JPH04211020A - トロンボキサンシンセターゼ阻害剤および／またはトロンボキサンレセプター拮抗剤またはそれらの組合せを用いて血清尿酸を減少させそして／または直腸の尿酸クリアランスを増加させる方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

［０００１］

【産業上の利用分野】本発明は、トロンボキサンシンセ
ターゼ阻害剤、トロンボキサンレセプター拮抗剤、並び
に尿酸およびそれの過剰による病気状態、例えば痛風、
痛風性関節炎等の分野に関する。 ［０００２］

【従来の技術】尿酸は、典型的に摂取される多数の化合
物、特にキサンチン、例えばカカオ（チョコレート中）
、カフェイン等の天然代謝産物であり、そして−殻内に
血液から尿中への排泄により処理される。尿酸生産が高
いかまたは体からの排泄が少なく、そのため血清レベル
が相当な期間の間高くなると、尿酸結晶が体内の様々な
箇所で形成し始めるという危険がある。痛むようになる
程十分にそれらの結晶が大きくなった時、臨床的状態、
例えば痛風、痛風性関節炎、および尿酸結石（尿および
どこか他の場所）が生じる。そのような状況は、病気状
態に起因するかまたは薬剤により誘導されることがあり
、例えば、かなりの数の利尿薬、最も顕著であるのはチ
アジド利尿薬により、並びに細胞毒性抗腫湯薬の投与お
よびシクロスポリンＡにより、血清尿酸レベルが上昇す
る。血清尿酸の上昇と関係がある臨床的状態としては、
痛風、痛風性関節炎、痛風性腎炎、千摘、並びに血球の
形成増加および破壊を伴う病気が挙げられる。 ［０００３］上昇した血清尿酸の診断と同時に開始され
る療法には、食事干渉（尿酸に代謝される物質の摂取を
減らす）、尿酸に至る代謝経路における干渉（ヒポキサ
ンチンおよびキサンチンオキシダーゼを阻害するアロプ
リノール）、および血液から尿中への通過を改善するか
または再吸収を妨害することにより尿中に生じる尿酸の
量を増加させる尿酸排泄薬、例えばプロベネシドまたは
スルフィンピラゾンが挙げられる。 ［０００４］圧倒的に、最近では尿酸過剰状態の処置の
中心はアロプリノールの使用である。典型的な尿酸排泄
薬は多量の投与量を必要とするため、応諾（ｃｏｍｐｌ
ｉａｎｃｅ）を難しくする。加えて、尿酸排泄薬を系に
十分通過させ且つ尿酸の尿中濃度を十分に低く維持する
のに、大量の液体が必要である。更に、標準的尿酸排泄
薬は、それと関係づけられる自身の問題を有している。 例えば、スルフィンピラゾンは、消化性潰瘍の病歴を有
する患者には実際は投与してはならない。フェニルブタ
シンはこれと同じ問題を有するだけでなく、それを慢性
投与に使用できないというような使用法に関係する深刻
な血液疾患問題も有する。プロベネシドは、注意しての
み消化性潰瘍の病歴を有する患者に投与すべきであり、
抗凝血薬、例えばクマリンおよびインダンジオン、並び
にスルホニル尿素群の経口低血糖薬は、いくらかの尿酸
排泄性質を有するけれども、それらの主活性のために通
常はそれらの尿酸排泄性質を利用することが不適当であ
る。 ［０００５］

【発明が解決しようとする課題】従って、本発明の目的
は、上記の欠点のない新規尿酸排泄薬を提供することで
ある。本発明の別の目的は、過剰の血清尿酸およびそれ
に起因する状態の新規処置方法を提供することである。 本発明の更に別の目的は、上昇した血清尿酸を処置する
ための新規組合せ組成物または療法を提供することであ
る。 ［０００６］

【課題を解決するための手段】驚くべきことに、哺乳動
物に、血清尿酸減少有効量のトロンボキサンレセプター
拮抗剤、または血清尿酸減少組合せ有効量のトロンボキ
サンシンセターゼ阻害剤および／またはトロンボキサン
レセプター拮抗剤の組合せを投与することにより、上記
および他の目的が達成されることが発見された。上記組
合せおよび療法は、単独であるいは別の尿酸排泄薬およ
び／または尿酸合成阻害剤、例えばアロプリノールと組
み合わせて用いることができる。 ［０００７］

【作用】本発明は、哺乳動物に血清尿酸減少有効量の（
ｉ）トロンボキサンシンセターゼ阻害剤、（ｉｉ）トロ
ンボキサンレセプター拮抗剤または（ｉｉｉ）　トロン
ボキサンシンセターゼ阻害剤とトロンボキサンレセプタ
ー拮抗剤の組合せを、単独でまたは別の尿酸排泄薬およ
び／または尿酸合成阻害剤、例えばアロプリノールと共
に投与することにより、そのような処置を必要とする哺
乳動物、特にヒトにおける血清尿酸レベルを減少させる
方法である。 ［０００８］また、本発明の方法の実施において使用さ
れる組成物は、血清尿酸減少有効量の（ｉ）トロンボキ
サンシンセターゼ阻害剤、（ｉｉ））ロンホキサンレセ
プター拮抗剤、または（ｉｉｉ）　）ロンホキサンシン
セターゼ阻害剤とトロンボキサンレセプター拮抗剤の組
合せ、を含んで成る組成物である。 ［０００９ｌ本発明の処置方法は、血清尿酸低下に応答
する状態、例えば痛風、痛風性関節炎、痛風性腎炎、予
病、真性赤血球増加症、骨髄様化生または他の血液疾患
の二次的慢性尿酸過剰血症、およびそれらに関係する血
清尿酸レベルの増加を相殺するための利尿薬または細胞
毒性抗腫湯薬との同時療法を包含する。 ［００１０１本発明において有用なトロンボキサンシン
セターゼ阻害剤としては、米国特許第４．４７８．　８
４２号および第４，５１１，５７３号に記載されたよう
な２−ピリジルインドールおよび２−イミダゾリルイン
ドール；米国特許第４，４４４，７７５号のイミダゾ〔
１，５−ｄ〕ピリジン；ダズメグレール；ピルマグレー
ル；ダシキシベン；フレグレラート；（Ｅ）−４（１−
イミダゾリルメチル）珪皮酸塩酸塩；　　（Ｅ）　−７
フエニルー（３−ピリジル）へブタン酸；１−（３ベン
ジルオキシ−１−（Ｅ）−オクテニル）イミダゾール；
５−（ＬＨ−イミダゾール−１−イル）−２−メチル−
４−（２，４，６−ドリメチルフエニル）ベンジルアル
コール；４−〔ヒドロキシ−５−（１−イミダゾリル）
−２−メチルベンジル）−３，５−ジメチル安息香酸ナ
トリウムニ水和物；５，６−シヒドロー７−　（ＬＨイ
ミダゾリル）−２−ナフタレンカルボン酸；メチル５−
（２−（１−イミダゾリル）エトキシコチオフェン−２
−カルボン酸；４−　（１−（（１−イミダゾリル）メ
チル：］−２−［：（４−メトキシフェニル）メトキシ
〕エトキシ）ジメチルペンタン酸；並びに２−メチル３
−（４−（３−ピリジニルメチル）フェニル〕−２プロ
ペン酸ナトリウム；　ＲＯ−２４−０２３８（Ａｍｅｒ
、　Ｒｅｖ、　Ｒｅ５ｐ。 Ｄｉｓ、１３９　（４，パート２）Ａ６１１．１９８９
）　；　Ｒ−６８０７０（Ａｒｃｈ、　Ｉｎｔ、　Ｐｈ
ａｒｍａｃｏｄｙｎ、　２９８．２９３−３０４．１９
８９）；　ＤＰ−１９０４０，Ｍｏ１．Ｃｅ１ｌＣａｒ
ｄｉｏ１．２１．（Ｓｕｐｐｌ、２）Ｓ１１８摘要２９
３．１９８９）　；Ｒ３−５１８６（Ｊ。 Ｍｏ１．Ｃｅ１ｌ　Ｃａｒｄｉｏｌ、　２１．　（Ｓｕ
ｐｐｌ、２）Ｓ９８摘要２９３．１９８９）およびその
遊離酸（Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、　３２（ｂ）、１２６
５−１２７２．１９８９）等が挙げられる。本発明にお
けるトロンボキサンシンセターゼ阻害剤の効用について
の唯一の制限は、それらが医薬上許容されることである
。この点で特に有用であるのは、１−（７−カルボキシ
ヘプチル）−３−メチル−２（３−ピリジル）インドー
ル；５−（５−カルボキシペンチル）イミダゾ（１，５
−ａ）ピリジン；および１メチル−２−（３−ピリジル
）−３−（５−カルボキシペンチル）インドールである
。本発明において使用できる他のトロンボキサンシンセ
ターゼ阻害剤は、特に米国特許第４．６１９．９４１；
４．５１１．５７３；４．４８７．８４２　；４．６１
１．０５９；４゜５２０、２０７；４．６１０．９８１
；４．６０７．０４６；４．６０２．０１６　；４．５
９３．０２９；４゜５９０、２０３；４．５８８．７３
２；４．５７６、９５７；４．５６８．６８７；４．５
６２．１９９；４゜５９９、３３６；４．５９０．２０
０；４．５８４．３７９；４．５７５．５１２　；４．
５６８．６８５；４゜５４２、１４５；４．５６３．４
４６；４．５５５．５１９；４．５５５．５１６　；４
．５３６．５０５；４゜５５１、４６８；４．５１８．
６０２号中に記載されている。

【００１１】　トロンボキサンシンセターゼ阻害剤の尿
酸排泄有効量は、トロンボキサンシンセターゼ阻害を達
成するのに必要なそれらの物質の量である。そのような
量は、上記の米国特許および文献により代表されるよう
に、技術上既知である。 ［００１２ｌ本発明における使用に適当なトロンボキサ
ンレセプター拮抗剤としては、特に、７−　（３−（３
シクロへキシル−３−ヒドロキシ−１−プロペニル）７
−オキサビシクロ（２，２，１）へブタ−２−イル〕５
−ヘプテン酸；　Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、　３２（
５）　、　９７４−９８４．１９８９中に記載のＳＱ　
２８９１３およびその類似体；Ｒ３−６１７５６−００
７（Ｊ、　Ｐｈａｒｍ、　Ｐｈａｒｍａｃｏ　１．４１
　（５）　、　３４７−３４９．１９８９）　；　０Ｎ
Ｏ−３７０８（Ｅｕｒ、　Ｊ。 Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　１６３　（２／３）、　２５３
−２６１．１９８９）および（ｐ−（２ベンゼンスルホ
ンアミドエチル）フェノキシ〕酢酸、並びに米国特許第
４．５８８．７４２　；４．２３９．７７８および４．
１８２．８７６号中に開示されているものが挙げられる
。

【００１３】　トロンボキサンレセプター拮抗剤の尿酸
排泄有効量は、トロンボキサンレセプター拮抗を獲得す
るのに必要な量である。そのような量は、上記の米国特
許および文献中に見つけることができる。

【００１４】　トロンボキサンシンセターゼ阻害剤およ
び／またはトロンボキサンレセプター拮抗剤は、単独で
投与することもでき、他の薬剤の尿酸過剰血作用を相殺
するために使用する時または後述の組合せ療法の必要を
示す時には、別の尿酸排泄薬もしくはキサンチンオキシ
ダーゼ阻害剤と共に投与することもできる。それらは、
適当な環境中で同一または異なる投与経路により、そし
て単一または別々の組成物として投与することができる
。 ［００１５］本発明の方法の実施における使用に適当で
あるトロンボキサンシンセターゼ阻害剤の組成物は、ト
ロンボキサンシンセターゼ阻害を得るのにトロンボキサ
ンシンセターゼ阻害剤に関して使われる当業界で一般に
既知の組成物を包含する。それらは、以前に言及したト
ロンボキサンシンセターゼ阻害剤に関する米国特許中に
記載の組成物（およびそれらの適当な成分）により代表
される。 ［００１６］同様に、当該方法における使用に適当であ
るトロンボキサンレセプター拮抗剤の組成物は、トロン
ボキサンレセプター拮抗を得るのにトロンボキサンレセ
プター拮抗剤に関して使われる当業界で一般に既知の組
成物を包含する。それらは、上述のトロンボキサンレセ
プター拮抗剤の米国特許において記載された組成物によ
り代表される。

【００１７】　トロンボキサンシンセターゼ阻害剤とト
ロンボキサンレセプター拮抗剤との組合せも、当該方法
における使用に適当である。 ［００１８］本発明は、−殻内に上述したものの範囲内
における新規組成物に関する。この新規組成物は、ａ）
尿酸過剰血薬、細胞毒性抗腫傷薬、利尿薬、キサンチン
オキシダーゼ阻害剤、またはトロンボキサンシンセター
ゼ阻害剤もしくはトロンボキサンレセプター拮抗剤以外
の尿酸排泄薬、およびｂ）少なくとも一種のトロンボキ
サンシンセターゼ阻害剤またはトロンボキサンレセプタ
ー拮抗剤を含んで成る。 ［００１９］新規組成物は、それらの成分がトロンボキ
サンシンセターゼ阻害剤でもなくトロンボキサンレセプ
ター拮抗剤でもない成分とも適合性でなければならない
という点で、上述した治療または予防方法に一般に適当
な組成物よりも医薬上許容される賦形剤により多く制限
される。 ［００２Ｏ１本発明において有用な組成物は、任意の剤
形、例えば錠剤、カプセル、粉末、溶液、懸濁液、速放
形または徐放形のものであることができる。そのような
剤形の製造方法は、当業者の能力の十分範囲内である。 ［００２１］それらの新規組成物は、哺乳動物への投与
期間中の成る時点で、供給された用量がトロンボキサン
シンセターゼ阻害および／またはトロンボキサンレセプ
ター拮抗を獲得しそしてそれによって尿酸過剰面状態を
減少または防止するのに十分であるような、十分な量の
トロンボキサンシンセターゼ阻害剤および／またはトロ
ンボキサンレセプター拮抗剤を含有する。典型的には、
トロンボキサンシンセターゼ阻害剤についてのこの用量
は、約０．０１〜約１００■／ｋｇ／　Ｂ　、好ましく
は約０゜０５〜約５０■／ｋｇ／日、より好ましくは約
０．１〜約２５　ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。同じ
一般的用量範囲をトロンボキサンレセプター拮抗剤に適
用できる。代わりの用量範囲は、上述の米国特許および
上述の参考文献中に見つけることができる。 ［００２２］

【実施例】次の実施例は、本発明を例示するためであり
、範囲を限定するためではない。 ［００２３］実施例１ 経口用溶液 エタノールＵＳＰ １２．５容量％ １−（７−カルボキシヘプチル）−３−メチル−２−（
３−ピリジル）インドール ０ｇ ［：ｐ−（２−ベンゼンスルホンアミドエチル）フェノ
キシ〕酢酸　　　　　　　Ｌｏｇ 賦形剤適量 全量１リツトル ［００２４］賦形剤は、オリーブ油とポリオキシエチル
化オレイン酸グリセリドの混合物である。上記溶液を摂
取直前にミルクまたはジュース中に希釈する。 ［００２５］実施例２ 静内用溶液 ５−（５−カルボキシペンチル）イミダゾ（１，５−ａ
〕 ピリジン塩酸塩 ０ｇ オキシエチル化ヒマシ油 ５０ｇ エタノールＵＳＰ ３２．９容量％ 全景１リツトル ［００２６］投与直前に適当量を２０〜１００倍の食塩
水または５％デキストロースで希釈し、そして冬時間に
渡り投与する。 フロントページの続き

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　尿酸過剰血の防止または減少のための組
   成物であって、 ａ）尿酸過剰血減少または防止有効量の（ｉ）トロンボ
   キサンシンセターゼ阻害剤；（ｉｉ）トロンボキサンレ
   セプター拮抗剤；または（ｉｉｉ）　　）ロンホキサン
   シンセターゼ阻害剤とトロンボキサンレセプター拮抗剤
   の両方、 を含んで成る組成物。
2. 【請求項２】　前記トロンボキサンシンセターゼ阻害剤
   が、１−（７−カルボキシヘプチル）−３−メチル−２
   （３−ピリジル）インドール；５−（５−カルボキシペ
   ンチル）イミダゾ（１，５−ａ）−ピリジン；および１
   −メチル−２−（３−ピリジル）−３−（５−カルボキ
   シペンチル）インドール；並びにそれらの医薬上許容さ
   れる塩から成る群から選択される、請求項１に記載の組
   成物。
3. 【請求項３】　前記トロンボキサンレセプター拮抗剤が
   、７−　（３−（３−シクロへキシル−３−ヒドロキシ
   １−プロペニル）−７−オキサビシクロ（２，２゜１〕
   へブタ−２−イル〕−５−ヘプテン酸および〔ｐ（ベン
   ゼンスルホンアミドエチル）フェノキシ〕酢酸から成る
   群から選択される、請求項１に記載の組成物。
4. 【請求項４】　前記医薬上許容される塩が塩酸塩である
   、請求項１に記載の組成物。
5. 【請求項５】　痛風、痛風性関節炎、痛風性腎炎、子病
   前症、予病、真性赤血球増加症、骨髄様化生および他の
   血液疾患から成る群から選択された病気状態、またはシ
   クロスポリンＡの投与に関連付けられる尿酸過剰血の防
   止または減少のための組成物。
6. 【請求項６】　尿酸過剰血の防止または減少のための組
   成物であって、 ａ）尿酸過剰血減少または防止有効量の（ｉ）トロンボ
   キサンシンセターゼ阻害剤；（ｉｉ））ロンホキサンレ
   セプター拮抗剤；または（ｉｉｉ）　　）ロンホキサン
   シンセターゼ阻害剤とトロンボキサンレセプター拮抗剤
   の両方；および ｂ）有効量の少なくとも１種の （ｉ）利尿薬； （ｉｉ）細胞毒性抗腫湯薬； （ｉｉｉ）　ａ）に含まれない尿酸排泄薬；（ｉｖ）キ
   サンチンオキシダーゼ阻害剤；（Ｖ）痛風、痛風性関節
   炎、痛風性腎炎、子病、真性赤血球増加症、骨髄様化生
   および他の血液疾患から成る群から選択された少なくと
   も１つの状態の処置において有用である、ｂ）（ｉ）〜
   ｂ）　（ｖ）以外の薬剤；または（ｖｉ）シクロスポリ
   ンＡ、 を含んで成る組成物。