JPH04208267A - 新規な複素環式化合物およびそれを含有する医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、新規なシクロへブトイミダゾール化合物、そ
の薬理学的に許容しつる塩類または光学活性体、ならび
にこれらの化合物を含有する人間用または動物用の新規
な医薬に関するものてあり、さらに詳細には、胃の運動
性を刺激・先進させることにより、遅延した胃の排出・
空化、胃・食道逆流、鼓腸、消化不良、胃潰瘍等を改善
・治療する医薬、また抗嘔気、抗嘔吐・悪心活性を有し
、乗物酔い、動揺病、癌治療等における細胞増殖阻害剤
、放射線等の照射により惹起される悪心・嘔吐を改善・
治療する医薬、さらには不安、幻覚、妄想、踊病、精神
分裂病、偏頭痛、群発性複合頭痛、三叉神経痛なとの中
枢神経系、末梢神経系の精神・神経障害等を予防・治療
する医薬に関する。

〔従来の技術および発明か解決しようとする課題〕特開
昭５６−１２５３８４号公報（米国特許第４．２５８．
１８８号明細書に対応する）には、２−（１−ピペラジ
ニル）シクロ／＼ブトイミダゾール誘導体の製法ならび
に高血圧症の治療薬としての用途が開示されている。ま
た本発明者らは」１記２−（ｌ−ピペラジニル）シクロ
へブトイミダゾール誘導体のうぢ、若干の化合物に向精
神作用、すなわち抗精神病作用、特に抗抑うつ活性等を
見い出し、哺乳類の精神病の治療薬に関する新たな医薬
用途を特許出願した（特開昭６０−２６０５１６号公報
）。さらに特開昭６４−３１７２号公報には、抗炎症作
用および鎮痛作用を有するシクロへブトイミダゾール誘
導体が開示されている。

一方、最近テトラヒドロカルバゾロン誘導体であるＧＲ
３８０３２Ｆあるいはベンズアミド誘導体であるザコプ
ライド、ＢＲＬ２４９２４等の化合物が、５−ＨＴ３受
容体拮抗剤として検討され、抗嘔吐活性、胃運動促進作
用、さらには抗不安、抗精神病作用が明らかにされ、臨
床研究も進められている（１９Ｍｏｎｋｏｖｉｃ：Ｄｒ
ｕｇｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｆｕｔｕｒｅ、　　１４．４４
．　１９８９およびＪ、　Ｒ。

Ｆｏｚａｒｄ；　Ｔｒｅｎｄｓ　ｉｎ　Ｐｈａｒｍａｃ
ｏｌ、　Ｓｃｉ、、　８．４４．１９８７）。

本発明者らは、上記の化合物とは化学構造の異なる化合
物であって、制吐作用を有し、消化管運動を賦活し、消
化管の機能改善作用を有する化合物を探索してゆけば、
上記化合物にはない新たな特徴を有し、安全性の高い医
薬を開発することかできると考えて鋭意研究を進めたと
ころ、特定のシクロへブトイミダゾール化合物が５　Ｈ
Ｔ３受容体拮抗作用を有し、上記の目的に合致する生物
活性を持つことを見い出し、本発明を完成した。

〔問題を解決するための手段〕

１本発明は一般式■ 〔式中、Ｒ１は水素原子、低級アルキル基またはベンゾ
イル基を示し、Ｚは単結合、低級アルキレン基または−
ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）−（ａは０、■または２の数）を
示し、Ｘは下記式 （ｂおよびＣはｂ十Ｃ＝３または４を満足する０の数ま
たは１以上の整数であり、環は低級アルキル基で、モノ
ないしテトラ置換されていてもよく、環員窒素原子は低
級アルキル基、ベンジル基、ハロゲン化フェノキシアル
キル基もしくはハロゲン化ベンジル基で置換されていて
もよく、任意の２個の環員炭素原子あるいは任意の１個
の環員炭素原子と環員窒素原子は炭素数１〜３の直鎖低
級アルキレン基で結合されていてもよい）、 （Ｒ３はハロゲン化ベンジル基を示す）、ｎ （ｄは０または１の数であり、環はアミノ基で置換され
ていてもよい）、 ハロゲン化フェニル基、 （Ｙは一〇−または一８Ｏ２−を示し、環はハロゲン原
子で置換されていてもよい）、 （Ｒ’およびＲ５はそれぞれ独立に水素原子または低級
アルキル基を示す）〕で表わされるシクロヘプトイミダ
ゾール化合物またはその薬理学的に許容しうる塩類であ
る。

本発明はさらに、一般式［１ｊで表わされるシクロへブ
トイミダゾール化合物またはその薬理学的に許容しうる
塩類を有効成分として含有する医薬組成物である。

本発明のシクロへブトイミダゾール化合物を特定する前
記一般式［１］において、Ｒ１として具体的には、水素
原子、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル
基、ブチル基、イソブチル基等の低級アルキル基、ベン
ゾイル基をあげることができる。

Ｚとして具体的には、単結合、メチレン基、エチレン基
、分岐していてもよいプロピレン基、分岐していてもよ
いブチレン基などの低級アルキレン基、−ＣＯＮＨ（Ｃ
Ｈ２）−（ａは０、■または２）を挙げることができる
。

Ｘは前述の意味を有し、個々には下記のものを挙げるこ
とができる。

有する）としては、 を挙げることができる。これらの環は前記Ｒ１で記載し
た低級アルキル基でモノないしテトラ置換されていても
よく、環員窒素原子に結合している水素原子が前記Ｒ１
で記載した低級アルキル基、ベンジル基、フロロフェノ
キシメチル、フロロフェノキシエチル、フロロフェノキ
シプロピル、クロロフェノキシメチル、クロロフェノキ
シエチル、クロロフェノキシプロピル、ブロモフェノキ
シメチル、ブロモフェノキシエチル、ブロモフェノキシ
プロピル等のハロゲン化フェノキシアルキル基、フロロ
ベンジル基、クロロベンジル、ブロモベンジル等のハロ
ゲン化ベンジル基で置換されていてもよい。

これらの環において、任意の２個の環員炭素原子あるい
は任意の１個の環員炭素原子と環員窒素原子が炭素数１
〜３の直鎖低級アルキレン基で結合されているものとし
ては、 には前記のハロゲン化ベンジル基を挙げることができる
。

が置換していてもよい。

ハロゲン化フェニル基としては、具体的にはフロロフェ
ニル、クロロフェニル、ブロモフェニル等を挙げること
ができる。

級アルキル基を挙げることかできる。

−数式ＣＩ）の化合物の例として、第１表に示す化合物
かあげられる。

（本頁以下余白） 第１表 １００６〃〃　　　　　二塩酸塩 １０１Ｏ〃〃　　　　　　塩酸塩 １ｏ１８〃〃　　　　三臭化水素酸塩 １０２６　　　”　　　　　　Ｉ　　　　　　二塩酸塩
１０３０〃〃　　　　　　二塩酸塩 １ｏ３４〃〃　　　　　　二塩酸塩 １０３８　　　”　　　　　　〃　　　　　　二塩酸塩
■０４２〃〃　　　　　　塩酸塩 １０４６　　　〃〃　　　　　　二塩酸塩１０５０〃〃
　　　　　　塩酸塩 １０５４　　　”　　　　　　〃　　　　　　二塩酸塩
１０５８　　　〃〃　　　　　　塩酸塩１０６２〃〃　
　　　　二塩酸塩 １０６６Ｈ〃　　　　　　塩酸塩 １０７０　　　Ｈ〃　　　　　　塩酸塩１０７４　　　
Ｈ”　　　　　　塩酸塩１０７８、　　Ｈ塩酸塩 １０９７　　　Ｃ２Ｈ６ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２−１０９８
〃〃　　　　　　二塩酸塩 １１０１　　　ＨＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ２）！　　　　
−１１０５ＨＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｃ２Ｈ６）２　　　　−
１１０９　　　ＣＨ，ＣＨ２ＣＨ，ＮＨＣＨ，−１１１
０〃、／／　　　　　　塩酸塩 １１１３　　　　ＨＮ（ＣＨ３）２　　　　　−１１１
４〃〃　　　　　　塩酸塩 １１１７　　　　ＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２−１１１８〃〃
　　　　　　塩酸塩 １１２１　　　　ＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２Ｈ５−１１２２
Ｎ　　　　　　〃　　　　　　塩酸塩１１２５　　　Ｃ
Ｈａ　　　ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｃ２Ｈｓ）２　　　−１１
２６　　　〃〃　　　　　　塩酸塩１１２９　　　Ｃ２
Ｈ６ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２　　　　−１１３０
〃〃　　　　　　塩酸塩 １１３３　　　　ＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２Ｎ（Ｃ２Ｈｓ）
２−１１３４〃〃　　　　　　塩酸塩 １１３７　　　　Ｈ（ＣＨｘ）４Ｎ（ＣｚＨｓ）２−１
１３８〃〃　　　　　　塩酸塩 １１５４　　　”　　　　　　”　　　　　二塩酸塩１
１５８〃〃　　　　二臭化水素酸塩 １１６２〃〃　　　　　二塩酸塩 １１６６〃〃　　　　臭化水素酸塩 １１７０　　　〃〃　　　　　二塩酸塩１１７４〃〃　
　　　　　塩酸塩 一般式（Ｉ）で表される化合物は、例えば下記の方法に
よって製造することができる。下記反応式中のｎは０〜
４の数、Ｍｅはメチル基、ｐｈはフェニル基を示し、そ
の他の記号は前記の意味を有する。

（本頁以下余白） 製法Ａ： （１）ｆ２） 製法Ｂ： 製法Ｃ： 製法Ｄ＝ 製法Ａにおいて、化合物（１）と（２）の反応は、一般
に（１）／（２）のモル比＝０．７〜３．０好ましくは
１．０〜２．０．２０〜１７０°Ｃ好ましくは５０〜１
５０°Ｃの温度で１〜２０時間好ましくは３〜１０時間
行われ、これにより化合物（３）が生成する。この反応
には必要に応じて溶媒を用いることができ、溶媒として
はアルコール系溶媒、特にｎ−ブタノール、ｎ−アミル
アルコール、ｎ−ヘキシルアルコール等が好ましい。

製法Ｂにおいて、化合物（４）と（１）の反応は、一般
に（４）／（１）のモル比＝０．３〜２．０好ましくは
０．５〜１．０．１０〜１００℃好ましくは２０〜８０
°Ｃの温度で１〜６０時間好ましくは４〜４０時間行わ
れ、これにより化合物（５）が生成する。次いで化合物
（５）と（６）を、−般に（５）／　（６）のモル比＝
０．７〜３．０好ましくは１．０〜２．０で、例えばナ
トリウムメトキシドのような酸捕捉剤の存在下に１０〜
１２０°Ｃ好ましくは２０〜８０°Ｃで１〜２０時間好
ましくは３〜１０時間反応させると、化合物（３）が生
成する。この反応には必要に応じて溶媒を用いることが
でき、溶媒としてはアルコール系溶媒、特にメタノール
、エタノール、ｎ−プ０パノール、ｉ−プロパツール等
が好ましい。

製法Ｃにおいて、化合物（６）と（７）の反応は、製法
Ｂにおける化合物（５）と（６）の反応と同様に行うこ
とができ、これにより化合物（８）が生成する。次いで
化合物（８）と（９）の反応は、一般に（８）／　（９
）のモル比＝０．５〜２．０好ましくは０．７〜１．５
で、例えばトリエチルアミンのような酸捕捉剤の存在下
に１０〜１００°Ｃ好ましくは２０〜８０°Ｃの温度で
１〜２０時間好ましくは２〜１０時間行うことができ、
化合物αＯ）が生成する。この反応には必要に応じて溶
媒を用いることができ、溶媒としては例えばメタノール
、エタノール等のアルコール系、アセトニド・リル、ジ
クロロメタン等があげられる。得られた化合物（ｉｏ）
と（１）との反応は、一般にαＯ）／（１）のモル比＝
０．３〜２．０好ましくは０．５〜１．５で、例えば炭
酸カリウムのような酸捕捉剤の存在下に１０〜１２０°
Ｃて１〜２０時間好ましくは３〜１０時間行うことがで
き、これにより化合物αυが得られる。この反応には必
要に応じて溶媒を用いることができ、溶媒としては例え
ばメタノール、エタノール等のアルコール系、アセトニ
トリル、ジクロロメタン等があげられる。

製法りにおいて、化合物（８）と０渇の反応は、一般に
（８）／　Ｑ２のモル比＝０．５〜２．０好ましくは０
．７〜１．５で、例えばトリエチルアミン等の酸捕捉剤
の存在下に１０〜１００°Ｃ好ましくは２０〜８０°Ｃ
で１〜１０時間好ましくは２〜８時間行われ、これによ
り化合物α東が生成する。この反応には必要に応じて溶
媒を用いることができ、溶媒としては例えばテトラヒド
ロフラン等のエーテル系、ジクロロメタン等のハロゲン
化炭化水素があげられる。

一般式（Ｉ）の化合物は不斉炭素原子を有する場合は通
常はラセミ体として得られ、光学活性な酸によりジアス
テレオマー塩化するなどの光学分割方法により光学活性
体に分割することができる。

光学活性の原料化合物から光学活性化合物を合成するこ
とも当然可能である。

本発明の一般式（Ｉ）の化合物の薬理学的に許容しうる
塩類には、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、重硫
酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩
、フマル酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、安息香
酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩、メタンスル
ホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ナフタレンスル
ホン酸塩などの薬理学的に許容しうるアニオンを含有す
る非毒性酸付加塩を形成する酸から形成される塩類およ
びにそれらの水和物ならびに第４級アンモニウム塩類お
よびそれらの水和物が包含される。これらの塩は合成経
路中で生成することもあるが、遊離の化合物に前記の酸
を作用させることによっても得られる。

本発明の一般式ＣＩ）の化合物は、本発明者らの研究に
よれば、５−ＨＴｓ受容体拮抗作用を有し、胃内容物の
排出遅延を改善する消化管運動機能亢進剤、制吐剤、抗
不安剤、精神分裂病治療剤、偏頭痛治療剤、内臓痛治療
剤、抗不整脈剤、呼吸器疾患治療剤として有用であるこ
とが明らかにされた。　　　　　　　　　　　　　　　
　　４一般式ＣＩ）の化合物は、通常医薬組成物の形で
用いられ、経口、皮下、筋肉内、静脈内（鼻内、皮膚透
過および直腸経路といった種々の経路により投薬できる
。

本発明は、製薬的に許容される担体と活性成分としての
一般式（Ｉ）の化合物若しくはその薬理学的に許容され
る前記の塩を含有する製薬組成物を包含する。薬学的に
許容される塩には、前記の例えば酸付加塩および第４級
アンモニウム塩か包含される。

本発明の組成物は、例えば錠剤、カプセル、散剤、顆粒
、トローチ、カシェ−、エリキシル、乳濁液、乳液、シ
ロップ、懸濁液、エアロゾル、軟膏、無菌注射液、成形
バッグ、軟質および硬質ゼラチンカプセル、生薬および
無菌包装粉末などの形にすることができる。製理薬的に
許容される担体の例は、乳糖、ブドウ糖、蔗糖、ソルビ
トール、マンニトール、とうもろこし澱粉、結晶セルロ
ース、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アルギネート
、ケイ酸カルシウム、微結晶セルロース、ポリビニルピ
ロリドン、トラガカントガム、ゼラチン、シロップ、メ
チルセルロース、カルボキシメチルセルロース、メチル
ヒドロキシ安息香酸エステル、プロピルヒドロキシ安息
香酸エステル、タルク、ステアリン酸マグネシウム、不
活性なポリマー類、水または鉱油なとである。

固定または液体組成物のいずれも、充填剤、結合剤、滑
沢剤、湿潤剤、崩壊剤、乳濁および懸濁剤、保存剤、甘
味剤あるいは芳香剤などを含有し得る。本組成物はまた
、患者に投薬した後、活性成分が急速に、持続的にまた
は遅延的に放出されるように処方することができる。

経口投与の場合、−数式〔■〕の化合物は、担体および
希釈剤と混合され、錠剤、カプセル剤なとの形にされる
。非経口投与の場合、活性成分は１０％ブドウ糖水溶液
、等張・生理食塩水、無菌水あるいは類似の液体に溶解
され、静脈内に点滴または注射により、あるいは筋肉内
注射により投与されるべくバイアルまたはアンプルに密
閉される。

有利には、溶解補助剤、局所麻酔剤、保存剤および／ま
たは緩衝剤を媒体中に含有させることもできる。安定性
を増すためには、本組成物をバイアルまたはアンプルに
注入した後に凍結乾燥することも可能である。非経口投
与の他の場合としては、エアロゾル剤、噴霧剤、吸入剤
などとして経鼻的に投与される製剤がある。また、軟膏
剤、パップ剤として経皮的に投与される製剤もあげられ
る。

この場合成形パップやテープ剤が有利である。

本組成物は単位投薬量形状あたり一般に０．００１ない
し５００ｍｇ、好ましくは０．００５ないし２５０ｍｇ
の活性成分を含有する。

一般式（Ｉ）の化合物は広い投薬量範囲にわたって有効
である。例えば、−日あたりの投薬量は普通０．０００
１ｍｇ／　ｋｇないし５０ｍｇ／ｋｇの範囲にある。

実際に投与される化合物の量は、投与される化合物によ
り、また個々の患者の年令、体重、反応、患者の症状の
程度、投与経路等により、医者により決定される。従っ
て、上記の投薬量範囲は本発明の範囲を限定するもので
はない。−日の投薬回数は通常１〜６回、好ましくは１
〜４回が適当である。

一般式（Ｉ）の化合物はそれ自体で有効な冒進動増強剤
、制吐剤、抗不安剤、抗精神病薬、抗不整脈剤等となり
うるが、必要ならば１種またはそれ以上の他の同効薬と
の組合せによっても投薬できる。

本発明の一般式ＣＩ）の化合物の製造および生物学的活
性につき、以下に一連の実施例、参考例および実験例に
よってさらに詳細に説明するが、本発明はこれらに限定
されるものではない。また以下に示す医薬組成物の実施
例において、活性成分としては一般式（Ｉ）の化合物の
１種または数種が用いられる。

〔実施例〕

本発明の化合物の合成： 実施例ＩＡ 製法Ａによる化合物Ｎα１００９および１０１０の合成
３−アミノキヌクリジン（Ｒ１−Ｈ，ｎ＝　０、Ｘ−モ
ル）および２−メチルチオシクロへブトイミダゾール〔
式（２）の化合物）　２．７９ｇ（０゜０１５９モル）
をｎ−アミルアルコール２０ｍ１中で５時間還流した。

反応混合物をエバポレーターで濃縮した後、シリカゲル
カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノー
ル−４＝１で展開）により処理すると、の化合物Ｎα１
００９が０．７６ｇ（収率１９％）得られた。この化合
物０．７６ｇをアセトニトリル５ｍｌに溶解し、濃塩酸
０．３１ｇを加え、室温で３０分間攪拌した。反応混合
物を濃縮し、エーテル２０１ｎｌで洗浄し、濾過して乾
燥すると、化合物Ｎα１００９塩酸塩、すなわち化合物
Ｎα１０１０が黄色結晶として０．４４ｇ（収率５１％
）得られた。融点２９５〜２９８°Ｃ（分解）。

この方法と同様にして合成された本発明の化合物を第２
表に示す。この表中、Ｙ、は２−メチルシクロへブトイ
ミダゾール基準の遊離化合物の収率、Ｙ２は遊離化合物
基準の塩の収率（いずれもモル％）を表す。

第２表（２） 第２表（３） ボ２表（４） 第２表（５） 第２表（６） 第２表（７） 第２表（８） 第２表（９） 第２表（１０） 第２表（１１） 実施例２人 製法Ｂによる化合物Ｎα１００９の合成３−アミノキヌ
グリジン２．００ｇ（０，０１５９モル）、２−メチル
チオアミジン硫酸塩〔式（４）の化合物）２．２１ｇ（
０，０１５９モル）および水２０ｒｎｌを一緒に仕込み
、室温で５０時間攪拌した後、エバポレーターで濃縮し
た。残留物にアセトン２０ｍ１を加えて結晶化させ、濾
過して乾燥すると、次式 の化合物が４．４２ｇ得られた。次いてこの化合物２．
４２ｇに２８％ナトリウムメトキシドメタノール溶液２
．１５ｇ、　　ｌ−ロポロンメチルエーテル１．５１　
ｇおよびエタノール２０−を加え、３時間還流した。反
応混合物をジクロロメタンで抽出し、ジクロロメタン層
を濃縮し、濃縮物をシリカゲルクロマトグラフィー（ジ
クロロメタン：メタノール−４：１で展開）により処理
すると、化合物Ｎα１００９が０．３１ｇ（収率１１％
）得られた。

この方法と同様にして、第３表に示す化合物を合成した
。表中のＹ、および￥２は前記の意味を有する。

（本貫以下余白） 第３表 実施例３Ａ 製法Ｃによる化合物Ｎ１１１０６５および１０６６の合
成トロポロンメチルエーテル５．００ｇ（０，０３６８
モル）、硫酸グアニジン３．９７ｇ（０，０３６８モル
）、２８％ナトリウムメトキシドメタノール溶液７．１
０ｇ（０，０３６８モル）およびエタノール３０’ｍｌ
を一緒に仕込み、５時間還流した。反応混合物を水１０
０ｍ１に注ぎ、ジクロロメタン各２００ｍ１で２回抽出
した。ジクロロメタン層を濃縮し、残留物をジクロロメ
タン３ｏ７Ｔ１１に溶解し、これにクロロ炭酸フェニル
４．７０ｇ（０，０３００モル）を加え、室温で３時間
攪拌した。反応混合物に水３０ｍ１を加え、ジクロロメ
タン層を濃縮し、濃縮物をヘキサンで洗浄すると、次式 のシクロへブトイミダゾール−２−フェニルカルバメー
トか黄色結晶として３．１３ｇ（収率４ｏ％）得られた
。融点２２３〜２２５°ｃ０ 得られた化合物３．１３ｇをジクロロメタン２０ｙｎｌ
に溶解し、２８％ナトリウムメトキシドメタノール溶液
４．６４ｇ（０，０２４０モル）および３−アミノキヌ
クリジン１．５１ｇ（０，０１２０モル）を−緒に仕込
み、５時間攪拌した。反応混合物を水３０ｍ１に注ぎ、
ジクロロメタン層を濃縮した。残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝
３：１で展開）により処理すると、次式の化合物Ｎα１
０６５が黄色結晶として１．４４ｇ（収率４０．３％）
得られた。融点２８０〜２８３°Ｃ０この化合物を実施
例ＩＡと同様にして塩酸塩に導くと、化合物Ｎα１０６
６が７２％の収率で得られた。融点〉３００℃。

この方法と同様にして合成された本発明の化合物を第４
表に示す。式中のＹ、およびＹ２は前記の意味を有する
。

（本頁以下余白） 第４表（１） 第４表（２） （本頁以下余白） 実施例４Ａ 製法りによる化合物Ｎ（１１０８５の合成出発物質とし
て必要な２−アミノシクロへブトイミダゾール〔式（８
）の化合物〕は、実施例３Ａの第１節と同様にして合成
できる。この化合物２．００ｇ　（，０，０１３８モル
）をジクロロメタン２０ｍ１に溶解し、トリエチルアミ
ン２．７９ｇ（０，０２７６モル）およびベンゾイルク
ロリド１．９４ｇ（０，０１３８モル）を加え、３時間
還流した。反応液を水１０ｍ１に注ぎ、ジクロロメタン
層をエバポレーターで濃縮した後、シリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（酢酸エチルで展開）により処理する
と、次式 の化合物Ｎα１０８５が黄色結晶として１．３１ｇ（収
率３８％）得られた。融点１４８〜１５０°Ｃ０ この方法と同様にして、第５表に示す化合物を合成した
。

第５表 実施例ＩＢ 活性成分ＩＯ■を含有する錠剤は以下のようにして製造
される。

錠剤当り 活性成分　　　　　　　　　　　　　　１０ｍｇトウモ
ロコシデンプン　　　　　　　　５５■結晶セルロース
　　　　　　　　　　　３５ｍｇポリビニルピロリドン
　　　　　　　　　５ｍｇ（１０％水溶液として） カルボキシメチルセルロース・ カルシウム　　　　　　　　　　　　ｌＯ■ステアリン
酸マグネシウム　　　　　　　４■タルク　　　　　　
　　　　　　　　　　１■合計１２０■ 活性成分、殿粉および結晶セルロースを８０メツシユふ
るいを通し、完全に混合する。得られた粉末にポリビニ
ルピロリドン溶液を混合し造粒した後、１８メツシユの
ふるいを通す。このようにして製造した顆粒を５０〜６
０°Ｃで乾燥し、再度１８メツシユのふるいにより整粒
する。前もって８０メツシュのふるいにかけておいたカ
ルボキシメチルセルロースカルシウムおよびステアリン
酸マグネシウムおよびタルクを顆粒に加え、混合した後
、製錠機により各々１２０■の重量の錠剤を製造する。

実施例２Ｂ 活性成分２００ｍｇを含有する錠剤は以下のようにして
製造される。

錠剤当り 活性成分　　　　　　　　　　　　　２００■トウモロ
コシデンプン　　　　　　　　５０■結晶セルロース　
　　　　　　　　　　４２ｍｇ軽質無水ケイ酸　　　　
　　　　　　　７ｍｇステアリン酸マグネシウム　　　
　　　　１■合計３００ｍｇ 上記成分を８０メツシユふるいを通し、完全に混合する
。得られた粉末を圧縮成形し、重量３００■の錠剤を製
造する。

実施例３Ｂ 活性成分２．５■を含有する舌下錠は以下のようにして
製造される。

舌下錠当り 活性成分　　　　　　　　　　　　　２．５ｍｇマンニ
トール　　　　　　　　　　５６．５ｍｇヒドロキシプ
ロピルメチル セルロース　　　　　　　　　　　　５．０ｍｇステア
リン酸マグネシウム　　　　　　］、５ｍｇ合計　６５
．５■ ステアリン酸マグネシウムを除く上記成分を８０メツシ
ユふるいを通し、完全に混合する。純粋な水の適当容量
を加え、そして粉末体を造粒する。

乾燥後、粉状体をふるいそしてステアリン酸マグネシウ
ムと混合し、適当なパンチを用いて錠剤に圧縮する。

実施例４Ｂ 活性成分０．５■を含有するカプセル剤は以下のように
して製造される。

（本質以下余白） カプセル当り 活性成分　　　　　　　　　　　　　　０．５■乳糖　
　　　　　　　　　　　　　　９８．５■ステアリン酸
マグネシウム　　　　　　１．Ｏｍｇ合計１００．０■ 上記成分を混ぜ合せ、８０メツシユふるいを通し、完全
に混合する。得られた粉末を１００■ずつカプセルに充
填する。

実施例５Ｂ 活性成分１００■を含有するカプセル剤は以下のように
して製造される。

カプセル当り 活性成分　　　　　　　　　　　　　　１００■トウモ
ロコシデンプン　　　　　　　　　４０■乳糖　　　　
　　　　　　　　　　　　　５■ステアリン酸マグネシ
ウム　　　　　　　５■合計１５０■ 上記成分を混ぜ合せ、８０メツシユふるいを通し、完全
に混合する。得られた粉末を１５０■ずつカプセルに充
填する。

実施例６Ｂ 活性成分５■を含有するバイアル入り用時溶解注射剤は
以下のようにして製造される。

バイアル当り 活性成分　　　　　　　　　　　　　　５■マンニトー
ル　　　　　　　　　　　５０■用時、注射用蒸留水１
７ｎｌを用いて溶解し、使用する。

実施例７Ｂ 活性成分１００μｇまたは５００μｇを含有するアンプ
ル入り注射剤は以下のようにして製造される。

アンプル当り 活性成分　　　　　　　　　１００μｇまたは５００μ
ｇ希塩酸を加えて　　　　　　　　　　ｐＨ３，５塩化
ナトリウム注射液　　　　　　　適量合計　１一 実施例８Ｂ 活性成分５０■を含有するアンプル入り注射剤は以下の
ようにして製造される。

アンプル当り 活性成分　　　　　　　　　　　　　　　５０■塩化ナ
トリウム　　　　　　　　　　　　１．８■注射用蒸留
水　　　　　　　　　　　　　適量合計　２ｍｊ’ 実施例９Ｂ 活性成分５■を含有するシロップは以下のようにして製
造される。

１服用単位当り 活性成分　　　　　　　　　　　　　　５ｍｇ蔗糖　　
　　　　　　　　　　　　　２．５ｇグリセリン　　　
　　　　　　　　０．５ｇ蒸留水　　　　　　　　　　
　　　　　適量合計５．０ｒｎｌ 必要に応じて緩衝剤、着色剤、風味剤、保存剤を適量添
加することができる。

実施例１０Ｂ 活性成分１０μｇまたは１００μｇを台材する算用組成
物は以下のようにして製造される。

活性成分　　　　　　　　　１０μｇまたは１００μｇ
塩化ベンザルコニウム　　　　　　０．１ｍｇ生理食塩
水　　　　　　　　０．６ｍｌまたは０．９ｍｊ’蒸留
水　　　　　　　　　　　　　適量合計１．０ｍｌ 得られた溶液を０．２μｍフィルターで濾過し、算用噴
霧ポンプ中に充填するか、またはゼラチン状スポンジを
濾液で浸す。

実施例１ＩＢ 活性成分２０■を含有する懸濁エアロゾルは以下のよう
にして製造される。

１缶当り 活性成分　　　　　　　　　　　　　　２０■オレイン
酸　　　　　　　　　　　　　　４■トリクロルフルオ
ルメタン・　　　’　　４．５ｇジクロルジフルオルメ
タン　　　　　１２．５　ｇオレイン酸をトリクロルフ
ルオルメタンと１０〜１５°Ｃの温度で混合し、そして
活性成分を溶液内に混入する。この懸濁液をアルミニウ
ムエアロゾル層中に計量し、シクロルジフルオルメタン
をこの層中に加圧充填する。

実施例１２Ｂ 活性成分１７．５■を含有する粘着性貼付製剤は以下の
ようにして製造される。

ポリアクリル酸アンモニウム１０部を水６０部に溶解す
る。一方グリセリンジグリシジルエーテル２部を水１０
部に加熱しつつ溶解する。更にもう一方てポリエチレン
グリコール（グレード４００）１０部、水１０部、活性
成分１部を攪拌溶解する。ついでポリアクリル酸アンモ
ニウムの水溶液を攪拌しつつグリセリンジグリシジルエ
ーテルの水溶液およびポリエチレングリコールの活性成
分含有水溶液を添加混合した薬物含有含水ゲル用溶液を
、柔軟性のあるプラスチックフィルムに活性成分が平方
センチメートル当り０．５■と、なるように塗布し、表
面を剥離紙で覆い３５平方センチメートルに切断して製
剤とする。

実施例１３Ｂ 活性成分ｌＯ■を含有する粘着性貼付剤は以下のように
して製造される。

ポリアクリル酸ナトリウム１００部、グリセリン１００
部、水１５０部、トリエポキシプロピルイソシアヌレー
ト０．２部、エタノール１００部、ミリスチン酸イソプ
ロピル２５部、プロピレングリコール２５部および活性
成分１５部の混合水溶ゾル液を調製した。

次にこのゾル液をレーヨン不織布とポリエチレンフィル
ムとからなる複合フィルムの不織布面に１００μｍ厚に
塗布して薬剤含有の粘着剤層を形成した。この層中に含
まれる放出補助物質（ミリスチン酸イソプロピルおよび
プロピレングリコール）の含量は約２０重量％であった
。その後２５°Ｃて２４時間架橋し、上記粘着剤界面に
剥離フィルムを貼り合せ、更にこれを３５平方センチメ
ートルに切断して製剤とする。

本発明に用いられる一般式〔■〕の化合物の生物活性に
つき、以下のようにｉｎ　Ｖｉｔｒｏおよび１ｎｖｊｖ
ｏの試験を行った。

麻酔したラットにおいて、５−ＨＴ（２０〜５０μｇ／
ｋｇ）の急速なポーラス（ｂｏｌｕｓ）静脈内注射によ
って誘起されたフォンベゾルトーヤーリッシュ反射（以
下Ｂ−Ｊ反射）である、反射迷走神経刺激による初期の
急激な反射性徐脈（ｉｎｉｔｉａｌ　ａｂｒｕｐｔ　ｃ
ａｒｄｉａｃｓｌｏｗｉｎｇ）および付随する血圧降下
に対する一般式（Ｉ）の化合物の阻害作用を、薬用量を
変えて検討した。

またウサギより摘出した心房標本を用い、５−ＨＴで誘
発した頻脈に対する一般式（Ｉ）の化合物の阻害作用も
検討した。更にモルモットより摘出した胃条片標本、即
ち胃底部輪走筋標本または小湾部縦走筋標本を用い、電
気刺激によって誘発された収縮に対する一般式〔■〕の
化合物の増強効果を調べた。

次に絶食ラットにフェノールレッドを含有するメチルセ
ルロース溶液をテストミールとして与える前に被験薬を
投与し、胃内容物排出の増強能を調べた。またイヌにお
いて、ストレインゲージ（Ｓｔａｒ　Ｍｅｄｉｃａｌ：
Ｆ−０８１Ｓ）を胃体部に縫いつけて軽麻酔下または覚
醒下で、胃運動に対する被験薬の活性を検討した。

更にマウスにコレラ毒素を与えて誘発した分泌性下痢、
あるいはマウスに５−ＨＴの前駆体である５−ＨＴＰを
投与して誘発した胃腸管の運動性の増加の如き機能異常
が、−数式［１）の被験薬でどの程度抑制されるかを検
討した。

更にイヌを用い、５−ＦＵ、シスプラチン、シクロホス
ファミド、ドキソルビシン、ＣｕＳＯ４またはアポモル
フイン誘発性の嘔吐を惹起せしめ、被験薬による嘔吐の
抑制・阻止効果を調べた。またイヌの代わりに、フェレ
ット、スンクスなどの動物を用い、−数式ＣＩ）の制吐
作用を検討した。

一方、麻酔ラットにノルエピネフリンを用いて誘発した
不整脈に対する被験薬の阻害効果も調べた。更に被験薬
の鎮痛活性、抗不安活性、抗分裂病活性等も実験動物に
おいて試験した。即ちマウスをストレスの多い条件下に
おき、被験化合物を投薬し、接近志向の社会的行動の正
常化を観察した。また鼻炎、肺機能低下反射作用等に対
する改善、拮抗作用も検討した。

実験例Ｉ　　Ｂ−Ｊ反射 フォザードら（Ｆｏｚａｒｄ、　ＪＲａｎｄ　Ｈｏ５ｔ
、Ｍ：　Ｂｒ１ｔｉｓｈＪ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　
７７；５２０．１９８２）の方法に準じて、Ｂ−Ｊ反射
に対する作用を調べた。即ちウレタン（１，２ｇ／ｋｇ
　ｉ、Ｐ、）麻酔ラットの血圧と心拍数をポリグラフで
記録した。ラットにセロトニン（５−ＨＴ）４０ｇｇ／
ｋｇを静脈内投与して安定した反射性徐脈が生じること
を確認した後、被験薬を静脈内投与し、その５分後に再
度５−ＨＴ　４０ｇｇ／ｋｇを投与して生じた反射性徐
脈を被験薬投与前の反応と比較し抑制率を求めた。なお
、被験薬が水に不溶で静脈内投与ができない場合は、５
−ＨＴ投与前２０分に腹空内投与した。その結果を第６
表に示す。

実験例２　ウサギ摘出右心房標本 ベンドパルビタール麻酔したウサギの心臓を摘出し、右
心房標本を作製した。アトロピン２μＭを予め加えたク
レブスーヘンゼライト液（Ｋｒｅｂｓ−Ｈｅｎｚｅｌｅ
ｉｔ）で満たしたマグヌス管中に右心房標本を懸垂し、
５−ＨＴ　８μｇ／ｌｎｌを加えて頻脈を起こさせた。

被験薬は５−ＨＴ投与５分前にマグヌス管中に加え、５
−ＨＴによる頻脈の抑制作用を求めた。その結実験例３
　モルモット摘出前条片標本 バッハへイトら（Ｂａｃｈｈｅｉｔ、　ＫＨｅｔ　ａｌ
：　Ｊ、Ｐｈａｒｍ。

Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　３７；６６４，１９８５）の方
法に準じて、２４時間絶食したハートレー系モルモット
の胃を摘出し、小湾部縦走筋標本を作製して、マグヌス
管中に懸□　　垂した。電気刺激により生じる胃条片の
収縮が安定したところで被験薬を加え、収縮力増強作用
を観察した。その結果を第６表に示す。

°実験例４　ラット胃排出能 ２４時間絶食させたウィスター系ラットに０．０５％の
フェノールレッドを含む１．５％メチルセルロース懸濁
液をテストミールとして経口投与し、その１５分後に胃
を摘出し、胃内に残留しているフェノールレッドの含量
を測定することによって、胃内容物残留量を求めた。フ
ェノールレッドの測定は、摘出した胃にＯ，ＩＮ　Ｎａ
ＯＨを加えてポリトロンで破砕し、トリクロロ酢酸で除
蛋白後、さらに０．５ＮＮａＯＨでアルカリ性となし、
５６０ｎｍの吸光度を測定することにより行った。胃内
容物排泄率（ＧＥＲ）は、テストミール投与直後の動物
（ゼロ時間動物）の胃内容物残留物の吸光度と、被験薬
投与動物の胃内容物残留物の吸光度を用いて下式により
求めた。その結果を第７表に示す。

実験例５　スンクスーシスプラチン嘔吐実験開始１２時
間前にエーテル麻酔下に薬物投与用の静脈カニユーレを
スンクス（２７−３８ｇ）の頚静脈に植え込んだ。実験
は被験薬を背部皮下に投与し、その３０分後にシスプラ
チン４０■／ｋｇを、植え込んだ静脈カニユーレから投
与して、２時間の間の嘔吐の回数を記録することにより
行った。その結果を第８表に示す。

実験例６　麻酔大の胃運動 ベンドパルビタール３０■／ｋｇの静脈内投与で雑種成
犬（８−１３ｋｇ）を麻酔し、開腹後、胃前庭部の漿膜
表面に輪状筋方向の収縮運動が記録できるようにストレ
インゲージ（Ｓｔａｒ　Ｍｅｄｉｃａｌ：Ｆ−０８１Ｓ
）を縫いつけた。術後３０分以上放置し、胃自発運動が
記録されてから被験薬を静脈内投与して胃自発運動に対
する作用を検討した。この実験において、化合物Ｎａ１
００１．２００６および２０１０ハ胃自発ｉ動の促進作
用を示したが、対照のＧＲ３８０３２Ｆはこの作用を示
さなかった。

実験例７　マウス急性毒性 ５週令のｄｄＹ系雄性マウス２〜５匹に被験薬を腹腔内
投与し、Ｉｒｗｉｎの多面的観察法に準じて一般症状を
観察し、投与後２４時間までの死亡の有無を調べた。そ
の結果を第９表に示す。

（本質以下余白） 第７表：ラット胃排出能 ＊Ｐ＜０．０５ 第８表：スンクスーシスプラチン嘔吐 ｍｅａｎ　＋　Ｓ、Ｅ、　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　＊　Ｐ　＜０．０５第９表：マウス急性毒性 上記の実験例の結果から明らかなように、−数式ＣＩ）
の化合物は既存のメトクロプラミド、シスプラチン、Ｂ
ＲＬ２４９２４、ＩＣ３２０５−９３０，ＧＲ３８０３
２Ｆ、ＭＤＬ　７２２２２などと比較して、同等または
それ以上の優れた薬理効果を有する。

従って、本発明の一般式〔１）の化合物は、その５−Ｈ
Ｔ３受容体に対する拮抗作用に基づき下記の各臓器の受
容体の過剰刺激により惹起される各種の疾患、症状の治
療、改善に適用できる。臓器としては、胃腸系、心臓血
管系、呼吸器系、中枢神経系、末梢神経系などをあげる
ことができる。

胃腸系では、胃腸の運動能を刺激・亢進させることによ
り、胃の螺動減少による胃の内容物排出・空化の遅延、
胃・食道の逆流、鼓腸、消化不良、胃潰瘍、糖尿病性腎
不全、虚血性腸疾患、肥満、過敏性大腸症候群（ＩＣ３
）、　ＩＣ３にともなう結腸の膨満による腹部各部位の
痛み、各種内臓痛、手術あるいは出産後、また腹部痙彎
等の胃腸の痛み、胃腸系の運動障害等を改善・治療する
ことができる。

また殺細胞効果を有するシスプラチン、シクロホロ スフアミド、ドキソルビシン、５−ＦＩＪなとの抗癌剤
投与時の、また放射線、Ｘ線、中性子線なとの胸、腹部
ほか身体の各部への照射時の、または胃のうつ滞、片頭
痛、消化不良、潰瘍などの結果としての嘔気および嘔吐
を抑制する制吐剤等として使用することができる。更に
放射線医学検査などのための胃内容物排出促進剤として
も使用することができる。

心臓脈管系では、不整脈、脈管の痙縮などを予防・治療
することができる。呼吸器系では、気管支、肺における
疾患、例えば粟粒性等の肺塞栓、肺機能低下反射作用、
鼻炎、セロトニン誘発性膵疾患などの鼻の疾病を予防・
治療することができる。中枢神経系・末梢神経系では、
不安、幻覚、妄想、繰病、精神分裂病などの予防・治療
、あるいは精神刺激剤、オピエート、アルコール、ニコ
チンなどの依存性誘鴬剤からの薬剤離脱・中断症候群、
禁断症状の改善・治療、依存性の進行の予防、低減化、
さらには偏頭痛、群発性複合頭痛、三叉神経痛なとの予
防・治療のための医薬として使用することができる。

本発明の一般式（Ｉ）の化合物は、上記のような疾患の
予防剤、改善：治療剤として有用であるか、適応される
疾患はこれらに限定されない。さらに本発明の一般式（
Ｉ）の化合物の毒性試験を行ったところ、その毒性は弱
く、安全な医薬品として用いうろことかわかった。

〔発明の効果〕

本発明の一般式ＣＩ〕の化合物は、実験例１ないし６お
よび第６ないし８表に示すようにすぐれた薬理活性を持
つことが明らかにされた。また本発明の化合物の毒性は
実験例７および表９に示すように一般に弱い。本発明の
一般式ＣＩ）の化合物は、このように、一般に活性が高
くまた毒性が弱い、安全性の高い薬剤と考えられ、上記
各種疾患の予防剤、改善・治療剤として好適に使用され
ることが期待される。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 I ▲数式、化学式、表等があります▼〔 I 〕 〔式中、Ｒ＾１は水素原子、低級アルキル基またはベン
   ゾイル基を示し、Ｚは単結合、低級アルキレン基または
   −ＣＯＮＨ−（ＣＨ＿２）＿ａ−（ａは０、１または２
   の数）を示し、Ｘは下記式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ｂおよびＣはｂ＋Ｃ＝３または４を満足する。 の数または１以上の整数であり、環は低級アルキル基で
   、モノないしテトラ置換されていてもよく、環員窒素原
   子は低級アルキル基、ベンジル基、ハロゲン化フェノキ
   シアルキル基もしくはハロゲン化ベンジル基で置換され
   ていてもよく、任意の２個の環員炭素原子あるいは任意
   の１個の環員炭素原子と環員窒素原子は炭素数１〜３の
   直鎖低級アルキレン基で結合されていてもよい）、 ▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｒ＾３はハロゲン化ベンジル基を示す）、▲数式、化
   学式、表等があります▼ （ｄは０または１の数であり、環はアミノ基で置換され
   ていてもよい）、 ハロゲン化フェニル基、 ▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｙは▲数式、化学式、表等があります▼または−ＳＯ
   ＿２−を示し、環はハロゲン原子で置換されていてもよ
   い）、 ▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｒ＾４およびＲ＾５はそれぞれ独立に水素原子または
   低級アルキル基を示す）〕で表わされるシクロヘプトイ
   ミダゾール化合物またはその薬理学的に許容しうる塩類
   。
2. （２）一般式［ I ］で表わされるシクロヘプトイミダ
   ゾール化合物またはその薬理学的に許容しうる塩類を有
   効成分として含有する医薬組成物。