JPH04210629A - 亜硫酸イオンフリーの二重包装型アミノ酸輸液製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明はシスティン、シスチン又はこれらの誘導体を含
有する亜硫酸イオンフリーの二重包装型アミノ酸輸液製
剤に関する。

°（従来の技術） 経口的に栄養源を摂取することが不可能か又は困難な患
者に投与されるアミノ酸輸液は、栄養効果を発揮するた
めに、各種のアミノ酸が配合されている。とりわけ新生
児や未熟児に投与される輸液は、これらの者にとって必
須とされているシスティンやシスチンが配合されている
場合が多く、このようなシスティンやシスチン等の含硫
アミノ酸を含有する輸液は、加熱滅菌時や保存中に、硫
化水素を主成分とする異臭が発生するので、従来から輸
液中に安定化剤として亜硫酸ナトリウムや重亜硫酸ナト
リウム等の亜硫酸塩や重亜硫酸塩が゛添加されてきてい
た。

しかしながら、亜硫酸塩や重亜硫酸塩を含む輸液は、過
敏性体質の患者やアトピー性の患者に投与した場合、輸
液中に存在する亜硫酸イオンにより、アレルギー性反応
（例えば、ジンマ疹、かゆみ、喘鳴、アナフィラキシ−
シラツク等）を起こすことが報告されており〔フェデラ
ル　レジスタ（Ｆｅｄｅｒａｌ　Ｒｅｇｉｓｔｅｒ）　
５０　（２２）　４７５５８−４７５６３、医°薬ジャ
ーナル（１９８６，３，）谷（３）　１５８−１５９）
　、亜硫酸イオンの存在は、決して望ましいものではな
い。

一方、アミノ酸輸液の包装体として、アミノ酸輸液をプ
ラスチックバッグに充填し、該バッグを脱酸素剤と共に
気密性バッグに封入したものが知られている（特開昭６
３−２７５３４６号）が、この包装体は、アミノＭ輸液
の′４変現象や過酸化物の生成を防止するためのもので
あって、亜硫酸塩や重亜硫酸塩を使用せずに、異臭の発
生を防止するためのものではない。

（発明が解決しようとする課題） 本発明は、上記のような副作用のおそれのある安定化剤
を用いずに、異臭を発生しない、システィン、シスチン
又はこれらの誘導体を含有するアミノ酸輸液を提供しよ
うとするものである。

（課題を解決するための手段） 本発明者らは、種々研究を重ねた結果、システィン、シ
スチン又はこれらの誘導体を含有する輸液を硫化水素透
過性容器に充填し、更に該容器を°脱酸素剤と共に気密
性容器に封入すれば、加熱滅菌により発生した硫化水素
が短時間で消失し、輸液中に亜硫酸塩や重亜硫酸塩を添
加しなくても異臭のない安定な輸液を提供し得ることを
見出し、本発明を完成するに至った。

即ち、本発明は、システィン、シスチン及びこれらの誘
導体から選ばれる少なくとも一種を含有した亜硫酸イオ
ンフリーのアミノ酸ＩＪｔＩ液が硫化水素透過性容器に
充填されており、かつ該輸液充填容器が脱酸素剤と共に
気密性容器に封入されていることを特徴とする亜硫酸イ
オンフリーの二重包装型アミノ酸輸液製剤である。

本発明に適用される輸液は、システィン、シスチン又は
これらの誘導体（例えば、Ｎ−アセチルシスティン、Ｓ
−アセチルシスティン等）を含み、亜硫酸イオンを含有
しないものであるが、これらのアミノ酸以外に各種の必
須、非必須アミノ酸を含んでいてもよい。このようなア
ミノ酸としては、例えば、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−ロイ
シン、Ｌ　−’Ｊ　’；ン、Ｌ−メチオニン、Ｌ−フェ
ニルアラ°ニン、Ｌ−スレオニン、Ｌ−トリプトファン
、Ｌ−バリン、Ｌ−セリン、Ｌ−チロシン、Ｌ−アルギ
ニン、Ｌ−ヒスチジン、Ｌ−アラニン、Ｌ−アスパラギ
ン酸、Ｌ−グルタミン酸、アミノ酢酸、Ｌ−プロリンな
どがあげられる。これらのアミノ酸は、遊離型のもので
あっても、あるいはカリウム塩、ナトリウム塩の如きア
ルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩の如きア
ルカリ土類金属塩、硫酸塩、塩酸塩の如き鉱酸塩、酢酸
塩、リンゴ酸塩の如き有機酸塩であってもよく、更には
、酸性アミノ酸と塩基性アミノ酸の塩であってもよい、
また、これらのアミノ酸は、Ｎ−アセチルトリプトファ
ンやＮ−アセチルリジンのようなアシル化された誘導体
であってもよい。

また、この輸液中には、糖成分、電解質、各種ビタミン
、脂肪等が同時に配合されていてもよい。

糖成分としては、生体内でカロリー源として代謝・利用
されるものであれば、特に限定されず、例えば、グルコ
ース、フルクトース、マルトース等の還元糖、キシリト
ール、ソルビトール、グリセ°ロール等の糖アルコール
を使用することができる。

また、電解質としては、ナトリウム、カリウム、マグネ
シウム、カルシウム、クロル、リン等力あげられ、ナト
リウムの供給源としては、水酸化ナトリウム、塩化ナト
リウム、有機酸のナトリウム塩、アミノ酸のナトリウム
塩などを、クロルの供給源としては、塩酸、塩化ナトリ
ウム、塩化カリウム、アミノ酸の塩酸塩などを、カリウ
ムの供給源としては、水酸化カリウム、塩化カリウム、
有機酸のカリウム塩、アミノ酸のカリウム塩などを、マ
グネシウムの供給源としては、塩化マグネシウム、硫酸
マグネシウム、有機酸のマグネシウム塩、アミノ酸のマ
グネシウム塩などを、カルシウムの供給源としては、塩
化カルシウム、カルシウムグルコネートなどを、リン、
ナトリウム及びカリウムの供給源としては、リン酸−水
素ナトリウム、リン酸−二水素ナトリウム、リン酸−水
素カリウム、リン酸−二水素カリウムなどを使用できる
。

さらに、この輸液中には、乳酸、酢酸等の有機°酸又は
その塩を配合してもよい。

また、本発明に適用される輸液の液性は、ｐ）（４，０
〜７．０とするのが好ましく、このためには、塩酸など
の鉱酸又は上記の有機酸を用いることができる。

上記のような輸液を充填する硫化水素透過性容器として
は、硫化水素透過度が２０°Ｃ１６５％Ｒ１■、で、５
０〜１０００　ＩＩｄｌ（ＳＴＰ）／　ｃｍ”　・ｈで
ある高分子フィルムで構成されたものが好適に使用でき
る。容器を構成する高分子フィルムとしては、例えば、
ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニル、ポリ
酢酸ビニル、ポリオレフィン、ポリスチレンの如きビニ
ルポリマー、酢酸ビニル、ビニルアルコール、ビニルア
セトアセクールの如きビニルモノマーとエチレンとの共
重合体、ポリカーボネート、ポリエステル、ナイロンな
どからなる単層もしくは複合フィルムがあげられ、この
うち、ポリエチレンとポリプロピレンとの共重合体、ポ
リエチレン、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニル、架橋エ
チレン酢酸ビニル共重合体等からなるフィルムを好適に
使用することができる。

上記の硫化水素透過性容器の形状は特に限定されないが
、通常バッグやボトルの形状が好ましい。

また、脱酸素剤としては、例えば、■炭化鉄、鉄カルボ
ニル化合物、酸化鉄、鉄粉、水酸化鉄又はケイ素鉄をハ
ロゲン化金属で被覆したもの、■水酸化アルカリ土類金
属もしくは炭酸アルカリ土類金属、活性炭と水、結晶水
を有する化合物、アルカリ性物質又はアルコール類化合
物と亜ニチオン酸塩との混合物、■第一鉄化合物、遷移
金属の塩類、アルミニウムの塩類、アルカリ金属もしく
はアルカリ土類金属を含むアルカリ化合物、窒素を含む
アルカリ化合物又はアンモニウム塩と亜硫酸アルカリ土
類金属との混合物、■鉄もしくは亜鉛と硫酸ナトリウム
・ｌ水和物との混合物又は該混合物とハロゲン化金属と
の混合物、■鉄、銅、スズ、亜鉛又はニッケル；硫酸ナ
トリウム・７水和物又は１０水和物；及びハロゲン化金
属の混合物、■周期律表第４周期の遷移金属；スズもし
くはアンチモン；及び水との混合物又は該混合物とハロ
ゲン化金属との混合物、■アルカリ金属もしくはアンモ
ニウムの亜硫酸塩、亜硫酸水素塩又はピロ亜硫酸塩；遷
移金属の塩類又はアルミニウムの塩類；及び水との混合
物などを用いることができる。

また、脱酸素剤としては、市販のものを好適に使用する
ことができ、かかる市販の脱酸素剤としては、例えば、
エージレス、モデュラン等の商品名のものがある。

なお、上記の脱酸素剤は、粉末状のものであれば、適当
な通気性の小袋にいれて用いるのが好ましく、錠剤化さ
れているものであれば、包装せずにそのまま用いてもよ
い。

更に、気密性容器としては、例えば気密性を酸素透過度
で表した場合、２０℃、６０％Ｒ，Ｊ１．で、５Ｉｄ（
ＳＴＰ）／ｃＩＩｌｚ−ｈ以下、好ましくはｌ！（ＳＴ
Ｐ）／ｃｍ２・ｈ以下であるような高分子フィルムで構
成されたものであれば好適に使用できる。かかる高分子
フィルムとしては、例えば、塩化ビニルと酢酸ビニルと
の共重合体、フッ化エチレンと塩化ビニリデンとの共重
合体、ビニルアルコール、アクリル酸、アクリル酸エチ
ル、メタクリル酸、無水マレイン酸等のビニルモノマー
とエチレンとの共重合体、塩化ビニリデンで被覆したナ
イロン、ポリエチレン、ポリプロピレン等からなるフィ
ルムがあげられる。また、高分子フィルムは、上記の如
き高分子ポリマー製のものを単独で用いるほか、これら
と、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエチレンとポ
リプロピレンとの共重合体、ポリ酢酸ビニル、ポリブタ
ジェン、ポリスチレン、ポリビニルアルコールの如きビ
ニルポリマー；アルミニウムの如き金属箔；ナイロン；
セロハン等を、適宜、二層ないし多層に積層した複合フ
ィルムとして用いることもできる。

これらのうち、エチレンビニルアルコール共重合体、ポ
リプロピレン／ポリビニルアルコール／ポリエチレン、
ナイロン／ポリビニルアルコール／ポリエチレン、塩化
ビニリデンコートナイロン／ポリエチレン等からなるフ
ィルムを好適に使用することができる。

°　上記の気密性容器の形状は特に限定されないが、通
常バッグやボトルなどの形状が好ましい。

実験例 （実験方法） 〈アミノ酸輸液処方〉 Ｌ−イソロイシン　　　　　　８．５　ｇＬ−ロイシン
　　　　　　　１３．５ｇＬ−リジン・リンゴ酸塩　　
１２．２ｇＬ−メチオニン　　　　　　　３．ＯｇＬ−
フェニルアラニン　　　　７．７ｇ′Ｌ−スレオニン　
　　　　　　４．８　ｇＬ−トリプトフアン　　　　　
　１．６　ｇＬ−バリン　　　　　　　　９．Ｏｇ Ｌ−セリン　　　　　　　　　４．２　ｇＬ−チロシン
　　　　　　　　０．６ｇＬ−アルギニン　　　　　　
１１．１ｇし一ヒスチジン　　　　　　　４．７　ｇＬ
−アラニン　　　　　　　　８．６　ｇＬ−アスパラギ
ン酸　　　　　０．５　ｇＬ−グルタミン酸　　　　　
　０．５　ｇアミノ酢酸　　　　　　　５．５　ｇ Ｌ−プロリン　　　　　　　　　６゜４ｇＬ−システィ
ン・リンゴ酸塩　１．６　ｇ上記処方成分を窒素ガス雰
囲気下で、注射用蒸留水８００ｄに加熱溶解した。冷却
後、コハク酸で溶液のｐＨを６４８に調整した後、全量
を１℃とした。該溶液をメンブランフィルタ−（孔径：
０．２２μｍ）でろ過してアミノ酸溶液を得た。

ついで、その２００ｄを硫化水素透過性の架橋エチレン
酢酸ビニル共重合体フィルム製バッグに充填した。１０
０　’Ｃ１３０分加熱滅菌した後、脱酸素剤であるエー
ジレス／Ｚ−２００（三菱瓦斯化学社製、成分：鉄と酸
化鉄の混合物）と共に、気密性の塩化ビニリデンコート
ナイロン／ポリエチレンフィルム製外袋に封入して本発
明の輸液製剤とした。

また、アミノ酸輸液を、エージレスを使用しない以外は
、上記と同様に二重バッグ化して対照輸液製剤Ａとした
。更に、エージレスに代えて外装バッグ内を窒素置換す
る以外は、上記と同様に二重バッグ化して対照輸液製剤
Ｂとした。

これらの輸液製剤を、室温で１０日間及び４０℃で６力
月間、放置した後、１０日目及び６ケ月目における内装
バッグ内空間部と輸液中の硫化水素量を測定した。

（結果） 結果は、下記第１表に示す通りである。

＊硫化水素量の単位はｐｐｍ （考察） 上記の結果から、本発明の輸液製剤は、対照輸液製剤Ａ
及びＢに比べて、製造直後の内装バッグ内空間部と輸液
中に含まれていた硫化水素が、顕著に減少していること
がわかる。

実施例１ 〈処　　　方〉 Ｌ−イソロイシン　　　　　６．Ｏｇ Ｌ−ロイシン　　　　　　１１．３ｇ Ｌ−リジン塩酸塩　　　　　９．８　ｇＬ−メチオニン
　　　　　　４．３　ｇＬ−フェニルアラニン　　　９
．７　ｇＬ−スレオニン　　　　　　５．Ｏｇ Ｌ−トリプトファン　　　　１・　ＯｇＬ−バリン　　
　　　　　７．Ｏｇ Ｌ−セリン　　　　　　　　４．７　ｇＬ−チロシン　
　　　　　　０．６ｇ Ｌ−アルギニン塩酸塩　　１５．Ｏｇ Ｌ−ヒスチジン塩酸塩　　　７．０　ｇＬ−アラニン　
　　　　　　８・　２ｇＬ−アスパラギン酸　　　　２
．Ｏｇ Ｌ−グルタミン酸　　　　　１．０　ｇアミノ酢酸　　
　　　１５．７ｇ Ｌ−プロリン　　　　　　　ｉｏ、６ｇＬ−シスチン　
　　　　　　０．２ｇ キシリト−ル　　　　５０．Ｏｇ ｇ上記成分、窒素ガス雰囲気下、注射用蒸留水８００戚
に加熱溶解する。溶液のｐＨを６．８に調整した後、全
量を１！とする。該溶液をミリポアフィルタ−（孔径：
０．．２２μｍ）でろ過した後、その２０５　ｍｌを硫
化水素透過性のポリエチレン製ボトル（容量３５０ｄ）
に充填する。空間部を窒素ガス置換した後、１００°Ｃ
１３０分加熱滅菌し、エージレスＺ−２００一つと共に
、気密性のエチレンビニルアルコール共重合体（エハー
ル）製外袋で包装し、密封する。

実施例２ 〈処　　　方〉 Ｌ−イソロイシン　　　　　　　１６　　　ｇＬ−ロイ
シン　　　　　　　　　３０　　　ｇＬ−リジン塩酸塩
　　　　　　　２６　　　ｇＬ−メチオらン　　　　　
　　　　１１　　　ｇＬ−フェニルアラニン　　　　　
２６　　　ｇＬ−スレオニン　　　　　　　　１３　　
　ｇＬ−）リプトファン　　　　　　　５ｇＬ−バリン
　　　　　　　　　１８　　　ｇＬ−セリン　　　　　
　　　　　１２　　　ｇＬ−チロシン　　　　　　　　
　　１．５ｇＬ−アルギニン塩酸塩　　　　　４０　　
　ｇＬ−ヒスチジン塩酸塩　　　　　１９　　　ｇＬ−
アラニン　　　　　　　　　２１　　　ｇＬ−アスパラ
ギン酸　　　　　　　５ｇＬ−グルタミン酸　　　　　
　　　　３ｇアミノ酢酸　　　　　　　　４１　　　ｇ
Ｌ−プロリン　　　　　　　　　　２８　　　ｇＬ−シ
スティン・リンゴ酸塩　　　０．６ｇキシリトール　　
　　　　５００　　ｇ上記成分を、窒素ガス雰囲気下、
注射用蒸留水８２に加熱溶解する。溶液のｐＨを６．５
に調整した後、全量を１Ｏｆとする。該溶液をミリポア
フィルタ−（孔径：０．２２μｍ）でろ過した後、その
５１０戚を硫化水素透過性のポリ塩化ビニル製バッグ（
容１１６００ｄ）に充填する。空間部を窒素ガス置換し
た後、１００°６１３０分加熱滅°菌し、エージレスＺ
−２００一つと共にエバール製外袋で包装し、密封する
。

実施例３ 〈処　　方〉 Ｌ−イソロイシン　　　　　　２３　　　ｇＬ−ロイシ
ン　　　　　　　　３７　　　ｇＬ−リジン塩酸塩　　
　　　　２７　　　ｇＬ−メチオニン　　　　　　　１
３　　　ｇＬ−フェニルアラニン　　　　２１　　　ｇ
Ｌ−スレオニン　　　　　　　１３　　　ｇＬ−）リプ
トフプン　　　　　　　４．４ｇＬ−バリン　　　　　
　　　２５　　　ｇＬ−セリン　　　　　　　　　１２
　　　ｇＬ−チロシン　　　　　　　　　１．４ｇＬ−
アルギニン塩酸塩　　　　１９　　　ｇＬ−アルギニン
　　　　　　　１５　　　ｇＬ−ヒスチジン　　　　　
　　１３　　　ｇＬ−アラニン　　　　　　　　２４　
　　ｇＬ−アスパラギン酸　　　　　　１．４ｇＬ−グ
ルタミン酸　　　　　　　３ｇ アミン酢酸　　　　　　　１５　　　ｇＬ−プロリン　
　　　　　　　　１９　　　　ｇＬ−アセチルシスティ
ン　　　　７ｇ キシリトール　　　　　７５０　　ｇ 塩化カリウム　　　　　　　　　１６　　　ｇ塩化マグ
ネシウム（６Ｈ２０）　　　　　３　　　ｇリン酸−水
素カリウム　　　　　　３ｇ乳酸ナトリウム　　　　　
　　　２８　　　ｇ乳酸　　　　　　　　　　　　１３
　　　ｇ上記成分を、窒素ガス雰囲気下、注射用蒸留水
８１に加熱溶解する。溶液のｐＨを４．８に調整した後
、全量を１０ｊ２とする。該溶液をミリポアフィルタ−
（孔径：０．２２μｍ）でろ過した後、その５１０ｄを
硫化水素透過性のポリエチレン製バッグ（容ｉｉ６００
ｄ）に充填する。空間部を窒素ガス置換した後、１００
°Ｃ１３０分加熱滅菌し、エージレスＺ−２００一つと
共に、気密性のナイロン／ポリビニルアルコール／ポリ
エチレンフィルム製外袋で包装し、密封する。

（発明の効果） 本発明の輸液製剤は、適用されるシスティン、シスチン
又はそれらの誘導体を含んだ輸液中に亜硫酸塩等の安定
化剤が添加されていないにもかかわらず、硫化水素によ
る異臭が発生しないという優れた特長を有している。ま
た、輸液中に亜硫酸塩等が含まれていないので、過敏性
体質の患者やアトピー性の患者にも安全に使用し得ると
いう特長を併せ有するものである。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. システイン、シスチン及びこれらの誘導体から選ばれる
   少なくとも一種を含有した亜硫酸イオンフリーのアミノ
   酸輸液が硫化水素透過性容器に充填されており、かつ該
   輸液充填容器が脱酸素剤と共に気密性容器に封入されて
   いることを特徴とする亜硫酸イオンフリーの二重包装型
   アミノ酸輸液製剤。