ｇが
橙色の油状物として得られる。 収率＝９５％、ＴＬＣ：０．５０〜０．７０；Ｓ．Ｍ．
２ ＮＭＲ：０．７０（ｔ，３Ｈ）、１．７０−２．５０
（ｍ，６Ｈ）、２．００（ｓ，６Ｈ）、３．０５−３．
５０（ｍ，４Ｈ）、７．１０−７．８０（ｍ，１０Ｈ） ＩＲ（液膜）：２９００、２７５０、１４８０、１４４
０、１２８０、１０００、７６０、７４０、７００ｃｍ
−１
【０２００】−塩酸塩 湿気から保護した５０ｍｌのフラスコ中、上に得られた
生成物３．０ｇ（８ミリモル）を過剰の塩酸性アルコー
ルに加える。室温で２時間攪拌したのち、溶媒を真空蒸
留によって除去し、無定形の残留物を酢酸エチル１０ｍ
ｌと混合する。不溶の残留物を濾過し、真空下に恒量に
なるまで乾燥する。 重量＝３．０ｇ、収率＝９２％、融点２０４℃ 元素分析（Ｃ２２Ｈ２９ＮＳ２・ＨＣｌ）Ｃ，Ｈ，Ｃ
ｌ，Ｎ，Ｓ
【０２０１】薬理学的研究 本発明の化合物の性質を明らかにするために実施した方
法および得られた結果を以下に記述する。これらは主と
して、 −ラットにヒマシ油で誘発した下痢に対する阻止活性 −ラットにおける胃腸管輸送に関する本発明化合物の活
性の研究 −本発明化合物がいわゆる依存性挙動を生じる能力のマ
ウスにおける研究
【０２０２】１．ラットにおける抗下痢活性 この試験は、動物にヒマシ油を投与して生じる下痢現象
に関して、試験化合物の活性を検討することによって行
う。この方法は、試験生成物の溶液を経口的に、動物あ
たり１．０ｍｌのヒマシ油を同じく経口投与する１時間
前に投与することからなる。ついで動物を観察し、下剤
投与後７時間、１時間おきに、液体の便を排泄するラッ
トの数を有無のベースで決定する。
【０２０３】実際には、本発明の生成物をいくつかの容
量で投与し、３時間後のそれらのＥＤ５０を決定できる
ようにした。この値は、処置動物の５０％にこの時点で
ヒマシ油の作用の阻止が可能な生成物の有効用量をｍｇ
／ｋｇで表すものである。結果は以下の表１に示す。ロ
ペラミド（ＩＮＮ）およびモルフィンを比較生成物およ
び対照生成物として同時に試験した。
【表１】
【０２０４】２．小腸輸送に関する活性 この試験はＧｒｅｅｎ，Ａ．Ｆ．（Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃ
ｏｌ．，１４：２６〜３４、１９５９）によつて記載さ
れた方法に従って行う。この方法は、ラットにおいて、
特定の時間後に動物の小腸内を半固体食餌が通過する距
離を測定するものである。試験生成物は、動物に、トレ
ーサーとして植物炭を含有する半固体食餌を胃管投与す
る１時間前に経口投与する。投与１５分後に動物を屠殺
し、食餌が小腸を通過した距離を全長に対して表す。処
置動物におけるこの比を、食餌のみを投与された対照動
物の場合と比較する。
【０２０５】この試験では、本発明の生成物は３０ｍｇ
／ｋｇの基準で投与し、結果は対照に対する百分率変化
で表す。通過が促進された場合は比を正とし、通過が遅
延した場合は比を負とし、表２に示す。表中、モルフィ
ンおよびロペラミド（ＩＮＮ）は比較生成物として使用
し、結果は別個に、すなわち動物における通過を５０％
遅延させることができる有効用量（ｍｇ／ｋｇ）である
ＥＤ５０として示す。
【表２】 これらの結果は、本発明の化合物によって生じる輸送に
対する作用は有意ではなく、たとえば例３．ｃおよび
９．ｃの生成物についてはほとんどないと考えられる。
【０２０６】３．本発明の化合物によって生じる「依
存」状態の検討 この試験はマウスで行われ、試験化合物を動物の体重２
０ｇあたり０．４ｍｌの容量で、溶液として動物に経口
投与するものである。本発明の化合物の検討では、それ
らを連続的に用量を増加させながら、以下の順序にした
がって、総計３６０ｍｇ／ｋｇに達するまで２日間にわ
たって投与する。すなわち、ｔ０−１０ｍｇ／ｋｇ；ｔ
１時間およびｔ２時間−２５ｍｇ／ｋｇ；ｔ４時間およ
びｔ６時間−５０ｍｇ／ｋｇ；ｔ２４時間およびｔ２６
時間−１００ｍｇ／ｋｇ ｔ２８時間に、動物にナロキサン１００ｍｇ／ｋｇを腹
腔内投与する。ついで動物をケージ内に置き、３０分間
観察する。飛躍を行う動物は、耽溺状態にあるとみな
し、計数する。
【０２０７】結果は、試験バッチの動物の総数に対する
この状態を示した動物の数として表す。ロペラミド（Ｉ
ＮＮ）およびモルフィンについてもこの試験を試みたか
上述の投与用量では毒性が強すぎる。したがって、低い
用量を投与してそれらのＥＤ５０を求めた。これは、試
験に使用した動物の半数に依存現象が生じる、２６時間
にわたっての総有効用量（ｍｇ／ｋｇ）である。
【表３】
【０２０８】この試験は、化合物の安全性の確実な証明
を提供するものである。すなわち、本発明の好ましい化
合物では、ロペラミド（ＩＮＮ）およびモルフィンの場
合処置動物の５０％に依存現象を生じる量の５〜７倍の
用量でも、活性はほとんどゼロである。
【０２０９】したがって、本発明の化合物は、小腸の輸
送を妨害することなく、また長期の投与でも依存作用を
誘発することなく、下痢状態の処置にとくに適してい
る。
【０２１０】本発明のプロパンアミンは、医薬の形態
で、通常は１〜５００ｍｇ、さらに通常の場合では５〜
２００ｍｇの１回用量製剤として、処置すべき症状の強
度に応じて提供される。１日の治療投与量は数回の用量
に分割して、１日に合計５〜２，０００ｍｇの生成物を
投与することができる。しかしながら一般には、１日投
与量５０〜５００ｍｇを２〜４回に分割投与すれば十分
である。
【０２１１】医薬形態は、たとえば錠剤、糖衣錠、カプ
セル、粉末、溶液、懸濁液、ゲルまたは坐剤とすること
ができるが、これらに限定されるものではない。これら
の形態は、プロパンアミンをその塩基の形で、またはそ
の塩の形で用いて製造される。
【０２１２】一般に、「固体」剤形には、活性成分は最
終形態の総重量の５〜９０％含有され、一方、医薬的に
適当な賦形剤は９５〜１０％含有される。液体または液
状とみなされる剤形では、活性成分は最終形態の０．１
〜１０重量％含有され、一方、医薬的に適当な賦形剤は
この形態の重量の９９．９〜９０％含有される。本発明
の生成物の医薬形態の投与のための処方例およびそれら
の使用例を示す。
【０２１３】 −製造：等張性溶液を適当な用量のアンプルに分配し、
密閉後、それ自体公知の方法で熱によって滅菌するか、
または別法として、溶液を濾過して滅菌し、アンプルに
充填し、これを密閉する。これらの操作はすべて、滅菌
雰囲気下に行われる。後者の場合、静菌剤としてベンジ
ルアルコール１％、記載の形態に溶液１ｍｌあたりこの
アルコール１０ｍｇ相当を添加することが好ましい。
【０２１４】錠剤 −製造 活性成分を乳糖と混合し、ついでポリビニルピロリドン
溶液を用いて顆粒化する。粒子を乾燥し、幅１ｍｍの篩
を通す。カルボキシメチルデンプンをコロイド状シリカ
と混合したのち顆粒に加える。これを次に、ステアリン
酸マグネシウムと緊密に混合し、続いて投与量単位２０
０．０ｍｇとなるように打錠する。
【０２１５】経口投与用ゲル化懸濁液 −製造 防腐剤とサッカリンナトリウムを水に溶解し、次に攪拌
しながらヒドロキシプロピルセルロースを加え、これを
分散させる。ゲルが得られるまで攪拌を続け、これにソ
ルビトールシロップを加え、ついで、攪拌を続けたまま
フレーバーを最後に加える。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 225/16 7457−4Ｈ 225/18 7457−4Ｈ 323/29 7419−4Ｈ Ｃ０７Ｄ 317/28 339/06 (72)発明者 アンリ ヤコベリ フランス国パレイ ビリ ポステ，アブニ ュ ドゥ ジェネラル ド ゴール，65 (72)発明者 ジャン − ルイ ジュニアン フランス国スブレ，アブニュ アイフェ ル，36 (72)発明者 サビエル パスコウ フランス国パリ，リュ デ シャレント ン，41

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 〔式中、Ｒ１は同種または異種のハロゲン原子または低
    級アルキル、低級ハロアルキルもしくは低級アルコキシ
    基でモノ、ジまたはトリ置換されていてもよいフェニル
    基であるか、あるいは単一のへテロ原子が窒素、酸素ま
    たは硫黄である５または６員の単環芳香性異項環であ
    り、Ｒ２は低級アルキル基であり、Ｒ３およびＲ４は互
    いに同種または異種で水素原子または低級アルキル、低
    級アルケニルもしくは低級シクロアルキルアルキル基
    （ただし両者が低級シクロアルキルアルキル基であるこ
    とはない）であるか、あるいはそれらが結合する窒素原
    子とともにただ１個のへテロ原子からなる飽和５または
    ６員異項環を形成し、Ｒ５は５〜７員のシクロアルキル
    基、フェニル基または単一のヘテロ原子が窒素、酸素も
    しくは硫黄である５もしくは６員の単環芳香性異項環基
    であって、これらの基は同種または異種のハロゲン原子
    または低級アルキル、低級ハロアルキルもしくは低級ア
    ルコキシ基でモノ、ジまたはトリ置換されていてもよ
    く、 Ｗは基＝ＣＨ−ＱＨもしくは異項環＝Ｃ〔Ｑ−（Ｃ
    Ｈ２）ｎ−Ｑ〕 または基＝Ｃ＝Ｑ （式中、Ｑは酸素または硫黄原子であり、ｎは２または
    ３の数値である）を表す。ただしＷは、Ｒ３およびＲ４
    の両方ともが水素でない場合にのみ＝Ｃ＝Ｑである〕で
    示されるプロパンアミンおよびその医薬的に許容される
    酸との付加塩である化合物
  2. 【請求項２】 Ｒ１およびＲ５はモノ、ジまたはトリ置
    換されていてもよいフェニル基である「請求項１」記載
    の化合物
  3. 【請求項３】 Ｗは＝Ｃ〔Ｑ−（ＣＨ２）ｎ−Ｑ〕基を
    表し、Ｑは酸素原子である「請求項１」記載の化合物
  4. 【請求項４】 ｎは２である「請求項３」記載の化合物
  5. 【請求項５】 Ｗはカルボニル基を表す「請求項２」記
    載の化合物
  6. 【請求項６】 Ｒ３はメチルであり、Ｒ４は水素である
    「請求項１」記載の化合物
  7. 【請求項７】 Ｒ３およびＲ４はそれぞれメチル基であ
    る「請求項１」記載の化合物
  8. 【請求項８】 ２−〔３−Ｎ−メチルアミノ−３−（４
    −トリフルオロメチルフェニル）−ペンタ−１−イル〕
    −２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，３
    −ジオキソランおよびその塩である「請求項１」記載の
    化合物
  9. 【請求項９】 ４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−４−（４
    −メチルフェニル）−１−（３，４，５−トリメトキシ
    フェニル）−ヘキサン−１−オンおよびその塩である
    「請求項１」記載の化合物
  10. 【請求項１０】 「請求項１〜９」のいずれかに記載の
    化合物および医薬的に適当な賦形剤からなる医薬組成
    物。
JP3216735A 1990-02-28 1991-02-26 プロパンアミンおよびその治療用とくに止瀉用医薬組成物 Pending JPH05320103A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR909002495A FR2658821B1 (fr) 1990-02-28 1990-02-28 Nouvelles propanamines, leurs proprietes pharmacologiques et leur application a des fins therapeutiques, notamment antidiarrheuiques.
FR9002495 1990-02-28

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JPH05320103A true JPH05320103A (ja) 1993-12-03

Family

ID=9394222

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP3216735A Pending JPH05320103A (ja) 1990-02-28 1991-02-26 プロパンアミンおよびその治療用とくに止瀉用医薬組成物

Country Status (16)

Country Link
US (1) US5143938A (ja)
EP (1) EP0450995B1 (ja)
JP (1) JPH05320103A (ja)
KR (1) KR910021364A (ja)
AT (1) ATE106881T1 (ja)
AU (1) AU632398B2 (ja)
CA (1) CA2037084A1 (ja)
DE (1) DE69102335D1 (ja)
FI (1) FI910924A7 (ja)
FR (1) FR2658821B1 (ja)
HU (1) HUT62282A (ja)
IE (1) IE910621A1 (ja)
IL (1) IL97357A0 (ja)
NZ (1) NZ237228A (ja)
PT (1) PT96886A (ja)
ZA (1) ZA911396B (ja)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5962477A (en) * 1994-04-12 1999-10-05 Adolor Corporation Screening methods for cytokine inhibitors
US6190691B1 (en) 1994-04-12 2001-02-20 Adolor Corporation Methods for treating inflammatory conditions
US5739336A (en) * 1995-06-23 1998-04-14 Syntex (U.S.A.) Inc. 1,3,8-triaza- and 3,8-diaza-1-oxaspiro 4,5! decane derivatives
WO1997000872A1 (en) * 1995-06-23 1997-01-09 F.Hoffmann-La Roche Ag 1,3,8-triaza- and 3,8-diaza-1-oxaspiro(4,5)decane derivatives
US6573282B1 (en) 1995-09-12 2003-06-03 Adolor Corporation Peripherally active anti-hyperalgesic opiates
US5849761A (en) * 1995-09-12 1998-12-15 Regents Of The University Of California Peripherally active anti-hyperalgesic opiates
WO2007005644A2 (en) * 2005-07-01 2007-01-11 Concert Pharmaceuticals Inc. Novel aryloxypropanamines
WO2007062119A1 (en) * 2005-11-23 2007-05-31 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Substituted aryloxypropylamines with serotoninergic and/or norepinephrinergic activity
AU2009270936B2 (en) 2008-07-15 2014-12-18 Theracos, Inc. Deuterated benzylbenzene derivatives and methods of use

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB777794A (en) * 1954-09-10 1957-06-26 Thomae Gmbh Dr K New 1:3-dioxolane derivatives and process for their preparation
US3182084A (en) * 1961-09-06 1965-05-04 Bristol Myers Co Amino ketones and their method of preparation
CH539051A (de) * 1970-11-06 1973-08-31 Sandoz Ag Verfahren zur Herstellung von 1-Alkyl-4,6-diphenylpyrimidin-2(1H)-onen
US3714159A (en) * 1971-03-30 1973-01-30 Janssen Pharmaceutica Nv 2,2-diaryl-4-(4'-aryl-4'-hydroxy-piper-idino)-butyramides
CH617434A5 (en) * 1973-12-21 1980-05-30 Hoffmann La Roche Process for the preparation of sulphur-containing heterocyclic compounds
JPS6393753A (ja) * 1986-10-09 1988-04-25 Nippon Kayaku Co Ltd プロピオフエノン誘導体
FR2641276B1 (fr) * 1988-12-30 1991-07-12 Sanofi Sa Derives du benzene, leur preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
JP2861274B2 (ja) * 1989-06-06 1999-02-24 武田薬品工業株式会社 アミノケトン誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
NZ237228A (en) 1992-05-26
FI910924A0 (fi) 1991-02-26
EP0450995A1 (fr) 1991-10-09
IE910621A1 (en) 1991-08-28
ZA911396B (en) 1992-05-27
HU910626D0 (en) 1991-09-30
DE69102335D1 (de) 1994-07-14
AU7134191A (en) 1991-08-29
CA2037084A1 (en) 1991-08-29
FI910924L (fi) 1991-08-29
FI910924A7 (fi) 1991-08-29
EP0450995B1 (fr) 1994-06-08
IL97357A0 (en) 1992-05-25
PT96886A (pt) 1991-10-31
FR2658821B1 (fr) 1994-09-16
AU632398B2 (en) 1992-12-24
HUT62282A (en) 1993-04-28
US5143938A (en) 1992-09-01
ATE106881T1 (de) 1994-06-15
KR910021364A (ko) 1991-12-20
FR2658821A1 (fr) 1991-08-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0099148B1 (en) Piperazine derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical preparations containing them
AU2006242950B2 (en) Phenoxypropylpiperidines and -pyrrolidines and their use as histamine H3 -receptor ligands
US5236947A (en) Propanamines, their pharmacological properties and their application as an antidiarrheal
NZ217011A (en) Phenoxyacetic acid derivatives and pharmaceutical compositions
JPS63313753A (ja) プロペニルアミン類、その製造法、これを含む薬剤組成物および医薬としてのその用途
JPS61243053A (ja) Ｎ‐（２‐アミノ脂環式族）アリールアシルアミド及びその製法
CA2004575A1 (en) 2-amino-4 or 5-methoxycyclohexyl amides useful as analgesics
JPS6215546B2 (ja)
DK173576B1 (da) Di- og trisubstituerede N-cycloalkylalkylbenzylaminer, mellemprodukter til fremstilling af disse og medicinske præparater i
JPS6253504B2 (ja)
EP0734379B1 (fr) Derives de 2-arylalkenyl-azacycloalkanes ligands aux recepteurs sigma, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
CS258138B2 (en) Method of arylcyclobutylalkylamines production
WO1994013291A1 (en) Use of aryloxyalkyl substituted cyclic amines as calcium channel antagonists and new phenyloxyalkyl piperidin derivatives
CA1202636A (en) Phenylalkylamines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
JPH07507814A (ja) 置換（アリールアルコキシベンジル）アミノプロパンアミド誘導体及びその製造方法
JPH05320103A (ja) プロパンアミンおよびその治療用とくに止瀉用医薬組成物
JPH03169841A (ja) アミノプロパノール誘導体およびそれを含有する薬剤組成物、ならびにそれらの製造方法
GB2062622A (en) Aniline Derivatives
JPH0428703B2 (ja)
WO2000023409A1 (en) Method for synthesizing diaryl-substituted heterocyclic compounds, including tetrahydrofurans
US5017723A (en) Substituted ethylamines, their preparation process, their use as medicine and their synthesising agents
JPH02264749A (ja) （＋）１―〔（３，４，５―トリメトキシ）―ベンジルオキシメチル〕―１―フェニル―Ｎ，Ｎ―ジメチル―ｎ―プロピルアミン
JPS61140549A (ja) １０，１１‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプタジエン誘導体、その製法及び該化合物を含有する薬剤
JPS5931493B2 (ja) カテコ−ル誘導体
JPS5939419B2 (ja) カテコ−ル誘導体の製造法