JPH04210688A - Ｒ−（−）−１−（５−ヒドロキシヘキシル）−３−メチル−７−プロピルキサンチンおよびその製造方法 - Google Patents
Ｒ−（−）−１−（５−ヒドロキシヘキシル）−３−メチル−７−プロピルキサンチンおよびその製造方法Info
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- JPH04210688A JPH04210688A JP2418029A JP41802990A JPH04210688A JP H04210688 A JPH04210688 A JP H04210688A JP 2418029 A JP2418029 A JP 2418029A JP 41802990 A JP41802990 A JP 41802990A JP H04210688 A JPH04210688 A JP H04210688A
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- C12P17/18—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms containing at least two hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system, e.g. rifamycin
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
［０００１１ラセミ化合物の１−（５−ヒドロキシヘキ
シル）−３−メチル−７−プロピルキサンチンがとくに
脳血流刺激作用を有することは知られている（Ｄ Ｅ−
Ｃ２，３６６，５２７）。この化合物は式
シル）−３−メチル−７−プロピルキサンチンがとくに
脳血流刺激作用を有することは知られている（Ｄ Ｅ−
Ｃ２，３６６，５２７）。この化合物は式
【１】
で示される。ヒドロキシヘキシル側鎖中のヒドロキシル
基をもつ炭素原子は不斉である。しかしながら、これま
で、相当するエナンチオ−マーについては何ら報告され
ていなかった。 ［０００２］ラセミ体の脳血流刺激作用を１とすると、
２種のエナシチオーマー化合物の一方、Ｓ−（＋）−エ
ナンチオーマーは約０．６５の値を有する。したがって
、他方のエナンチオ−マー化合物、Ｒ−（−）−エナン
チオーマーには約１．３５の値が期待された。しかしな
がら、驚くべきことに、Ｒ−（−）−エナンチオーマー
の値は約２である。これはＲ−（−）−エナンチオーマ
ーの脳血流刺激作用はそのＳ−（＋）一対掌体の場合の
約３倍であることを意味する。Ｒ−（−）−化合物の作
用持続もＳ−（＋）−化合物の場合の約３倍である。 （０００３１本発明はしたがって、Ｒ−Ｃ−）−化合物
に関する。 ［０００４］ Ｒ−（−）−化合物は数種の方法によっ
て製造できる。 ［０００５］一つの方法はたとえば、すてにＲコンフィ
ギユレーションを有する５−ヒドロキシヘキシル基を３
−メチル−７−プロピルキサンチンの１位に既知の操作
で導入するものである。しかし、ラセミ体を既知の標準
方法で対掌体に分解することも可能である。 ［０００６］他の製造方法の可能性としては、１−（５
−オキソヘキシル）−３−メチル−７−プロピルキサン
チンの立体選択的合成があり、この場合、微生物を用い
る立体選択的還元が好ましい。 （０００７］この種類の方法は、同時に出願されたドイ
ツ特許出願Ｐ３９ ４２８７２．９ （ＨＯＥ８９／Ｆ
４０５）に記載されている。この方法は、１−（５−オ
キソヘキシル）−３−メチル−７−プロピルキサンチン
を、酵母株Ｒｈｏｄｏ ｔｏｒｕｌａ ｒｕｂｒａ
（Ｇｅｒｍａｎ Ｃｏ１１ｅｃｔｉｏｎ ｏｆＭ
ｉｃｒｏ。 ｒｇａｎｉｓｍｓ ａｎｄ Ｃｅ１ｌ Ｃｕ１ｔ
ｕｒｅＳに、１９８９年１０月７日、ＤＳＭ番号５４３
６として寄託された）を用いて立体特異的に還元し、生
成したＳ−（＋）−１−（５−ヒドロキシヘキシル）−
３−メチル−７−プロピルキサンチンをついでコンフィ
ギユレーションの反転に付すものである。 ［０００８］他の好ましい微生物方法によれば、 （ａ
）１−（５−オキソヘキシル）−３−メチル−７−プロ
ピルキサンチンを、パン酵母（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃ
ｃｓ ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ；製造業者：Ｄｅｕｔｓ
ｃｈｅ Ｈｅｆｅｗｅｒｋｅ ＧｍｂＨ，Ｆｒａｎ
ｋｆｕｒｔ／Ｍａｉｎ）を用いて立体選択的に、Ｓ−（
＋）−１−（５−ヒドロキシヘキシル）−３−メチル−
７−プロピルキサンチンに還元し、次にこれを、（ｂ）
コンフィギユレーションの反転に付す。 ［０００９］パン酵母による還元は、好都合には室温か
ら約４０℃の温度で、好ましくは蔗糖の存在下、一般的
には水または水と水混和性有機溶媒たとえばエタノール
、エチレングリコールもしくはジメチルホルムアミドと
の混合物巾約７〜８．５のｐＨ値で行われ、反応時間は
数時間から数日までとすることができる。 ［００１０１次のＳ−（＋）−エナンチオーマーのＲ−
（＝）−エナンチオーマーへのコンフィギユレーション
の反転は、三級ホスフィン（好ましくはトリフェニルホ
スフィン）、有機カルボン酸（好ましくは安息香酸）お
よびアゾジカルボン酸ジアルキルエステル（好ましくは
アゾジカルボン酸ジエチルエステル）を用い、非プロト
ン性溶媒中（好ましくはテトラヒドロフラン中）、一般
的には約２０〜約３０℃の温度で行うのが有利であり、
この場合に生成したＲ−（−）−エナンチオーマーのカ
ルボン酸エステルはついで、塩基性物質の存在下アルコ
ール性または水性溶媒中既知方法による加溶媒分解で、
とくに炭酸カリウムの存在下に加メタノール分解で切断
される。加溶媒分解生成物はついで既知の方法で後処理
される。 ［００１１］コンフイギユレーシヨンの反転は、Ｓ（＋
）−エナンチオーマーを（１）非プロトン性溶媒中、必
要に応じて塩基の存在下、スルホニルハライドを用いて
相当するスルホン酸エステルに変換し、 （２）このエ
ステルを非プロトン性溶媒中、脂肪族カルボン酸のアル
カリ金属塩と反応させて相当するカルボン酸エステルを
得てこの間にコンフィギユレーションの反転を起こさせ
、ついで（３）このカルボン酸エステルから、塩基性物
質の存在下、アルコール性または水性溶媒中加溶媒分解
によって請求項１記載の化合物を遊離させることによっ
て、同様に有利に行われる。 ［００１２］工程（１）においては、有機スルホニルハ
ライドとしてメタンスルホニルクロライドまたはｐ−ト
ルエンスルホニルクロライド、塩基としてトリエチルア
ミン、非プロトン性溶媒としてジメチルホルムアミドお
よび／またはシクロロメタンを用いるのが好ましく、工
程（２）における好ましい脂肪族カルボン酸のアルカリ
金属塩はプロピオン酸セシウムであり、この工程におけ
る好ましい非プロトン性溶媒はジメチルホルムアミドお
よび／またはジメチルスルホキシドである。この工程は
一般に約２０〜１００℃の温度で数時間から数日を要し
て行われる。工程（３）の加溶媒分解の溶媒としてはメ
タノールが好ましく、この工程における好ましい塩基性
物質は炭酸カリウムである。 （００１３１本発明はまた、Ｒ−（−）−１−（５−ヒ
ドロキシヘキシル）−３−メチル−７−プロピルキサン
チンを含有する医薬に関する。 ［００１４］医薬は、とくに脳血管障害の予防および処
置に適している。 ［００１５１本発明の医薬は、経口的、経直腸的または
非経口的に投与することができる。 ［００１６］適当な固体または液体医薬製剤剤形は、た
とえば顆粒、粉末、錠剤、コート錠、 （マイクロ）カ
プセル、坐剤、シロップ、乳化液、懸濁液、滴剤または
注射用溶液および活性化合物の持続放出性製剤であり、
これらの製造に際しては一般に、賦形剤、崩壊剤、結合
剤、コーティング剤、膨潤剤、グライダントもしくは滑
沢剤、フレーバー、甘味剤または可溶化剤のような補助
剤が使用される。しばしば用いられる補助剤はたとえば
、乳糖、マンニトールおよび他の糖、タルク、乳蛋白質
、ゼラチン、デンプン、セルロースおよびその誘導体、
動物および植物油、ポリエチレングリコール、ならびに
溶媒たとえば滅菌水である。 ［００１７］以下の実施例は本発明の化合物の製造を例
示するものである。それに続く実験報告からは、この化
合物の驚異的な高い脳血流刺激作用と好ましい作用持続
が明らかである。 ［００１８］実施例： ａ）１− （５−オキシヘキシル）−３−メチル−７−
プロピルキサンチンのＳ−（＋）−１−（５−ヒドロキ
シヘキシル）−３−メチル−７−プロピルキサンチンの
微生物による還元１２００ｇの蔗糖と８４０ｇのパン酵
母（Ｇｏｌｄｈｅｆｅ、Ｄｅｕｔｓｃｈｅ Ｈｅｆｅ
ｗｅｒｋｅ ＧｍｂＨ）を水６．５１に取り、３０〜
３５℃で撹拌する。１時間後に１８４ｇの１−（３−オ
キソヘキシル）−３−メチル−７−プロピルキサンチン
を１０分を要して滴下し、２４時間後にさらに水５．５
１中蔗糖１２００ｇおよびパン酵母８４０ｇを加え、さ
らに２４時間後にさらに蔗糖８００ｇを加え、混合物を
さらに８時間撹拌する。 ［００１９］懸濁液中にセライト１．８ｋｇを撹拌下に
加え、加圧フィルターを通して 過し、ついでイソプロ
パツールで洗浄する。 液を合わせて減圧下に約２１に
濃縮し、シクロロメタンと水で抽出して後処理する。シ
クロロメタン相を乾燥し、減圧下に濃縮した。残留物を
シリカゲル上刃ラムクロマトグラフィー（溶出液ニシク
ロロメタン／メタノール、容量比９８：２）および、０
．１ｍｂａｒ、浴温１４０〜１ チューブ蒸留で精製する。 収量：２１．７ｇ 融点：８１〜８２℃ 対掌体純度：〉９５％ ［００２０１
基をもつ炭素原子は不斉である。しかしながら、これま
で、相当するエナンチオ−マーについては何ら報告され
ていなかった。 ［０００２］ラセミ体の脳血流刺激作用を１とすると、
２種のエナシチオーマー化合物の一方、Ｓ−（＋）−エ
ナンチオーマーは約０．６５の値を有する。したがって
、他方のエナンチオ−マー化合物、Ｒ−（−）−エナン
チオーマーには約１．３５の値が期待された。しかしな
がら、驚くべきことに、Ｒ−（−）−エナンチオーマー
の値は約２である。これはＲ−（−）−エナンチオーマ
ーの脳血流刺激作用はそのＳ−（＋）一対掌体の場合の
約３倍であることを意味する。Ｒ−（−）−化合物の作
用持続もＳ−（＋）−化合物の場合の約３倍である。 （０００３１本発明はしたがって、Ｒ−Ｃ−）−化合物
に関する。 ［０００４］ Ｒ−（−）−化合物は数種の方法によっ
て製造できる。 ［０００５］一つの方法はたとえば、すてにＲコンフィ
ギユレーションを有する５−ヒドロキシヘキシル基を３
−メチル−７−プロピルキサンチンの１位に既知の操作
で導入するものである。しかし、ラセミ体を既知の標準
方法で対掌体に分解することも可能である。 ［０００６］他の製造方法の可能性としては、１−（５
−オキソヘキシル）−３−メチル−７−プロピルキサン
チンの立体選択的合成があり、この場合、微生物を用い
る立体選択的還元が好ましい。 （０００７］この種類の方法は、同時に出願されたドイ
ツ特許出願Ｐ３９ ４２８７２．９ （ＨＯＥ８９／Ｆ
４０５）に記載されている。この方法は、１−（５−オ
キソヘキシル）−３−メチル−７−プロピルキサンチン
を、酵母株Ｒｈｏｄｏ ｔｏｒｕｌａ ｒｕｂｒａ
（Ｇｅｒｍａｎ Ｃｏ１１ｅｃｔｉｏｎ ｏｆＭ
ｉｃｒｏ。 ｒｇａｎｉｓｍｓ ａｎｄ Ｃｅ１ｌ Ｃｕ１ｔ
ｕｒｅＳに、１９８９年１０月７日、ＤＳＭ番号５４３
６として寄託された）を用いて立体特異的に還元し、生
成したＳ−（＋）−１−（５−ヒドロキシヘキシル）−
３−メチル−７−プロピルキサンチンをついでコンフィ
ギユレーションの反転に付すものである。 ［０００８］他の好ましい微生物方法によれば、 （ａ
）１−（５−オキソヘキシル）−３−メチル−７−プロ
ピルキサンチンを、パン酵母（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃ
ｃｓ ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ；製造業者：Ｄｅｕｔｓ
ｃｈｅ Ｈｅｆｅｗｅｒｋｅ ＧｍｂＨ，Ｆｒａｎ
ｋｆｕｒｔ／Ｍａｉｎ）を用いて立体選択的に、Ｓ−（
＋）−１−（５−ヒドロキシヘキシル）−３−メチル−
７−プロピルキサンチンに還元し、次にこれを、（ｂ）
コンフィギユレーションの反転に付す。 ［０００９］パン酵母による還元は、好都合には室温か
ら約４０℃の温度で、好ましくは蔗糖の存在下、一般的
には水または水と水混和性有機溶媒たとえばエタノール
、エチレングリコールもしくはジメチルホルムアミドと
の混合物巾約７〜８．５のｐＨ値で行われ、反応時間は
数時間から数日までとすることができる。 ［００１０１次のＳ−（＋）−エナンチオーマーのＲ−
（＝）−エナンチオーマーへのコンフィギユレーション
の反転は、三級ホスフィン（好ましくはトリフェニルホ
スフィン）、有機カルボン酸（好ましくは安息香酸）お
よびアゾジカルボン酸ジアルキルエステル（好ましくは
アゾジカルボン酸ジエチルエステル）を用い、非プロト
ン性溶媒中（好ましくはテトラヒドロフラン中）、一般
的には約２０〜約３０℃の温度で行うのが有利であり、
この場合に生成したＲ−（−）−エナンチオーマーのカ
ルボン酸エステルはついで、塩基性物質の存在下アルコ
ール性または水性溶媒中既知方法による加溶媒分解で、
とくに炭酸カリウムの存在下に加メタノール分解で切断
される。加溶媒分解生成物はついで既知の方法で後処理
される。 ［００１１］コンフイギユレーシヨンの反転は、Ｓ（＋
）−エナンチオーマーを（１）非プロトン性溶媒中、必
要に応じて塩基の存在下、スルホニルハライドを用いて
相当するスルホン酸エステルに変換し、 （２）このエ
ステルを非プロトン性溶媒中、脂肪族カルボン酸のアル
カリ金属塩と反応させて相当するカルボン酸エステルを
得てこの間にコンフィギユレーションの反転を起こさせ
、ついで（３）このカルボン酸エステルから、塩基性物
質の存在下、アルコール性または水性溶媒中加溶媒分解
によって請求項１記載の化合物を遊離させることによっ
て、同様に有利に行われる。 ［００１２］工程（１）においては、有機スルホニルハ
ライドとしてメタンスルホニルクロライドまたはｐ−ト
ルエンスルホニルクロライド、塩基としてトリエチルア
ミン、非プロトン性溶媒としてジメチルホルムアミドお
よび／またはシクロロメタンを用いるのが好ましく、工
程（２）における好ましい脂肪族カルボン酸のアルカリ
金属塩はプロピオン酸セシウムであり、この工程におけ
る好ましい非プロトン性溶媒はジメチルホルムアミドお
よび／またはジメチルスルホキシドである。この工程は
一般に約２０〜１００℃の温度で数時間から数日を要し
て行われる。工程（３）の加溶媒分解の溶媒としてはメ
タノールが好ましく、この工程における好ましい塩基性
物質は炭酸カリウムである。 （００１３１本発明はまた、Ｒ−（−）−１−（５−ヒ
ドロキシヘキシル）−３−メチル−７−プロピルキサン
チンを含有する医薬に関する。 ［００１４］医薬は、とくに脳血管障害の予防および処
置に適している。 ［００１５１本発明の医薬は、経口的、経直腸的または
非経口的に投与することができる。 ［００１６］適当な固体または液体医薬製剤剤形は、た
とえば顆粒、粉末、錠剤、コート錠、 （マイクロ）カ
プセル、坐剤、シロップ、乳化液、懸濁液、滴剤または
注射用溶液および活性化合物の持続放出性製剤であり、
これらの製造に際しては一般に、賦形剤、崩壊剤、結合
剤、コーティング剤、膨潤剤、グライダントもしくは滑
沢剤、フレーバー、甘味剤または可溶化剤のような補助
剤が使用される。しばしば用いられる補助剤はたとえば
、乳糖、マンニトールおよび他の糖、タルク、乳蛋白質
、ゼラチン、デンプン、セルロースおよびその誘導体、
動物および植物油、ポリエチレングリコール、ならびに
溶媒たとえば滅菌水である。 ［００１７］以下の実施例は本発明の化合物の製造を例
示するものである。それに続く実験報告からは、この化
合物の驚異的な高い脳血流刺激作用と好ましい作用持続
が明らかである。 ［００１８］実施例： ａ）１− （５−オキシヘキシル）−３−メチル−７−
プロピルキサンチンのＳ−（＋）−１−（５−ヒドロキ
シヘキシル）−３−メチル−７−プロピルキサンチンの
微生物による還元１２００ｇの蔗糖と８４０ｇのパン酵
母（Ｇｏｌｄｈｅｆｅ、Ｄｅｕｔｓｃｈｅ Ｈｅｆｅ
ｗｅｒｋｅ ＧｍｂＨ）を水６．５１に取り、３０〜
３５℃で撹拌する。１時間後に１８４ｇの１−（３−オ
キソヘキシル）−３−メチル−７−プロピルキサンチン
を１０分を要して滴下し、２４時間後にさらに水５．５
１中蔗糖１２００ｇおよびパン酵母８４０ｇを加え、さ
らに２４時間後にさらに蔗糖８００ｇを加え、混合物を
さらに８時間撹拌する。 ［００１９］懸濁液中にセライト１．８ｋｇを撹拌下に
加え、加圧フィルターを通して 過し、ついでイソプロ
パツールで洗浄する。 液を合わせて減圧下に約２１に
濃縮し、シクロロメタンと水で抽出して後処理する。シ
クロロメタン相を乾燥し、減圧下に濃縮した。残留物を
シリカゲル上刃ラムクロマトグラフィー（溶出液ニシク
ロロメタン／メタノール、容量比９８：２）および、０
．１ｍｂａｒ、浴温１４０〜１ チューブ蒸留で精製する。 収量：２１．７ｇ 融点：８１〜８２℃ 対掌体純度：〉９５％ ［００２０１
【数１］
４５℃におけるバルブ
［ａ〕Ｆ’＝ ＋ ４．６’（ｃ ＝６．７、Ｃ，Ｈ，
ＯＨ）元素分析： 計算値：Ｃ５８，４２％、８７．８４％、Ｎ１８．１７
％ 分析値：Ｃ５８，５０％、Ｎ７．９５％、Ｎ１８．１９
％ ［００２１１ｂ）Ｓ−（＋）−１−（５−ヒドロキシヘ
キシル）−３−メチル−７−プロピルキサンチンのＲ−
（−）へのコンフィギユレーションの反転無水テトラヒ
ドロフラン６０ｍ１中アゾジカルボン酸ジエチルエステ
ル１０．９ｇの溶液を、無水テトラヒドロフラン６０ｍ
Ｉ中Ｓ−（＋）−１−（５−ヒドロキシヘキシル）−３
メチル−７−ブロビルキサンチン１８．５ｇ、安息香酸
７．３ｇおよびトリフェニルホスフィン１６．１ｇの混
合物に、２０〜２５℃で滴下する。 ［００２２１２０〜２５℃で２４時間撹拌したのち、混
合物を減圧下に濃縮し、残留物をシリカゲル上刃ラムク
ロマトグラフィー（溶出液ニシクロロメタン／エタノー
ル、容量比９５：５）で精製すると、粗製のＲ−１−（
５−ベンゾイルオキシ）−３−メチル−７−ブロピルキ
サンチン５０．５ｇが得られる。これを７５０ｍ１のメ
タノール中、４ｇの炭酸カリウムとともに３２時間、還
流温度に加熱し、混合物を減圧下に濃縮する。残留物を
シクロロメタンと水で抽出して後処理したのち、乾燥シ
クロロメタン相を濃縮すると粗生成物４８．５ｇが得ら
れ、これをシリカゲル上刃ラムクロマトグラフィー（溶
出液ニシクロロメタン／エタノール、容量比９５：５→
９０：１０）および浴温１４０℃、０．１ｍｂａｒにお
けるバルブチューブ蒸留によって精製する。 収量：１３．９ｇ 融点二８１〜８２℃ ［００２３］ 【数２】 ［ａｌ；＝−４，５°（ｃ＝６．４、ｃｚＨｉＯＨ）対
掌体純度：〉９５％ 元素分析： 計算値：Ｃ５８，４２％、８７．８４％、Ｎ１８．１７
％ 分析値：Ｃ５８，３５％、８８．０５％、Ｎ１８．３６
％ （００２４］化合物の構造は元素分析ならびにＩＲおよ
びｌ Ｈ−ＮＭＲスペクトルでチエツクした。絶対コン
フィギユレーションおよび対掌体純度は、５−（−）−
メトキシトリフルオロメチルフェニル酢酸を用いＭｏ５
ｈｅｒエステルによって測定した（ｌ Ｈ−または１９
Ｆ−ＮＭＲスペクトル）。対掌体純度はまたさらに、５
−（−）−１−フェニルエチルイソシアネートで誘導体
化したのち、ガスクロマトグラフィーによっても測定し
た。 ［００２５］実験報告 ネコの脳血流 本発明の化合物１の局部脳血流に対する作用は、ラセミ
体２およびＳ−（＋）−エナンチオーマー３の場合と比
較して、Ｆ、Ａ、Ｇｉｂｂｓ （Ｐｒｏｃ、Ｓｏｃ、
Ｅｘｐ、Ｂｉｏｌ、Ｎ、Ｙ、、３１：１４１頁以下、１
９３３）、Ｈ，Ｈｅｎ５ｅ ｌ （Ｎａｔｕｒｗｉｓ
ｓｅｎｓｃｈａｆｔｅｎ、４３：４７７頁以下、１９５
６）およびＥ、Ｂｅｔｚ （Ａｃｔａ Ｎｅｕｒｏｌ
、５ｃａｎｄ、５ｕｐｐ１．．１４：２９〜３７．１９
６５）の熱伝導度法を用い、両性のネコでベントパルビ
タールナトリウム（３５ｍｇ／ｋｇ、ｉ、ｐ、）麻酔下
に検討した。この方法では、辺縁前頭凹領域における脳
の表面に適用した熱伝導探針を用い、加熱部位から隣接
する探針内の温度測定部位までの熱の輸送を測定する。 これは脳血流のレベルに正比例する。製剤投与後の熱の
輸率入の平均百分率変化を血流増加の指標として使用す
る。 ［００２６］化合物は１％濃度のカルボキシメチルセル
ロース水溶液に懸濁して十二指腸内に投与した。用量は
体重１ｋｇあたり試験物質２５ｍｇとした。各試験製剤
ごとに６〜１１回の別個の実験を行い、得られた測定デ
ータから熱輸率の平均百分率変化（Δλ％）を求めた。 ［００２７１表１には、Ｒ−（’−）−１−（５−ヒド
ロキシヘキシル）−３−メチル−７−プロピルキサンチ
ン（１）、相当するエナンチオ−マー、Ｓ−（＋）−１
−（５−ヒドロキシヘキシル）−３−メチル−７−プロ
ピルキサンチン（３）、およびこの２つの化合物のラセ
ミ体（２）についての融点ｍ、 ｐ、 、対掌体純度
ｅ、 ｅ。 （鏡像体過剰率）、測定数ｎ、効力の指標としての熱輸
率の平均百分率変化（Δλ％）、ラセミ体のΔλ％＝１
とした場合の変換係数ｆ、および半減期ｔＩ／２ （分
）として示した作用の持続を掲げる。 ［００２７］
ＯＨ）元素分析： 計算値：Ｃ５８，４２％、８７．８４％、Ｎ１８．１７
％ 分析値：Ｃ５８，５０％、Ｎ７．９５％、Ｎ１８．１９
％ ［００２１１ｂ）Ｓ−（＋）−１−（５−ヒドロキシヘ
キシル）−３−メチル−７−プロピルキサンチンのＲ−
（−）へのコンフィギユレーションの反転無水テトラヒ
ドロフラン６０ｍ１中アゾジカルボン酸ジエチルエステ
ル１０．９ｇの溶液を、無水テトラヒドロフラン６０ｍ
Ｉ中Ｓ−（＋）−１−（５−ヒドロキシヘキシル）−３
メチル−７−ブロビルキサンチン１８．５ｇ、安息香酸
７．３ｇおよびトリフェニルホスフィン１６．１ｇの混
合物に、２０〜２５℃で滴下する。 ［００２２１２０〜２５℃で２４時間撹拌したのち、混
合物を減圧下に濃縮し、残留物をシリカゲル上刃ラムク
ロマトグラフィー（溶出液ニシクロロメタン／エタノー
ル、容量比９５：５）で精製すると、粗製のＲ−１−（
５−ベンゾイルオキシ）−３−メチル−７−ブロピルキ
サンチン５０．５ｇが得られる。これを７５０ｍ１のメ
タノール中、４ｇの炭酸カリウムとともに３２時間、還
流温度に加熱し、混合物を減圧下に濃縮する。残留物を
シクロロメタンと水で抽出して後処理したのち、乾燥シ
クロロメタン相を濃縮すると粗生成物４８．５ｇが得ら
れ、これをシリカゲル上刃ラムクロマトグラフィー（溶
出液ニシクロロメタン／エタノール、容量比９５：５→
９０：１０）および浴温１４０℃、０．１ｍｂａｒにお
けるバルブチューブ蒸留によって精製する。 収量：１３．９ｇ 融点二８１〜８２℃ ［００２３］ 【数２】 ［ａｌ；＝−４，５°（ｃ＝６．４、ｃｚＨｉＯＨ）対
掌体純度：〉９５％ 元素分析： 計算値：Ｃ５８，４２％、８７．８４％、Ｎ１８．１７
％ 分析値：Ｃ５８，３５％、８８．０５％、Ｎ１８．３６
％ （００２４］化合物の構造は元素分析ならびにＩＲおよ
びｌ Ｈ−ＮＭＲスペクトルでチエツクした。絶対コン
フィギユレーションおよび対掌体純度は、５−（−）−
メトキシトリフルオロメチルフェニル酢酸を用いＭｏ５
ｈｅｒエステルによって測定した（ｌ Ｈ−または１９
Ｆ−ＮＭＲスペクトル）。対掌体純度はまたさらに、５
−（−）−１−フェニルエチルイソシアネートで誘導体
化したのち、ガスクロマトグラフィーによっても測定し
た。 ［００２５］実験報告 ネコの脳血流 本発明の化合物１の局部脳血流に対する作用は、ラセミ
体２およびＳ−（＋）−エナンチオーマー３の場合と比
較して、Ｆ、Ａ、Ｇｉｂｂｓ （Ｐｒｏｃ、Ｓｏｃ、
Ｅｘｐ、Ｂｉｏｌ、Ｎ、Ｙ、、３１：１４１頁以下、１
９３３）、Ｈ，Ｈｅｎ５ｅ ｌ （Ｎａｔｕｒｗｉｓ
ｓｅｎｓｃｈａｆｔｅｎ、４３：４７７頁以下、１９５
６）およびＥ、Ｂｅｔｚ （Ａｃｔａ Ｎｅｕｒｏｌ
、５ｃａｎｄ、５ｕｐｐ１．．１４：２９〜３７．１９
６５）の熱伝導度法を用い、両性のネコでベントパルビ
タールナトリウム（３５ｍｇ／ｋｇ、ｉ、ｐ、）麻酔下
に検討した。この方法では、辺縁前頭凹領域における脳
の表面に適用した熱伝導探針を用い、加熱部位から隣接
する探針内の温度測定部位までの熱の輸送を測定する。 これは脳血流のレベルに正比例する。製剤投与後の熱の
輸率入の平均百分率変化を血流増加の指標として使用す
る。 ［００２６］化合物は１％濃度のカルボキシメチルセル
ロース水溶液に懸濁して十二指腸内に投与した。用量は
体重１ｋｇあたり試験物質２５ｍｇとした。各試験製剤
ごとに６〜１１回の別個の実験を行い、得られた測定デ
ータから熱輸率の平均百分率変化（Δλ％）を求めた。 ［００２７１表１には、Ｒ−（’−）−１−（５−ヒド
ロキシヘキシル）−３−メチル−７−プロピルキサンチ
ン（１）、相当するエナンチオ−マー、Ｓ−（＋）−１
−（５−ヒドロキシヘキシル）−３−メチル−７−プロ
ピルキサンチン（３）、およびこの２つの化合物のラセ
ミ体（２）についての融点ｍ、 ｐ、 、対掌体純度
ｅ、 ｅ。 （鏡像体過剰率）、測定数ｎ、効力の指標としての熱輸
率の平均百分率変化（Δλ％）、ラセミ体のΔλ％＝１
とした場合の変換係数ｆ、および半減期ｔＩ／２ （分
）として示した作用の持続を掲げる。 ［００２７］
【表１】
脳血流の変化
］自Ｌ−一 層Ｌ９− 旦
ｙ−メ蔓−４ニー−± ｔｌ／鵞（分）１（１〜
（−）） ８１〜８２℃ 〉９５％ ６ ＋
４５ （１，１１ｇ） １００２（ラセミ体）
７６〜７７℃ −７＋２４ （１，００）
１００３（Ｓ−（＋）） ８１〜訂℃ 〉９５％
１１ ＋１６ （０，６７） ３５フロン
トページの続き （７２）発明者 力ルルールードルフイドイツ連邦共和
国デー−６０７８ノイーイーゼンブルク、カビテーンー
シュトラツサーシュトラーセ２７
ｙ−メ蔓−４ニー−± ｔｌ／鵞（分）１（１〜
（−）） ８１〜８２℃ 〉９５％ ６ ＋
４５ （１，１１ｇ） １００２（ラセミ体）
７６〜７７℃ −７＋２４ （１，００）
１００３（Ｓ−（＋）） ８１〜訂℃ 〉９５％
１１ ＋１６ （０，６７） ３５フロン
トページの続き （７２）発明者 力ルルールードルフイドイツ連邦共和
国デー−６０７８ノイーイーゼンブルク、カビテーンー
シュトラツサーシュトラーセ２７
Claims (9)
- 【請求項１】Ｒ−（−）−１−（５−ヒドロキシヘキシ
ル）−３−メチル−７−プロピルキサンチン。 - 【請求項２】（ａ）パン酵母（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃ
ｅｓ ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ）を使用して、１−（５−
オキソヘキシル）−３−メチル−７−プロピルキサンチ
ンをＳ−（＋）−１−（５−ヒドロキシヘキシル）−３
−メチル−７−プロピルキサンチンに還元し、そして（
ｂ）これをコンフィギュレーションの反転によってＲ−
（−）−１−（５−ヒドロキシヘキシル）−３−メチル
−７−プロピルキサンチンに変換する請求項１記載の化
合物の製造方法。 - 【請求項３】コンフィギュレーションの反転は非プロト
ン性溶媒中で三級ホスフィン、カルボン酸およびアゾジ
カルボン酸ジアルキルエステルとの反応によって行い、
Ｒ−（−）−１−エナンチオーマーを使用したカルボン
酸のエステルの形で含有する反応生成物を加溶媒分解に
付し、加溶媒分解生成物を公知の方法で後処理する請求
項２記載の方法。 - 【請求項４】三級ホスフィンとしてトリフェニルホスフ
ィン、カルボン酸として安息香酸、アゾジカルボン酸ジ
アルキルエステルとしてアゾジカルボン酸ジエチルエス
テル、非プロトン性溶媒としてテトラヒドロフランを用
い、加溶媒分解は炭酸カリウムの存在下メタノール分解
の形で行う請求項３記載の方法。 - 【請求項５】コンフィギュレーシヨンの反転のために、
Ｓ−（＋）−エナンチオーマーを（１）非プロトン性溶
媒中、必要に応じて塩基の存在下、有機スルホニルハラ
イドを用いて相当するスルホン酸エステルに変換し、（
２）このエステルを非プロトン性溶媒中脂肪族カルボン
酸のアルカリ金属塩と反応させて相当するカルボン酸エ
ステルを得てこの間にコンフィギュレーションの反転を
起こさせ、ついで（３）このカルボン酸エステルから、
塩基性物質の存在下、アルコール性または水性溶媒中加
溶媒分解によって請求項１の化合物を遊離させる請求項
２記載の方法。 - 【請求項６】工程（１）においては、有機スルホニルハ
ライドとしてメタンスルホニルクロライドまたはｐ−ト
ルエンスルホニルクロライド、塩基としてトリエチルア
ミン、非プロトン性溶媒としてピリジンおよび／または
シクロロメタンを用い、工程（２）においては脂肪族カ
ルボン酸のアルカリ金属としてプロピオン酸セシウム、
非プロトン性溶媒としてジメチルホルムアミドおよび／
またはジメチルスルホキシドを用い、工程（３）におい
ては溶媒としてメタノール、塩基性物質として炭酸カリ
ウムを用いる請求項５記載の方法。 - 【請求項７】Ｒ−（−）−１−（５−ヒドロキシヘキシ
ル）−３−メチル−７−プロピルキサンチンを含有する
医薬組成物。 - 【請求項８】脳血管障害の予防および処置を目的とした
請求項７記載の医薬組成物。 - 【請求項９】Ｒ−（−）−１−（５−ヒドロキシヘキシ
ル）−３−メチル−７−プロピルキサンチンの、脳血管
障害の予防および処置のための使用。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3942871A DE3942871A1 (de) | 1989-12-23 | 1989-12-23 | R-(-)-1-(5-hydroxyhexyl)-3-methyl-7-propylxanthin, verfahren zu dessen herstellung und diese verbindung enthaltende arzneimittel |
| DE3942871.0 | 1989-12-23 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04210688A true JPH04210688A (ja) | 1992-07-31 |
| JPH07107063B2 JPH07107063B2 (ja) | 1995-11-15 |
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Family Applications (1)
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|---|---|---|---|
| JP2418029A Expired - Lifetime JPH07107063B2 (ja) | 1989-12-23 | 1990-12-21 | Ｒ−（−）−１−（５−ヒドロキシヘキシル）−３−メチル−７−プロピルキサンチンおよびその製造方法 |
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|---|---|
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| EP (1) | EP0435153B1 (ja) |
| JP (1) | JPH07107063B2 (ja) |
| KR (1) | KR0179654B1 (ja) |
| AT (1) | ATE137237T1 (ja) |
| DE (2) | DE3942871A1 (ja) |
| DK (1) | DK0435153T3 (ja) |
| ES (1) | ES2086359T3 (ja) |
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| US5567704A (en) * | 1992-03-04 | 1996-10-22 | Cell Therapeutics, Inc. | R-enatiomerically pure hydroxylated xanthine compounds to treat baldness |
| US5648357A (en) * | 1992-03-04 | 1997-07-15 | Cell Therapeutics, Inc. | Enatiomerically pure hydroxylated xanthine compounds |
| CA2112239C (en) * | 1992-03-04 | 2000-05-09 | James A. Bianco | Enantiomeric hydroxylated xanthine compounds |
| US5780476A (en) * | 1992-11-16 | 1998-07-14 | Cell Therapeutics, Inc. | Hydroxyl-containing xanthine compounds |
| DK0677105T3 (da) * | 1992-12-31 | 2006-07-10 | Immulogic Pharma Corp | Allergifremkaldende proteiner og peptider fra hundeskæl og anvendelser derfor |
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| US5620676A (en) * | 1994-03-08 | 1997-04-15 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Biologically active ATP analogs |
| WO2012031072A1 (en) * | 2010-09-01 | 2012-03-08 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Process for preparing an enantiomerically enriched, deuterated secondary alcohol from a corresponding ketone without reducing deuterium incorporation |
| US9074233B2 (en) | 2010-09-01 | 2015-07-07 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Process for preparing an enantiomerically enriched, deuterated secondary alcohol from a corresponding ketone without reducing deuterium incorporation |
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| US4576947A (en) * | 1967-12-16 | 1986-03-18 | Hoechst Aktiengesellschaft | Pharmaceutical compositions |
| DE2335170C2 (de) * | 1973-07-11 | 1989-07-20 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | 1,3-Dialkyl-7-(hydroxyalkyl)-xanthine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
| US4515795A (en) * | 1968-11-25 | 1985-05-07 | Hoechst Aktiengesellschaft | Pharmaceutical compositions |
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| US4857468A (en) * | 1985-04-13 | 1989-08-15 | Kanegafuchi Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Process for preparing optically active 2-halo-1-phenyl ethanol |
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- 1989-12-23 DE DE3942871A patent/DE3942871A1/de active Granted
-
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- 1990-12-19 DK DK90124747.8T patent/DK0435153T3/da active
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- 1990-12-21 JP JP2418029A patent/JPH07107063B2/ja not_active Expired - Lifetime
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- 1994-05-12 US US08/241,717 patent/US5478831A/en not_active Expired - Fee Related
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- 1996-05-07 GR GR960401245T patent/GR3019860T3/el unknown
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