JPH04211035A - フェナンスレン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

［０００１］

【産業上の利用分野】本発明は新規なフェナンスレン誘
導体、より詳しくはインターロイキン−１（ＩＬ−１）
の阻害活性を有し、ＩＬ−１阻害剤として有用な新しい
上記誘導体に関する。 ［０００２］

【従来の技術】本発明のフェナンスレン誘導体は、文献
未載の新規化合物である。 ［０００３］第２回国際リンホカインワークショップに
おいて、かってリンパ球活性化因子（Ｌｙｍｐｈｏｃｙ
ｔｅ　Ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ　Ｆａｃｔｏｒ　；ＬＡＦ
）　、マイトジェニックプロティン（Ｍｉｔｏｇｅｎｉ
ｃ　Ｐｒｏｔｅｉｎ　）　、ヘルパーピーク−１（Ｈｅ
ｌｐｅｒｐｅａｋ−１）、Ｔリンパ球代替因子［Ｔ−ｃ
ｅｌｌ　ｒｅｐｌａｃｉｎｇ　ｆａｃｔｏｒ　ＩＩＩ（
ＴＲＦ−ＩＩＩ）、　Ｔ−ｃｅｌｌ　ｒｅｐｌａｃｉｎ
ｇ　ｆａｃｔｏｒ　Ｍφ（ＴＲＦＭ）］、Ｂセルアクチ
ベーティング　ファクター（Ｂ−ｃｅｌｌａｃｔｉｖａ
ｔｉｎｇ　ｆａｃｔｏｒ）、Ｂリンパ球分化因子（Ｂ−
ｃｅｌｌ　ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ　ｆａｃｔ
ｏｒ）等の呼称で報告されてきた生理活性物質は、いず
れもインターロイキン１　（ＩＬ−１）なる呼称に統一
されることが決定された［Ｃｅ１ｌｕｌａｒ　Ｉｍｍｕ
ｎｏｌ、、　４８．４３３−４３６　（１９７９）　］
　、この決定は、上記各生理活性物質は物質として区別
できず、生理活性を異なる角度から把えて表現している
にすぎないとの理由に基づいている。 ［０００４］上記ＩＬ−１は、例えば感染や炎症に対す
る全身的な生体反応を誘起、伝達する重要な生体物質と
して知られており、またそれ自体強い抗腫瘍活性を有す
るものである［Ｈｉｒａｉ　Ｙ、　ｅｔ　ａｌ、、”Ｇ
ａｎｎ　Ｍｏｎｏｇｒａｐｈ　ｏｎ　Ｃａｎｃｅｒ　Ｒ
ｅ５ｅａｒｃｈ”、　Ｊａｐａｎ　５ｃｉｅｎｔｉｆｉ
ｃ　５ｏｃｉｅｔｉｅｓ　Ｐｒｅｓｓ。 Ｔｏｋｙｏ　（１９８８）］が、同時に発熱、白血球数
の増加、リンパ球の活性化、肝臓での急性期蛋白質の生
合成誘導等、炎症時の生体に見られる反応を誘起するこ
とが認められている［Ｄｉｎａｒｅｌｌｏ　Ｃ，Ａ、　
：　Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１；　Ｒｅｖ、　Ｉｎｆ
ｅｃｔ、　Ｄｉｓ、、　６．５１−９５　（１９８４）
、　Ｋｌｕｇｅｒ、　Ｍ、Ｊ、、Ｏｐｐｅｎｈｅｉｍ。 Ｊ、　Ｊ、　＆　Ｐｏｗａｎｄａ、　Ｍ、　Ｃ，Ｔｈｅ
　Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃ、　Ｍｅｔａｂｏｌｉｃａｎ
ｄ　Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃ　Ａｃｔｉｏｎｓ　ｏｆ　
１ｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１，Ａｌａｎ　Ｒ。 Ｌｉ５ｓ、　Ｉｎｃ、Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ　（１９８５）
　］。 ［０００５］また、ＩＬ−１の生物作用は多様であり、
生体の恒常性維持に重要な生体物質と考えられるが、■
Ｌ−１の産生調節機能に異常が発生し、ＩＬ−１の産生
が冗進し、過剰に生産される状態になった場合、種々の
疾患の原因となることが考えられる。例えば、慢性関節
リウマチでは、関節溝膜の炎症塵、骨破壊度及び溝膜組
織のＨＬＡ−ＤＲ抗原の発現度合の間に強い相関性が認
められると報告されている［Ｍｉｙａｓａｋａ、　Ｎ、
、　５ａｔｏ、　Ｋ、。 Ｇｏｔｏ、　Ｍ、、　５ａｓａｎｏ、　Ｍ、、　Ｎａｔ
ｓｕｙａｍａ、　Ｍ、、　Ｉｎｏｕｅ、　Ｋ、　ａｎｄ
Ｎｉｓｈｉｏｋａ、　Ｌ、　Ａｕｇｍｅｎｔｅｄ　１ｎ
ｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎａｎｄ　
ＨＬＡ−ＤＲｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｓ
ｙｎｏｖｉｕｍ　ｏｆ　ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ　ａｒｔ
ｈｒｉｔｉｓ　ｐａｔｉｅｎｔ　Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ　
Ｒｈｅｕｍ、　３１．　（４）、　４８０−４８６　（
１９８８）　］。従って、細胞からの過剰なＩＬ−１遊
離を阻害すればＩＬ−１の種々の生理作用をブロックす
ることができると考えられる。 ［０００６］現在、慢性炎症性疾患の治療剤として、グ
ルココルチコイドホルモンが用いられており、その作用
の一部はＩＬ−１の産生抑制にあることが知られている
［Ｌｅｗ、　Ｗ、、　Ｏｐｐｅｎｈｅｉｍ、　Ｊ、　１
．　＆　Ｍａｔｓｕｓｈｉｍａ、　Ｋ、、　Ａｎａｌｙ
ｓｉｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　５ｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＩ
Ｌ−１ａ　ａｎｄ　ＩＬ−１βｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ　
ｉｎ　ｈｕｍａｎ　ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ　ｂｌｏｏｄ
　ｍｏｎｏｎｕｃｌｅａｒ　ａｄｈｅｒｅｎｔ　ｃｅｌ
ｌｓ　ｂｙ　ａ　ｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄ　ｈｏ
ｒｍｏｎｅ、　Ｊ、　Ｉｍｍｕｎｏｌ、。 １４０　（６）、　１８９５−１９０２（１９８８）　
］が、該グルココルチコイドは、その多様な生理作用よ
り、種々の危篤な副作用を惹起する不利がある。従って
当業界ではグルココルチコイドに見られる如き副作用が
なく、他の毒性や副作用の面でも安全性に優れ、しかも
選択性の高い新しい物質が、殊に慢性炎症疾患の治療分
野で望まれている現状にある。 ［０００７］

【発明の開示】本発明の目的は、上記当業界の要望に合
致するＩＬ−１阻害剤として有用な新しい物質を提供す
ることにある。 ［０００８］即ち、本発明は一般式（１）％式％］

【１２】 ［００１０］　　［式中、基−Ａ・・・Ｂ−は基

【００
１１］ 【化１３】 （００１２］　　（Ｒ１は水素原子又は低級アルキル基
）、基 ［００１３］

【化１４】 （００１４］　　（Ｒ２は水素原子又は低級アルカノイ
ル基）、基 ［００１５］

【化１５】 ［００１６］　　（Ｒ２は上記に同じ）又は基［００１
７］

【化１６】 ［００１８］を示す。］で表わされる化合物、式％式％
］

【１７】 ［００２０】で表わされる化合物、式 ［００２１］

【１８】 ［００２２］で表わされる化合物、一般式［００２３］

【化１９】 ［００２４］　　［式中、Ｒ３は水素原子又はメチル基
を示す。］ で表わされる化合物、式 ％式％］

【２０】 ［００２６］で表わされる化合物、一般式［００２７］

【化２１】 ［００２８］　　［式中、Ｒ４は低級アルカノイルオキ
シ基を示す。Ｒ２は前記に同じ。］ で表わされる化合物及び一般式 ％式％］

【２２】 ［式中、 ５ 及びＲ６ はそれぞれ低級アル コキシ基を示す。］ で表わされる化合物からなる群から選ばれたフェナンス
レン誘導体及びそれらの塩に係わる。

【００３１】本明細書において、低級アルキル基として
は、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル基等の
炭素数１〜６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル基を例
示できる。また低級アルカノイル基としては、例えばホ
ルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチ
リル、ペンタノイル、ヘキサノイル基等の炭素数１〜６
の直鎖状もしくは分枝鎖状アルカノイル基を例示できる
。 ［００３２］低級アルカノイルオキシ基としては、例え
ばアセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキ
シ、イソブチリルオキシ、ペンタノイルオキシ、ヘキサ
ノイルオキシ基等の炭素数２〜６の直鎖状もしくは分枝
鎖状アルカノイルオキシ基を例示できる。 ［００３３］低級アルコキシ基としては、例えばメトキ
シ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ
、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキ
シ基等の炭素数１〜６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルコ
キシ基を例示できる。 ［００３４１本発明のフェナンスレン誘導体は、その種
類に応じて各種の方法により製造することができる。 ［００３５］例えば前記一般式（１）の化合物中、基Ａ
・・・Ｂ−が基 ［００３６］

【化２３】 ［００３７］の化合物、開基−Ａ・・・Ｂ−が基［００
３８］

【化２４】 ［００３９］の化合物、開基−Ａ・・・Ｂ−が基

【００
４０】

【化２５】

【００４１】の化合物、式（２）の化合物、開基−Ａ・
・・Ｂ−が基 ［００４２］

【化２６】 ［００４３］の化合物、式（３）の化合物、一般式（４
）の化合物及び式（５）の化合物中、Ｒ３がメチル基で
ある化合物の各々は、クロズル（Ｔｒｉｐｔｅｒｙｇｉ
ｕｍ　ｗｉｌｆｏｒｄｉｉ　Ｈｏｏｋｆｉｌ　ｖａｒ、
　ｒｅｇｅｌｉｉ　Ｍａｋｉｎｏ）より抽出単離するこ
とができる。 ［００４４］　この抽出単離操作は、通常の一般的な植
物成分の抽出、単離方法に従うことができる。より具体
的には、上記操作はまずクロズルをメタノール、エタノ
ール等の通常の極性溶媒を用いて抽出し、抽出液を減圧
下に濃縮して第一次抽出物を得、次いで該第−次抽出物
より目的とする化合物の物理化学的性質を利用した各種
の方法に基づいて目的化合物を採取する方法を実施する
ことができる。上記目的化合物の採取に用いられる方法
としては、通常の方法、例えば（１）不純物との溶解度
の差を利用する方法、（２）活性炭、アンバーライト、
シリカゲル、イオン交換樹脂、セファデックス等の適当
な吸着剤に対する吸着親和力の差を利用する方法、（３
）二液相間の分配率の差を利用する方法等や２等各種方
法の組み合わせを採用できる。より好ましい上記採取方
法としては、例えば前記第一次抽出物を水に懸濁させ、
酢酸エチルにて抽出し、該抽出物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ｎ−ヘキサン混
合液、メタノール−クロロホルム混合液等の適当な溶媒
で溶出し、得られる溶出液をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー、セファデックスＬＨ２０カラムクロマトグ
ラフィー、ゲル濾過カラムクロマトグラフィー、高速液
体クロマトグラフィー等の各種カラムクロマトグラフィ
ーを適宜組み合わせ、それぞれ、酢酸エチル−ｎ−ヘキ
サン混合液、メタノール−クロロホルム混合液、アセト
ン−クロロホルム混合液等の適当な溶媒で溶出させる方
法を挙げることができる。かくして本発明の目的化合物
を精製、単離することができる。 ［００４５］また上記以外の本発明化合物は、上記クロ
ズルから得られる本発明化合物を原料として、之等に以
下の化学的処理を施すことにより製造することができる
。 ［００４６］即ち、上記一般式（１）の化合物中、基Ａ
・・・Ｂ−が基 ［００４７］

【化２７】 ［００４８］であり、Ｒ１が低級アルキル基である化合
物（以下「化合物（１ａ）　Ｊという）は、対応するＲ
１が水素原子である化合物（以下「化合物（ｌｂ）Ｊと
いう）にアルコール類を、適当な不活性溶媒中、酸触媒
の存在下に反応させることにより製造される。用いられ
る不活性溶媒としては、反応に悪影響を与えない各種の
もの、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、
ジオキサン等のエーテル類、ジクロロメタン、ジクロロ
エタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、ベン
ゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、メタ
ノール、エタノール、プロパツール等のアルコール類、
これらの混合溶媒等を例示できる。また酸触媒としては
、例えば塩化アルミニウム、塩化第二錫、四塩化チタン
、三塩化硼素、三弗化硼素−エチルエーテル錯体、塩化
亜鉛等のルイス酸、塩酸、硝酸、硫酸等の無機酸、トリ
クロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、酢
酸等の有機酸等の他、酸型イオン交換樹脂等を使用でき
る。尚、上記において化合物（１ｂ）に反応させるアル
コールとしては、メタノール、エタノール、プロパツー
ル等を利用でき、これらは溶媒としても機能する。化合
物（１ｂ）に対する該アルコールの使用割合は、通常少
なくとも等モル量、好ましくは１〜３０倍モル量程度と
するのがよく、この反応は一般に室温〜溶媒の還流温度
程度の温度条件下に、１〜７２時間程度、好ましくは３
〜２４時間程度を要して行なわれる。 ［００４９］更に化合物（１ａ）は、次のジアゾ化法に
よっても製造され得る。即ち、該方法は、不活性溶媒の
存在下、化合物（１ｂ）に、エステル化されたカルボキ
シル基におけるエステル残基に対応するジアゾ化合物、
例えばジアゾメタン、フエニルジアゾメタン、ジフェニ
ルジアゾメタン等を反応させるものであり、不活性溶媒
としては、例えばジクロロメタン、ジクロロエタン、ク
ロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、ジ
オキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジ
メチルエーテル等のエーテル類、ニトロメタン、ニトロ
ベンゼン等のニトロ化合物、メタノール、エタノール等
のアルコール類、酢酸エチル、酢酸メチル等のエステル
類、ヘキサン、ヘプタン、オクタン等の脂肪族炭化水素
類、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘ
キサメチルリン酸トリアミド等の非プロトン性極性溶媒
、二硫化炭素等を例示できる。化合物（１ｂ）に対する
ジアゾ化合物の使用割合は、少なくとも等モル量、好ま
しくは１〜３倍モル量程度とするのがよい。該反応は、
−１０℃〜室温下に良好に進行し、通常１０分〜６時間
程度で反応は終了する。 ［００５０１また上記一般式（１）の化合物中、基−Ａ
・・・Ｂ−が基 ［００５１１

【化２８］ ［００５２］であり、 化合物及び基−Ａ・・・Ｂ ［００５３］ 【化２９】 Ｒ２が低級アルカノイル基である が基 ［００５４］であり、 ２ が低級アルカノイル基である 化合物は、それぞれ対応するＲ２が水素原子である化合
物に、一般式（ｓ）　　（Ｒ２’）　２０又は一般式（
９）　Ｒ２’Ｘ 口上記各式中、Ｒ２’は低級アルカノイル基、Ｘはハロ
ゲン原子を示す。］ で表わされる化合物を反応させることにより製造される
。 ［００５５］　この低級アルカノイル化反応は、塩基性
化合物の存在下又は非存在下に行なわれる。使用される
塩基性化合物としては、例えばアルカリ金属の水酸化物
、炭酸塩、重炭酸塩、或いはピリジン、ピペリジン等の
有機塩基等を挙げることができる。該反応は、無溶媒又
は溶媒中のいずれでも進行する。溶媒としては、例えば
アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、ジエチル
エーテル、ジオキサン等のエーテル類、ベンゼン、トル
エン、キシレン等の芳香族炭化水素類、水、ピリジン等
が挙げられる。一般式（８）又は（９）の化合物は、原
料化合物に対して少なくとも等モル程度使用されるが、
−般には等モル−大過剰最使用するのがよい。上記反応
は０〜２００℃で進行するが、一般にはＯ〜１５０℃程
度で反応を行なうのがよい。該反応の反応時間は一般に
０．５〜２０時間程度である。 ［００５６］更に、上記一般式（４）の化合物中、Ｒ３
が水素原子である化合物は、化合物（１ｂ）を還元する
ことにより製造することができる。 ［００５７］上記化合物（１ｂ）の還元反応は、触媒の
存在下、適当な溶媒中で接触還元することにより行なわ
れる。使用される溶媒としては、例えば水、酢酸、メタ
ノール、エタノール、イソプロピルアルコール等のアル
コール類、ヘキサン、シクロヘキサン等の炭化水素類、
ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジオキサン、
テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等のエーテル類
、酢酸エチル、酢酸メチル等のエステル類、ジメチルホ
ルムアミド等の極性溶媒又は之等の混合溶媒等を例示で
きる。使用される触媒としては、パラジウム、パラジウ
ム−黒、パラジウム−炭素、白金、酸化白金、亜クロム
酸銅、ラネーニッケル等を例示できる。触媒の使用景は
、化合物（１ｂ）に対して通常０．０２〜１倍景程度と
するのがよい。該反応は通常−２０〜１００℃程度、好
ましくは約０〜７０℃付近にて、水素圧約１〜１０気圧
程度で、０．５〜２０時間程皮を要して行なわれる。 ［００５８］また上記化合物（１ｂ）の還元反応は、上
記還元反応に記載の溶媒中、化合物（１ｂ）に２〜５０
倍モル量のハイドロサルファイドナトリウム水溶液を添
加することによっても行なうことができる。 ［００５９］化合物（６）は、Ｒ３が水素原子である化
合物（４）に化合物（８）又は化合物（９）を反応させ
ることにより製造される。該反応は、前記化合物（１）
中、基−Ａ・・・Ｂ−が基 ［００６０］

【化３０】 ［００６１］であり、Ｒ２が水素原子である化合物に化
合物（８）又は化合物（９）を反応させる反応と同様の
条件下に行なわれる。 （００６２］化合物（７）は、Ｒ３が水素原子である化
合物（４）にアルキル化剤を反応させることにより製造
される。該アルキル化反応は、適当な溶媒中、塩基性化
合物の存在下又は非存在下に行なわれる。ここでアルキ
ル化剤としては、ジアゾメタン、トリメチルシリルジア
ゾメタン、ヨウ化メチル等のハロゲン化アルキル、ＦＳ
０３　ＣＨ３、ＣＦ３５Ｏ３ＣＨ３、（ＣＨ３）　２　
ＳＯ４等の低級アルキルスルホン酸エステル類、　（Ｃ
Ｈ３）　３０　　ＢＦ４−１　（Ｃ２Ｈｓ　）　３０　
　ＢＦ４−等の低級アルキルオキソニウムハロゲン化キ
レート塩、　（Ｃ２ＨｓＯ）　ａ　ＯＢＦ４−等の低級
アルコキシオキソニウムハロゲン化キレート塩を挙げる
ことができる。また使用される溶媒としては、例えば水
、メタノール、エタノール、プロパツール等のアルコー
ル類、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエー
テル、エチレングリコールモノメチルエーテル等のエー
テル類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素等
のハロゲン化炭化水素類、ジメチルホルムアミド等やこ
れらの混合溶媒等を挙げることができる。また塩基性化
合物としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、
炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸塩、水
酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の金属水酸化物等を
挙げることができる。 アルキル化剤は、ジアゾメタンを用いる場合は、原料化
合物に対して通常大過剰量、好ましくは１０〜２０倍当
量程度とするのがよく、また他のアルキル化剤は、原料
化合物に対して少なくとも等モル、好ましくは等モル−
１０倍モル景使用するのがよい。該反応は、通常−３０
〜１００℃程度、好ましくは一２０〜７０℃付近にて行
なわれ、一般に０．５〜２０時間程度で該反応は完結す
る。 ［００６３］かくして得られる本発明のフェナンスレン
誘導体の内、酸性基即ちフェノール性水酸基及び（又は
）カルボキシル基を有する化合物は、塩基性化合物との
反応により容易に塩を形成し得、本発明はかかる塩をも
包含する。上記塩の製造に利用される塩基性化合物とし
ては、具体的には水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、
水酸化カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭
酸水素ナトリウム、水素化ナトリウム等のアルカリ金属
又はアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸化物、水素化物
等を例示できる。また例えばメチルアミン、エチルアミ
ン、イソプロピルアミン、モルホリン、ピペラジン、ピ
ペリジン、３，４−ジメトキシフェネチルアミン等の有
機アミン類も上記塩形成用塩基性化合物として利用でき
る。 ［００６４］上記塩基性化合物による塩形成反応は、通
常の塩形成反応に従い適当な溶媒中で実施できる。用い
られる溶媒としては、例えば水、メタノール、エタノー
ル、プロパツール等の低級アルコール類、ジオキサン、
テトラヒドロフラン等のエーテル類等の他、アセトン、
ベンゼン、酢酸エチル、ジメチルスルホキシド、ジメチ
ルホルムアミド、塩化メチレン、クロロホルム等を例示
できる。反応は通常大気中又は無酸素条件下、好ましく
は例えば窒素、アルゴン等の不活性ガス雰囲気下に、室
温〜１００℃程度、好ましくは室温〜５０℃程度の温度
条件下に、約５分〜６時間程度を要して実施される。塩
基性化合物の使用量は、特に制限はないが、出発原料に
対して通常当量以上、好ましくは１〜２当量程度とする
のがよく、上記により所望の塩を収得できる。 ［００６５］以上の各化学的処理手段により得られる本
発明のフェナンスレン誘導体及びその塩は、各反応の終
了後、通常の各種分離手段により単離精製できる。該手
段としては、例えば溶媒留去、溶媒抽出、沈殿、再結晶
、カラムクロマトグラフィー、プレパラティブクロマト
グラフィー等を任意に採用できる。 ［００６６］本発明の化合物には、立体異性体、光学異
性体も当然に包含される。 ［００６７］かくして得られる本発明のフェナンスレン
誘導体及びその塩は、ＩＬ−１の阻害活性を有し、ＩＬ
１阻害剤として有用である。 ［００６８］上記本発明化合物はそのままで、もしくは
慣用される医薬製剤担体を用いて一般的な医薬製剤組成
物の形態として、ヒト及びその他の動物に投与できる。 上記医薬製剤担体、製剤形態（投与単位形態）、その調
整、その投与経路等は、通常の医薬製剤のそれらと同様
のものとすることができる。即ち、上記医薬製剤として
は、本発明化合物の有効量を含有する錠剤、丸剤、散剤
、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤、半割、注
射剤（液剤、懸濁剤等）等が挙げられる。上記各種形態
の製剤は、いずれも常法に従い調整され、その際用いら
れる担体も慣用される各種のものでよい。例えば錠剤は
、本発明化合物を有効成分として、これをゼラチン、デ
ンプン、乳糖、ステアリン酸マグネシウム、滑石、アラ
ビアゴム等の賦形剤と混合して賦形される。カプセル剤
は上記有効成分を、不活性な製剤充填剤もしくは希釈剤
と混合し、硬質ゼラチンカプセル、軟質カプセル等に充
填して調整される。注射剤等の非経口投与剤は、有効成
分としての本発明化合物を滅菌した液体担体に溶解乃至
懸濁させて製造され、その際用いられる好ましい液体担
体は水及び生理食塩水であり、調整される注射剤等には
更に通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤等を添加する
こともできる。更に、上記各種形態の医薬製剤中には、
必要に応じて着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等
や他の医薬品を含有させることもできる。 ［００６９］上記医薬製剤中に有効成分として含有され
るべき本発明のフェナンスレン誘導体及びその塩の量は
、特に限定されず広範囲から適宜選択できるが、通常全
医薬製剤組成物中に１〜７０重量％程度、好ましくは１
〜３０重量％程度とするのがよい。上記で調整される医
薬製剤の投与方法は特に制限されず、例えば錠剤、丸剤
、散剤、顆粒剤、カプセル剤等は経口投与され、また注
射剤（液剤、懸濁剤等）は単独で又はブドウ糖、アミノ
酸等の通常の補液と混合して静脈内投与されるか又は必
要に応じて単独で筋肉内、皮肉、皮下もしくは腹腔内投
与される。更に上記医薬製剤の投与量は、用法、患者の
年齢、性別その他の条件、疾患の程度等により適宜選択
されるが、通常有効成分である本発明化合物の量が１日
当り体重１ｋｇ当り約０．１〜１０００ｍｇ程度とする
のがよく、該製剤は１田こ１〜４回に分けて投与するこ
とができる。また投与単位形態中には有効成分を約１〜
６００■程度含有させるのがよい。 ［００７０１

【実施例］以下、本発明を更に詳しく説明するため、本
発明のフェナンスレン誘導体の製造方法を実施例として
挙げ、次いで本発明化合物につき行なわれた薬理試験例
を挙げる。 ［００７１１ 【実施例１］クロズル茎１０８ｋｇを細断し、メタノー
ル２００１を用いて室温下で７日間抽出する。抽出物を
減圧下に濃縮して粗抽出物を得る。この粗抽出物を水２
０１に懸濁し、酢酸エチル２０１ずつで３回抽出し、酢
酸エチル層を合わせて減圧下濃縮し、酢酸エチル抽出物
１３００ｇを得る。 ［００７２］上記酢酸工チル抽出物１２００ｇをシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（メルクシリカゲル６０
．７０−２３０メツシ占　１５００ｇ、メルク社製）に
付し、２０％、４０％、６０％、８０％酢酸エチル／ｎ
−ヘキサン（ｖ／ｖ）及び酢酸エチルのそれぞれ１０１
で順次溶出し、次いで１０％、２０％、３０％メタノー
ル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）及びメタノールのそれぞれ１
０１で順次溶出し、各々５００ｍ１を採取し、フラクシ
ョン（１）〜（１１）を得る。 ［００７３］上記フラクシヨン中、フラクション（４）
の溶媒を減圧下に留去し、得られた残渣５７ｇの内５３
ｇをシリカゲルクロマトグラフィー（メルクシリカゲル
６０．７０−２３０メツシ占　１２００　ｇ）に付し、
クロロホルム１０１，５％メタノール／クロロホルム（
ｖ／ｖ）１０１で分画溶出し、フラクション（４−１）
〜（４−７）を得る。次に上記フラクション（４−５゜
６）を合し、減圧下に濃縮して残渣１９．９６ｇを得る
。この残渣をセファデックスＬＨ−２０（２０００ｍｌ
、ファルマシア社製）を用いて４回カラムクロマトグラ
フィーに付し、メタノール３０００ｍｌで分画溶出して
精製し、メタノールより再結晶して３．４．４ａ、　　
５゜８．９，１０．１０ａ−オクタヒドロ−１，４ａ−
ジメチル−７−（１−メチルエチル）−５，８−ジオキ
ソ−２−フェナンスレンカルボン酸２．６５４ｇを淡黄
色針状晶として得る。 ［００７４］ 分子式Ｃ２０Ｈ２４０４（Ｍｗ３２８）［α］　２５Ｄ
＝＋２９６°　（ｃ　＝０．１４．クロロホルム）Ｒｆ
ｌ　　：０．　３６　　［５％メタノール／クロロホル
ム（ｖ／Ｖ）　］ Ｒｈ　　：　０．１６　［４０％酢酸エチル／ｎ−ヘキ
サン（■／■）］ ＩＲν　　　（ＫＢｒ）ｃｍ−’　：２９７０，１７１
０，１６８０．１６５０，１６０５，１２９８，１２６
６．１１００．９１１，７３５ ＵＶ穴　　　（ＣＨ３０Ｈ）　ｎｍ：　２３１　　（Ｅ
＝１００３０）、２６０（ε＝１５０４０） ’　Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ＋　
）　δｐｐｍ　　： １、　１２　（６Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝６．　８Ｈｚ）　、
　　１．　１８　（３Ｈ，ｓ）　、　　１．　１４−１
．　５６　（２Ｈ，ｍ）　、　　２．　１２（３Ｈ，ｓ
）　、　２．２２−２．２６　（２Ｈ，ｍ）　、　２゜
３９　　（ＬＨ，ｄｄｄ、　　Ｊ＝２０．　５．　１１
．　２．　６．　８Ｈｚ）　、　　２．　４２−２．　
６３　（２Ｈ，ｍ）　、　　２．　７６−２、　８２　
（ＩＨ，ｍ）　、　　２．　７９　（ＬＨ，ｄｄ、　　
Ｊ＝２０、　５．　６．　４Ｈｚ）　、　　３．　０１
　　（ＬＨ，５ｅｐｔｄ、　　Ｊ＝６、　８．　１．　
０Ｈｚ）　、　　６．　３８　　（ＬＨ，ｄ、　　Ｊ＝
１゜０Ｈｚ） １３Ｃ−ＮＭＲ（６７，５ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ＋
　）δｐｐｍ　： １８、　４　（Ｑ）、　　１８．　６　　（ｔ）、　　
１９．　１　　（ｑ）、　　２１、　３Ｘ２　　（ｑ）
、　　２４．　５　　（ｔ）、　　２５．　１　　（ｔ
）。 ２６、　３　　（ｄ）、　　３１．　８　　（ｔ）、　
　３６．　５　（ｓ）、　　４７、　３　　（ｄ）、　
　１２４．　５　　（ｓ）、　　１３１．　７　（ｄ）
。 １４２．４　　（ｓ）、　　１４８．　１　　（ｓ）、
　　１４８．６（ｓ）、１５３．１　　（ｓ）、１７４
．５　　（ｓ）、１８７、　５　（ｓ）　、　　１８７
．　８　（ｓ）Ｅ　Ｉ　−ＭＳ　ｍ／ｚ　（相対強度）
：３２８　　［Ｍ］　　　（１００）、３１３　　［Ｍ
−ＣＨ３］（２６）、３１０　（６８）、２９５　　（
３２）、２８２（２３）、２６７　　（３２）、２２９
　　（４１）、２０４（４６）、１９１　（２９）、１
８９　（２４）ＨＲ−ＭＳｍ／Ｚ：３２８．１６６２　
［Ｍ］　　。 Ｃ２ｏ　Ｈ２４０４計算値３２８．１６７５［００７５
］ 【実施例２】実施例１で得たフラクション（５）の溶媒
を減圧留去して得た残渣６０ｇの内５５ｇを、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（メルクシリカゲル６０゜
７０−２３０メツシユ、１０１００Ｏに付し、クロロホ
ルム８１，５％メタノール／クロロホルム（ｖ／ｖ）　
４１で溶出し、フラクション（５−１〜５−１０）を得
る。フラクション（５−１）を減圧濃縮して、残渣３．
４１ｇを得る。これをシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（メルクシリカゲル６０，２３０−４００メツシユ
、３００ｇ）に付し、２５％酢酸エチル／ｎ−ヘキサン
（ｖ／ｖ）１１．３０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（ｖ
／ｖ）５００ｍｌ、５０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（
ｖ／ｖ）　２００ｍｌで分画溶出してフラクション（５
−１−１〜５−１−７）を得る。フラクション（５−１
−３）を減圧濃縮して、５．　６．　８．　８ａ、　　
９．　１０−へキサヒドロ−８−ヒドロキシメチル−４
ｂ、８−ジメチル−２−（１−メチルエチル）　−Ｌ　
４．　７　（４ｂＨ）−フェナンスレントリオン１．５
３３ｇを黄橙色粉末として得る。 ［００７６］ 分子式Ｃ２ｏ　Ｈ２６０４（Ｍｗ　３３０　）［α］　
”５Ｄ　＝＋３３６°　（ｃ　＝０．２１．クロロホル
ム）Ｒｆｌ　　：０．　６１　　［５％メタノール／ク
ロロホルム（ｖ／Ｖ）　］ Ｒｈ　　：０．１９　［４０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサ
ン（■／■）］ ＩＲν　　　（ＫＢｒ）ｃｍ−’　：３４４０，１７０
５，１６５０．１４６５，１３００，１２３５．１０４
０ＵＶλ　　　（ＣＨａ　ＯＨ）ｎｍ：　２５８　　（
Ｅ＝１４０２１） ’　Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−小）δ
ｐｐｍ　　： １、　１１　　（６Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝６．　８Ｈｚ）　
、　　１．　２８　（３Ｈ，ｓ）　、　　１．　３５　
（３Ｈ，ｓ）　　１．　４５　　（ＩＨ，ｄｄｄｄ、　
　Ｊ＝１３．　７．　１３．　７．　１３．　７．　５
．　４Ｈｚ）、１．８３　（ＩＨ，ｄｄｄ、Ｊ＝１３．
７，１０゜３．５．９Ｈｚ）、１．８８　　（ＬＨ，ｄ
ａｔ、Ｊ＝１３、　２．　６．　８．　２．　０Ｈｚ）
　、　　２．　０１　　（ＬＨ，ｄｄ、　　Ｊ＝１３．
　２．　２．　４Ｈｚ）　、　　２．　２９　　（ＬＨ
，ｄｄｄ、　　Ｊ＝２０．　０．　１１．　７．　６．
　８Ｈｚ）　、　　２．　４８　　（ＬＨ，ｄｄｄ、　
　Ｊ＝１５．　６．　８．　８．　５．　９Ｈｚ）、２
．６９　（ＬＨ，ｄｄｄ、Ｊ＝１６．１，１０゜７、　
５．　９Ｈｚ）　、　　２．　７９−２．　８９　（２
Ｈ，ｍ）　。 ３、　００　（ＬＨ，５ｅｐｔｄ、　　Ｊ＝６．　８．
　１．　５Ｈｚ）　。 ３、　４６．　４．　０５　（ｅａｃｈｌＨ，ＡＢｑ　
、　　Ｊ＝１１．　２Ｈｚ）、６．３７　（ＬＨ，ｓ） ”’Ｃ−ＮＭＲ（６７，５ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ＋
　）δｐｐｍ　： １７、　８　　（ｔ）、　　２０．　９　　（ｑ）、　
　２１．　２Ｘ２（ｑ）、　　２２．　３　　（Ｑ）、
　　２５．　４　　（ｔ）、　　２６．　３（ｄ）、　
　３４．　１　　（ｔ）、　　３４．　３　　（ｔ）、
　　３７．　０（Ｓ）、　　５０．　４　　（Ｓ）、　
　５１．　６　　（ｄ）、　　６５．　３（ｔ）、１３
１．７　　（ｄ）、１４２．４　　（Ｓ）、１４７．８
　　（ｓ）、１５３．２　（ｓ）、１８７．２　（ｓ）
。 １８７．４　（ｓ）、２２０．０　（ｓ）Ｅ　Ｉ　−Ｍ
Ｓ　ｍ／ｚ　（相対強度）：３３０　　［Ｍ］　　　（
１００）、３１５　　［Ｍ−ＣＨ３］（１６）、３１２
［Ｍ−Ｈ２０］　　　（２４）、３００（５０）、２９
９　　（３４）、２８５　　（２７）、２６９（２９）
、２２９　　（３５）、２１５　　（２６）、１７５（
２５） ＨＲ−ＭＳ　ｍ／ｚ：３３０．１８５４　［Ｍ］　　。 Ｃ２ｏ　Ｈ２ｅ　０４計算値３３０．１８３１［００７
７］

【実施例３】実施例２で得たフラクション（５−２）を
減圧濃縮して残渣３８．２ｇを得る。これをシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（メルクシリカゲル６０，１
０００　ｇ）に付し、クロロホルム４１，２％メタノー
ル／クロロホルム（ｖ／ｖ）３１，５％メタノール／ク
ロロホルム（Ｖ／Ｖ）３１で溶出してフラクション（５
−２−１〜５−２−６）を得る。フラクション（５−２
−２）を減圧濃縮して残渣３．２７８ｇを得る。これを
セファデックスＬＨ−２０カラムクロマトグラフィー（
５００ｍｌ）に付し、メタノール１１で溶出し、フラク
ション（５−２−２−１〜５−２−２−３）を得る。フ
ラクション（５−２−２−１）を減圧濃縮して残渣０．
９１６ｇを得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（メルクシリカゲル６０，２３０−４００メツシユ
、１００ｇ）に付し、２％メタノール／クロロホルム（
Ｖ／Ｖ）２１で溶出し、次いでシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（メルクシリカゲル６０，２３０−４００
メッシｘ、３００ｇ）に付し、２％メタノール／クロロ
ホルム（ｖ／ｖ）　　１１で分画して精製して、１．　
２．　３．４．４ａ、　　５．　８．　９．　１０．　
１０ａ−デカヒドロ−２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキ
シメチル）−１，４ａ−ジメチル−７−（１−メチルエ
チル）−５，８−ジオキソ−フェナンスレン９７■を無
晶形物質として得る。 ［００７８］ 分子式Ｃ２ｏ　Ｈ２ｓ　０４　　（Ｍｗ　３３２　）［
α］２５Ｄ＝＋３１．３°　（ｃ　＝０．３８．クロロ
ホルム）Ｒｆ＋　　：０．　３７　　［５％メタノール
／クロロホルム（ｖ／Ｖ）　］ Ｒｈ　　：０．１０　［４０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサ
ン（Ｖ／■）］ ＩＲν　　　（ＫＢｒ）ｃｍ−’　：３３６９，２９７
１，１７１０．１６４６，１５９６，１２９０，１２６
５，１０８０．９０６，７５５ ＵＶ穴　　　（ＣＨ３０Ｈ）ｎｍ：　２６０　　（Ｅ＝
１１８４０） ’　Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ＋　
）　δｐｐｍ　　： １、　０９　（３Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝６．　８Ｈｚ）　、
　　１．　１０　（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．
１９　（ＬＨ，ｂｒｄ。 Ｊ＝１１．７Ｈｚ）、１．２３　（３Ｈ，ｓ）、１．２
５（ＬＨ，ｍ）　、　　１．　２９　　（３Ｈ，ｓ）　
、　　１．　３８　　（ＬＨ，ｄｄｄｄ、　　Ｊ＝１９
．　０．　１１．　７．　１１．　７゜４．９Ｈｚ）、
１．８１　　（ＬＨ，ｄｄｄ、Ｊ＝１３゜７、　８．　
３．　３．　９Ｈｚ）、　　１．　９１−２．　０１　
　（２Ｈ，ｍ）　、　　２．　３１　　（ＬＨ，ｄｄｄ
、　　Ｊ＝２０．　５．　１１、　７．　７．　３Ｈｚ
）　、　　２．　７３　（ＬＨ，ｄｄ、　　Ｊ＝２０、
　５．　４．　９Ｈｚ）　、　　２．　８１　　（ＬＨ
，ｄｄｄ、　　Ｊ−１３、７，３，９，３，９Ｈｚ）　
、　　２．　９８　（ＬＨ，５ｅｐｔｄ、　　Ｊ＝５．
ｓ、　　１．　０Ｈｚ）　、　　３．　３５　　（ＬＨ
。 ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ）、３．４８　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ
＝１１、　７．　４．　９Ｈｚ）　、　４．　２６　（
ＬＨ，ｄ、　　Ｊ＝１１．２Ｈｚ）、６．３２　（ＩＨ
，ｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ）”’Ｃ−ＮＭＲ（６７，５ＭＨ
ｚ、クロロホルム−ｄ＋　）δｐｐｍ　　： １７、　４　　（ｔ）、　　２０．　９　　（ｑ）、　
　２１．　３Ｘ２（ｑ）、　　２２．　８　　（ｑ）、
　　２６．　３　　（ｄ）、　　２６．　４（ｔ）、　
　２８．　１　　（ｔ）、　　３４．　２　　（ｔ）、
　　３７．　８（Ｓ）、　　４３．　１　　（Ｓ）、　
　５１．　８　　（ｄ）、　　６４．　０（ｔ）　、　
　８０．　０　（ｄ）　、　　１３１．　９　（ｄ）　
、　　１４２゜７　　（ｓ）、１４９．６　　（ｓ）、
１５３．１　　（ｓ）、１８７、　７　（ｓ）　、　　
１８７．　８　（ｓ）Ｅ　Ｉ　−ＭＳ　ｍ／ｚ　（相対
強度）：３３２［Ｍ］　　　（１９）、３１４［ＭＨ２
０］　　　（８０）、２９９　　（２３）、２９６　［
Ｍ　　２Ｈ２０］　　　（２０）、　　２８１　　（５
８）、　　２０３　　（５９）、　　９１　　（６６）
　、　４３　（１００） ＨＲ−ＭＳｍ／ｚ：３３２．１９３９　［Ｍ］　　。 Ｃ２ｏ　Ｈ２ｓ　０４計算値３３２．１９８８［００７
９］

【実施例４】実施例３におけるフラクション（５−２−
１）、　　（５−２−２−２）及び実施例１における３
゜４、４ａ、　　５．　８．　９．　１０．　１０ａ−
オクタヒドロ−１，４ａ−ジメチル−７−（１−メチル
エチル）−５゜８−ジオキソ−２−フェナンスレンカル
ボン酸の結晶母液を合して減圧濃縮して残渣３．４３３
ｇを得る。これを順次トーヨーパールＨＷ−４０Ｆカラ
ムクロマトグラフィー（３００ｍＬ東ソー社製、５０％
メタノール／クロロホルム（ｖ／ｖ）　５００ｍｌ溶出
）、トーヨーパールＨＷ−４０Ｆカラムクロマトグラフ
ィー　（１８００ｍｌ、５０％メタノール／クロロホル
ム（ｖ／ｖ）　２１溶出）及びシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（メルクシリカゲル６０．１００ｇ、３３
％酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（ｖ／ｖ）１１溶出）に付
し、分画精製して、３．４．４ａ、　　９゜１０．１０
ａ−へキサヒドロ−８−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシ
メチル）−１，４ａ−ジメチル−７−（１−メチルエチ
ル）−２（ＬＨ）−フェナンスレン９７■及び粗３ｂ、
　４．　５．　９ｂ、　　１０．　１１−へキサヒドロ
−６−ヒトロキシー７−（１−ヒドロキシ−１−メチル
エチル）−９ｂ−メチルフェナンス口［１，２−ＣＩフ
ラン−１（３Ｈ）−オン７０ｍｇをそれぞれ無晶形物質
として得る。

【００８０】上記粗３ｂ、　４．　５．　９ｂ、　　１
０．　１１−へキサヒドロ−６−ヒトロキシー７−（１
−ヒドロキシ１−メチルエチル）−９ｂ−メチルフェナ
ンス口［１，２−Ｃ］フラン−１（３Ｈ）−オンをメタ
ノールで再結晶して、無色粒状晶の精製物４０■を得る
。 ［００８１］　・３．４．４ａ、　　９．　１０．　１
０ａ−へキサヒドロ−８−ヒドロキシ−１−（ヒドロキ
シメチル）■、４ａ−ジメチル−７−（１−メチルエチ
ル）−２（ＩＨ）−フェナンスレン 分子式Ｃ２０Ｈ２８０３（Ｍｗ３１６）［（１！］　２
５Ｄ＝＋８９．　３°　（ｃ　＝１．０６．クロロホル
ム）Ｒｆ＋　　：０．　４４　［５％メタノール／クロ
ロホルム（ｖ／ｖ）　］ Ｒｈ　　：０．１３　［４０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサ
ン（■／■）］ ＩＲＶ　　　（ＫＢｒ）ｃｍ−’　：３４１２，２９６
２，１７００．１４９２，１４６１，１４２２，１２１
９，１０３８．７５７ ＵＶλ　　　（ＣＨ３０Ｈ）ｎｍ： ２１７　（ε＝８６２０）、２６８　（ε＝２６８０）
、３４０（ε＝８８０） ’　Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ＋　
）　δｐｐｍ　　： １、　２３　（３Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝６．　８Ｈｚ）　、
　　１．　２５　（３Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝６．　８Ｈｚ）
、　　１．　２８　　（３Ｈ，ｓ）。 １、　３４　（３Ｈ，ｓ）　、　　１．　７０　（ＬＨ
，ｄｄｄ、　　Ｊ１３、　２．　１２．　７．　１２．
　７．　６．　４Ｈｚ）　、　　１．　９８　　（ＩＨ
，ｍ）　、　　２．　０１　　（ＬＨ，ｄｄ、　　Ｊ＝
１８゜１．８．８Ｈｚ）、２．１０　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ
＝１３゜２．２．４Ｈｚ）、２．４８　　（ＩＨ，ｄｄ
ｄ、Ｊ＝１８、　１．　７．　８．　４．　４Ｈｚ）、
　　２．　５７　　（ＬＨ。 ｍ）　、　　２．　６３　（ＬＨ，ｄｄ、　　Ｊ＝１５
．　１．　７．　８Ｈｚ）、　　２．　６９　　（ＬＨ
，ｄｄｄ、　　Ｊ＝１５．　１．　８゜８．４．４Ｈｚ
）、２．９２　　（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝１６゜６、　６．
　４Ｈｚ）　、　　３．　１２　（ＬＨ，５ｅｐｔ、　
　Ｊ＝６．　８Ｈｚ）、３．５４　　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝
１１．２Ｈｚ）。 ４、　０８　（ＩＨ，ｄ、　　Ｊ＝１１．　２Ｈｚ）　
、　　６．　８０゜７、４０　（ｅａｃｈｌＨ，ＡＢｑ
　、　　Ｊ＝８．　３Ｈｚ）Ｅ　Ｉ　−ＭＳ　ｍ／ｚ　
（相対強度）：３１６　　［Ｍ］　　　（１００）、３
０１　　［Ｍ−ＣＨ３］（６０）、２８５　（３１）、
２８３　　（３１）、２７１（９０）、２４１　　（４
２）、１９９　　（５１）、１４７（５１） ＨＲ−ＭＳ　ｍ／Ｚ：３１６．２００６　　［Ｍ］Ｃ２
ｏ　Ｈ２ｓ　０３計算値３１６．２０３８・３ｂ、　　
４．　５．　９ｂ、　　１０．　１１−へキサヒドロ−
６ヒトロキシー７−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチ
ル）−９ｂ−メチルフェナンス口［１，２−Ｃ］フラン
１　（３Ｈ）−オン 分子式Ｃ２０Ｈ２４０４（Ｍｗ３２８）Ｒｆ＋　　：０
．　５０　　［５％メタノール／クロロホルム（ｖ／ｖ
）　］ Ｒｆ２　：０．１８　［４０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサ
ン（■／■）］ ＩＲＶ　　　　（ＫＢｒ）ｃｍ−’　：３３４９，３２
００，２９３３．１７２９，１６７１，１５６９，１４
０１，１３８０．１２６７．１０７７．１０３３，７５
５ＵＶλ（ＣＨ３０Ｈ）ｎｍ：　２２０　（Ｅ＝１５８
４０）、２７４（ε＝１９５０）、２８３　（ε＝２０
４０）’　Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−
小）δｐｐｍ　　：１．　０３　（３Ｈ，ｓ）、　　１
．　６３　　（３Ｈ，ｓ）。 １、　６９　（３Ｈ，ｓ）　、　　１．　６８　　（Ｌ
Ｈ，ｍ）　、　　１．　８８　　（ＬＨ，ｄｄｄｄ、　
　Ｊ＝１３、　２．　１３．　２．　１０．　７．　７
．　３Ｈｚ）、　　１．　９８（ＬＨ，ｄｄｄ、　　Ｊ
＝１３．　２．　８．　８．　３．　６Ｈｚ）　、　　
２．　３９　　（ＬＨ，ｄｄｄ、　　Ｊ＝１４．　２．
　６゜８、　３．　９Ｈｚ）　、　　２．　４８−２．
　５２　（２Ｈ，ｍ）　。 ２、　６９　（ＬＨ，ｂｒｄ、　　Ｊ＝１３．　２Ｈｚ
）　、　　２．　８４　（ＩＨ，ｄｄｄ、　　Ｊ＝１８
．　６．　１０．　７．　８．　８Ｈｚ）　、　　２．
　９８　（ＩＨ，ｄｄ、　　Ｊ＝１８．　６．　７．　
３Ｈｚ）　、　　４．　７７．　４．　８３　（ｅａｃ
ｈｌＨ，ＡＢｑ、　　７．　１Ｈｚ）　、　　６．　８
５　（ＩＨ，ｄ、　　Ｊ＝８．　３Ｈｚ）　、　　６．
　９６　　（ＬＨ，ｄ、　　Ｊ＝８．　３Ｈｚ）　、　
　９．　２０　　（ＬＨ。 Ｓ） ”’Ｃ−ＮＭＲ（６７，５ＭＨｚ、クロロホルム−小）
δｐｐｍ　　： １８、　２　（ｔ）、　　１９．　７　（ｔ）、　　２
２．　３　（ｑ）、　　２２．５　　（ｔ）、　　３０
．　３　　（ｑ）、　　３０．　４　　（ｑ）、　　３
２、　６　　（ｔ）、　　３６．　３　　（Ｓ）、　　
４１．　０　　（ｄ）、　　７０、　６　　（ｄ）、　
　７６、　１　　（ｓ）、　　１１４．　８　（ｄ）、
　　１２２、　６　　（ｄ）、　　１２３．　３　　（
Ｓ）、　　１２５．　０（Ｓ）、　　１２７．　８　　
（Ｓ）、　　１４５．　９　　（Ｓ）、　　１５３．６
　（Ｓ）、１６３．２　（Ｓ）、１７４．３　（Ｓ）Ｅ
　Ｉ　−ＭＳ　ｍ／ｚ　（相対強度）：３２８　　［Ｍ
］　　　（３）、３１０　［Ｍ　　Ｈ２０１（１００）
、　　２９５　　（７３）、　　２７７　　（２）、　
　１８５　　（１０）　、　　１４７　（１８）　、　
　１１５　（８）ＨＲ−ＭＳ　ｍ／ｚ：３２８．１６２
９　［Ｍ］Ｃ２ｏ　Ｈ２４０４計算値３２８．１６７５
［００８２］

【実施例５】実施例３におけるフラクション（５−２６
）を減圧濃縮して残渣１．７８２ｇを得る。これをシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（メルクシリカゲル６
０．２３０−４００メツシユ、４００　ｇ）に付し、５
％メタノール／クロロホルム（ｖ／ｖ）　１１で分画精
製して、３．４．４ａ、　　９．　１０．　１０ａ−へ
キサヒドロ５−ヒドロキシ−８−メトキシ−１，４ａ−
ジメチル７−（１−メチルエチル）−２−フェナンスレ
ンカルボン酸０．１２４ｇを無晶形物質として得る。

【００８３】 分子式Ｃ２］　Ｈ２ｓ　０４　　（Ｍｗ　３４４　）［
（Ｅ］　”ｎ　＝＋　１７１．　２°　（ｃｍ１．０．
クロロホルム） Ｒｆ＋　　：０．　１９　　［５％メタノール／クロロ
ホルム（ｖ／ｖ）　］ Ｒｈ　　：０．１６　［４０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサ
ン（■／■）］ ＩＲν　　　（ＫＢｒ）ｃｍ’　：３４００，２９６３
，２６２０．１６８１，１６２０，１４１２，１２６２
，１２２４．１０３２，７９８，７５８ ＵＶλ　　　（ＣＨ３０Ｈ）ｎｍ：　２２３　　（Ｅ＝
９４６０）、２８０（ε＝２１８０）、２８７　　（ε
＝２２００） ’　Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ＋　
）　δｐｐｍ　　： １、　１７　（３Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝６．　８Ｈｚ）　、
　　１．　１８　（３Ｈ，ｓ）、１．１９　　（３Ｈ，
ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）。 １、　５９　　（ＩＨ，ｍ）、　　１．　６４　（ＬＨ
，ｍ）、　　２．　１８　　（３Ｈ，ｂｒｓ）、２．２
１　　（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝９゜２．６．４Ｈｚ）、２．
３８　　（ＩＨ，ｂｒｄ、Ｊ＝１２、　４Ｈｚ）　、　
　２．　４１　　（ＬＨ，ｍ）　、　　２．　６３　　
（ＬＨ，ｍ）、　　２．　６８　（ＩＨ，ｍ）、　　３
．　０３　（ＬＨ，ｄｄｄ、　　Ｊ＝１３．　２．　７
．　６．　３．　６Ｈｚ）　、　　３．　１０（ＬＨ，
ｄｄ、Ｊ＝１６．８，３．２Ｈｚ）、３．２５（ＬＨ，
５ｅｐｔ、　　Ｊ＝６．　８Ｈｚ）　、　　３．　６９
　　（３Ｈ。 ｓ）、６．４０　（ＬＨ，ｓ） １３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ＋　
）　δｐｐｍ　　： １８、　６　　（ｑ）、　　１８．　７　　（ｑ）、　
　１９．　９　（ｔ）、　　２３、　８　　（Ｑ）、　
　２３．　９　　（Ｑ）、　　２４．　８　　（ｔ）、
　　２６、　１　　（ｄ）、　　２６．　３　　（ｔ）
、　　３２．　６　　（ｔ）、　　３７、　３　　（Ｓ
）、　　４８．　９　　（ｄ）、　　６０．　７　（ｑ
）、　　１１１．８　　（ｄ）、１２４．３　　（ｓ）
、１３１．０　（ｓ）。 １３１、　１　　（Ｓ）、　　１３９．３　　（Ｓ）、
　　１４８．８（Ｓ）、１５０．８　　（Ｓ）、１５０
．９　　（Ｓ）、１７４、　２　（ｓ） Ｅ　Ｉ　−ＭＳ　ｍ／ｚ　（相対強度）：３４４　　［
Ｍ］　　　（１００）、３２９　　［Ｍ　　ＣＨｓ　］
（４１）、３１１　　（６０）、２８３　　（２１）、
２４５（３０）、２４１　（１９）、２０５　（４２）
ＨＲ−ＭＳｍ／ｚ：３４４．１９６３　［Ｍ］　　。 Ｃ２１Ｈ２ｓ　０４計算値３４４．１９８８［００８４
］

【実施例６】実施例１で得た３、　４．４ａ、　　５．
　８゜９．１０．１０ａ−オクタヒドロ−１，４ａ−ジ
メチル−７−（１−メチルエチル）−５，８−ジオキソ
−２−フェナンスレンカルボン酸６３ｍｇをエーテル８
ｍｌに溶解し、水冷下にジアゾメタン−エーテル溶液を
加えて３０分間攪拌した。エーテルを留去し、得られた
粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出
液：エーテル／ｎ−ヘキサン−１／２）で精製して、３
．　４．　４ａ、　　５．　８．　９．　１０．　１０
ａ−オクタヒドロ−１，４ａ−ジメチル−７−（１−メ
チルエチル）−５，８−ジオキソ−２−フェナンスレン
カルボン酸メチルエステル８．８■を得た。 ［００８５］ ’　Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ＋　
）　δｐｐｍ　　： １、　１０　　（３Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝６．　８Ｈｚ）　
、　　１．　１１　　（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、
１．１７　　（３Ｈ，ｓ）。 １、　３５〜１．　５６　　（２Ｈ，ｍ）　、　　２．
　００　　（３Ｈ。 ｄ、　　Ｊ＝１．　３Ｈｚ）、　　２．　１５〜２．　
５５　　（５Ｈ。 ｍ）　、　　２．　７１〜２．　８３　　（２Ｈ，ｍ）
　、　　３．　００　　（ＩＨ，５ｅｐｔｄ、　　Ｊ＝
６．　８．　１．　１Ｈｚ）　、　　３．　７３　（３
Ｈ，ｓ）、６．３６　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１．１Ｈｚ）［
００８６］

【実施例７】実施例２で得た５、　６．　８．８ａ、　
　９．　１０−ヘキサヒドロ−８−（ヒドロキシメチル
）−４ｂ。 ８−ジメチル−２−（１−メチルエチル）−１，４，７
（４ｂＨ）−フェナンスレントリオン６０ｍｇ、無水酢
酸０、　１ｍｌ及びピリジン１ｍｌの混合物を、室温で
２．５時間攪拌した。反応混合物を氷水中にあけ、エー
テルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：エーテル
／ｎ−ヘキサン＝１／２）で精製して、８−（アセトキ
シメチル）　−５，６，８，８ａ、　　９．　１０−へ
キサヒドロ−４ｂ、　　８−ジメチル−２−（１−メチ
ルエチル）−１゜４、　７　（４ｂＨ）−フェナンスレ
ントリオン４１■を得た。 ［００８７］ ’　Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、クロロホルム−山）δ
ｐｐｍ　： １、　０７　（３Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝７．　０Ｈｚ）　、
　　１．　０８　（３Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝７．　０Ｈｚ）
、　　１．　４１　　（３Ｈ，ｓ）。 １．２０　（３Ｈ，ｓ）　、　　１．　７７　（ＬＨ，
ｄｄ、　　Ｊ＝１２、　７．　１．　５Ｈｚ）、　　１
．　８８〜２．　０３　　（ＬＨ。 ｍ）、　　２．　００　　（３Ｈ，ｓ）、　　２．　３
１　　（ＬＨ，ｄｄｄ、　　Ｊ＝２０．　３．　１１．
　３．　７．　０Ｈｚ）　、　　２．　４８（ＬＨ，ｄ
ｄｄ、　　Ｊ＝１６．　０．　６．　６．　３．　７Ｈ
ｚ）　、　　２．　７０〜２．　８５　　（２Ｈ，ｍ）
　、　　２．　９１〜３、　０８　　（２Ｈ，ｍ）　、
　　４．　０５　　（ＬＨ，ｄ、　　Ｊ＝１１．５Ｈｚ
）、４．５３　　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ）　、
　　６．　３５　（ＬＨ，ｄ、　　Ｊ＝１．　１Ｈｚ）
［００８８］

【実施例８】実施例３で得た１、　　２．　３．４．４
ａ。 ５、　８．　９．　１０．　１０ａ−デカヒドロ−２−
ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−１，４ａ−ジ
メチル−７−（１−メチルエチル）−５，８−ジオキソ
−フェナンスレン３７■、無水酢酸０．　１ｍｌ及びピ
リジン０．５ｍｌの混合物を、室温で１５時間攪拌した
。反応混合物を氷水中にあけ、エーテルで抽出した。有
機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後
、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（溶出液：エーテル／ｎ−ヘキサン＝１
／３）で精製して、２−（アセチルオキシ）−１−（ア
セトキシメチル）　−１，２，３，４，４ａ、　　５．
　８．　９．　１０．　１０ａ−デカヒドロ−１，４ａ
−ジメチル−７−（１−メチルエチル）−５，８−ジオ
キソフェナンスレン２７■を得た。 ［００８９］ ’　Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ＋　
）　δｐｐｍ　　： １、　２５〜１．　３６　　（ＩＨ，ｍ）　、　　１．
　５０〜１．　６８（２Ｈ，ｍ）　、　　１．　７８〜
１．　８８　　（２Ｈ，ｍ）　、　　２゜０１〜２．　
１１　　（ＬＨ，ｍ）　、　　２．　０７　　（３Ｈ，
ｓ）　。 ２．０５　　（３Ｈ，ｓ）、２．２６　　（ＬＨ，ｄｄ
ｄ、Ｊ−２０、１，１１，８，７，０Ｈｚ）　、　　２
．　７０〜２．　８８　　（２Ｈ，ｍ）、３．００　　
（ＬＨ，５ｅｐｔｄ、Ｊ７、　０．　１．　１Ｈｚ）、
　　４．　２６　　（ＬＨ，ｄ、　　Ｊ＝１２．０Ｈｚ
）、４．３３　　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ）　、
　　４．　５７〜４．　５５　　（ＬＨ，ｍ）　、　　
６．　３５　　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝１．１Ｈｚ） ［００９０１

【実施例９］　３．４．４ａ、　　５．　８．　９．　
１０．　１０ａオクタヒドロ−１，４ａ−ジメチル−７
−（１−メチルエチル）−５，８−ジオキソ−２−フェ
ナンスレンカルボン酸１５０■を酢酸エチル１０ｍ１に
溶解させ、これに触媒として１０％パラジウム−炭素１
５ｍｇの酢酸エチル懸濁液３ｍｌを加え、容器内を水素
ガスで置換後、室温で３時間攪拌した。触媒を濾去し、
濾液を減圧濃縮して、３．４．４ａ、　　９．　１０．
　１０ａ−へキサヒドロ５．８−ジヒドロキシ−１，４
ａ−ジメチル−７−（１メチルエチル）−２−フェナン
スレンカルボン酸１３５■を得た。 ［００９１１ ’　Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ＋　
）　δｐｐｍ　　： １、　２０　　（３Ｈ，ｓ）　、　　１．　２３　　（
６Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝６゜８Ｈｚ）　、　　１．　５５−
１．　７６　　（２Ｈ，ｍ）　、　　２．　１７（３Ｈ
，ｄ、Ｊ＝１．１Ｈｚ）、２．２１−２．５１（３Ｈ，
ｍ）　、　　２．　５３−２．　７０　　（２Ｈ，ｍ）
　、　　２゜８８　　（ＬＨ，ｄｄ、　　Ｊ＝６．　７
．　４．　３Ｈｚ）　、　　３．　０３−３．　１１　
　（ＩＨ，ｍ）　、　　３．　０７　　（ＬＨ，５ｅｐ
ｔ、　　Ｊ６．８Ｈｚ）、６．４１　　（ＬＨ，ｓ）［
００９２］ 【実施例１０１３．４．４ａ、　　５．　８．　９．　
１０．　１０ａ−オクタヒドロ−１，４ａ−ジメチル−
７−（１−メチルエチル）−５，８−ジオキソ−２−フ
ェナンスレンカルボン酸６００■をテトラヒドロフラン
２５ｍ１に溶解し、室温下ハイドロサルファイドナトリ
ウム６ｇを溶解した水溶液５０ｍ１を加えて３０分間撹
拌した。反応混合物に水を加えて、酢酸エチルで抽出し
た。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥後、濃縮した。これにピリジン６ｍｌ及び無水酢酸
０．　６ｍｌを加えて室温下１７時間撹拌した。反応混
合物を氷水中にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を
飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮
した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール−５０：
１）で分画精製して、３、　４．　４ａ、　　９．　１
０．　１０ａ−へキサヒドロ−５゜８−ジアセチルオキ
シ−１，４ａ−ジメチル−７−（１メチルエチル）−２
−フェナンスレンカルボン酸（ジアセチル体）１５０ｍ
ｇ及び３．４．４ａ、　　９．　１０．　１０ａ−へキ
サヒドロ−５−アセチルオキシ−８−ヒドロキシ−１，
４ａ−ジメチル−７−（１−メチルエチル）２−フェナ
ンスレンカルボン酸（モノアセチル体）１８０■を得た
。 ［００９３］ ’　Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、クロロホルム−山）δ
ｐｐｍ　　ニ ジアセチル体 １、　１０　（３Ｈ，ｓ）　、　　１．　１５　（３Ｈ
，ｄ、　　Ｊ＝７゜０Ｈｚ）　、　　１．　１８　　（
３Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝７．　０Ｈｚ）　。 １、　５３−１．　８５　　（２Ｈ，ｍ）　、　　２．
　１６　　（３Ｈ。 ｓ）　、　　２．　１５−２．　２６　（ＬＨ，ｍ）　
、　　２．　３３　（３Ｈ，ｓ）　、　　２．　３５　
（３Ｈ，ｓ）　、　　２．　３１−２．　７３（６Ｈ，
ｍ）　、　　２．　７５−２．　９５　（ＬＨ，ｍ）　
、　　６゜７８　（ＩＨ，ｓ） モノアセチル体 １、　１３　（３Ｈ，ｓ）　、　　１．　１６　（６Ｈ
，ｄ、　　Ｊ＝７゜０Ｈｚ）　、　　１．　５０−１．
　７１　（２Ｈ，ｍ）　、　　２．　１５（３Ｈ，ｓ）
　、　　２．　１３−２．　２１　　（ＩＨ，ｍ）　、
　　２゜３３　　（３Ｈ，ｓ）　、　　２．　３１−２
．　４６　（２Ｈ，ｍ）　。 ２、４７−２．　６８　（２Ｈ，ｍ）　、　　２．　７
５−２．　９３（２Ｈ，ｍ）　、　　２．　９８−３．
　１１　　（ＬＨ，ｍ）　、　　６゜４６　（ＬＨ，ｓ
） ［００９４］ 【実施例１１］　３．４．４ａ、　　５．　８．　９．
　１０．　１０ａ−オクタヒドロ−１，４ａ−ジメチル
−７−（１−メチルエチル）−５，８−ジオキソ−２−
フェナンスレンカルボン酸８００■をテトラヒドロフラ
ン３０ｍ１に溶解し、室温下ハイドロサルファイドナト
リウム８ｇを溶解した水溶液６０ｍ１を加えて３０分間
撹拌した。反応混合物に水を加えて、酢酸エチルで抽出
した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥後、濃縮した。これをジメチルホルムアミド３ｍ
ｌに溶解し、室温下ジメチル硫酸１．　２ｍｌ、次いで
水酸化ナトリウム９３０ｍｇを溶解した水溶液０．　７
ｍｌを加えて３０分間撹拌した。反応混合物にＩＮ塩酸
を加え、酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。有機層
を炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで飽和食塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗
生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液
ニジエチルエーテル／ｎヘキサン＝１：１０）で精製し
て、３．４．４ａ、　　９゜１０．１０ａ−へキサヒド
ロ−５，８−ジメトキシ１．４ａ−ジメチル−７−（１
−メチルエチル）−２フエナンスレンカルボン酸メチル
エステル７２０■を得た。 ［００９５］ ’　Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ＋　
）　δｐｐｍ　： １、　１５　（３Ｈ，ｓ）　、　　１．　２１　　（３
Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝６゜８Ｈｚ）　、　　１．　２３　　
（３Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝６．　８Ｈｚ）　。 １、　４８−１．　６５　（２Ｈ，ｍ）　、　　２．　
０５　（３Ｈ，ｑｌ　ｉｋｅ、Ｊ＝１．３Ｈｚ）、２．
１１−２．２３（ＬＨ，ｍ）　、　　２．２７−２．　
４１　　（２Ｈ，ｍ）　、　　２゜４５−２．　７３　
　（２Ｈ，ｍ）　、　　２．　９７　　（ＬＨ，ｄｄｄ
、　　Ｊ＝１３．　３．　７．　１．　３．　３Ｈｚ）
　、　　３．　０１３、　１３　（ＩＨ，ｍ）　、　　
３．　３０　（ＩＨ，５ｅｐｔ、　　Ｊ＝６．　８Ｈｚ
）　、　　３．　６８　（３Ｈ，ｓ）　、　　３．　７
５　（３Ｈ，ｓ）、　　３．　８０　　（３Ｈ，ｓ）、
　　６．　６０　　（ＩＨ。 Ｓ） ［００９６］ 【実施例１２】前記実施例１で得られたフラクション（
４−４）を減圧下濃縮し、得られた残渣１９ｇをシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（メルクシリカゲル６０
．７０−２３０メツシユ、１７００ｇ、メルク社製）に
付し、２０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（ｖ／ｖ）　３
１で溶出し、順次酢酸エチル含量を増加して溶出し、フ
ラクション（４−４−１〜４−４−１１）を得た。 ［００９７］上記フラクシヨン中、フラクション（４４
−３）を減圧下に濃縮し、残渣４．Ｏｇを得た。これを
セファデックスＬＨ−２０（１５００ｍｌ、ファルマシ
ア社製）に付し、１０％クロロホルム／メタノール（Ｖ
／ｖ）４１で分画溶出し、フラクション（４−４−３−
１〜４−４−３−８）を得た。 ［００９８］フラクシヨン（４−４−３−４）を減圧下
濃縮し、残渣０．４１ｇを得た。これをメタノールより
再結晶して、１．　２．　３．４．４ａ、　　５．　８
．　９．　１０．１０ａ−デカヒドロ−１，４ａ−ジメ
チル−７（１−メチルエチル）−５，８−ジオキソ−１
−フェナンスレンアルデヒド０．３６０ｇを淡黄色板状
晶として得た。 ［００９９］ 分子式Ｃ２０Ｈ２６０３（Ｍｗ３１４）［Ｑ！］　２５
Ｄ＝＋２０．　３°　（ｃｍ１．０．メタノール）Ｒｆ
＋　　：０．　７８　　［５％メタノール／クロロホル
ム（ｖ／Ｖ）　］ Ｒｈ　　：　０．６４　［４０％酢酸エチル／ｎ−ヘキ
サン（■／■）］ ＩＲν　　　（ＫＢｒ）ｃｍ−’　：２９７０，１７１
０．１６５０．１６００，１２９７，１２３１，９８０
，９１５．７５４ ＵＶλ　　　（ＣＨａ　　ＯＨ）ｎｍ：　２６０　　（
Ｅ＝１４５７０） ’　Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ＋　
）　δｐｐｍ　　： １、　０９　（３Ｈ，ｓ）　、　　１．　１０　（３Ｈ
，ｄ、　　Ｊ＝６゜８Ｈｚ）、　　１．　１１　　（３
Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝６．　８Ｈｚ）。 １、　１６　　（３Ｈ，ｓ）、　　０．　９７−１．　
１３　　（ＬＨ。 ｍ）　、　　１．　０３−１．　１８　（ＬＨ，ｍ）　
、　　１．　４５　（ＩＨ，ｄｄ、　　Ｊ＝１３．　２
．　１．　５Ｈｚ）　、　　１．　５７　（ＩＨ，ｂｒ
ｄ、Ｊ＝１４．７Ｈｚ）、１．６８−１．８０（２Ｈ，
ｍ）　、　　２．　１９−２．　２５　　（２Ｈ，ｍ）
　、　　２゜３４　（ＬＨ，ｄｄｄ、　　Ｊ＝２０．　
０．　１１．　７．　６．　８Ｈｚ）、２．７２　　（
ＬＨ，ｂｒｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ）、　　２．　８０　
　（ＩＨ，ｄｄｄ、　　Ｊ＝１９．　０．　５゜４．１
．０Ｈｚ）、２．９９　　（ＬＨ，５ｅｐｔｄ、Ｊ６、
　８．　１．　０Ｈｚ）　、　　６．　３４　（ＩＨ，
ｄ、　　Ｊ＝１゜０Ｈｚ）　、　　９．　７７　（ＬＨ
，ｄ、　　Ｊ＝１．　０Ｈｚ）１３Ｃ−ＮＭＲ（１００
ＭＨｚ、クロロホルム−小）δｐｐｍ　　： １７、　３　（ｔ）、　　１８．　８　（ｔ）、　　１
９．　３　（ｑ）、　　２１、　３　　（ｑ）、　　２
１．　４　　（ＣＩ）、　　２４．　３　　（ｑ）、　
　２６、　２　　（ｔ）、　　２６．　４　　（ｄ）、
　　３４．　０　　（ｔ）、　　３５、　８　　（ｔ）
、　　３８．　６　　（ｓＬ　　４８．　４　　（ｓ）
、　　５２、　８　（ｄ）、　　１３２．　０　（ｄ）
、　　１４２．　６　（ｓ）。 １４９、　１　　（Ｓ）、　　１５３．　０　　（Ｓ）
、　　１８７．　６（ｓ）、１８７．７　（ｓ）、２０
４．７　（ｓ）

【０１００】

【実施例１３】前記実施例１で得られたフラクション（
７）の溶媒を減圧下濃縮し、得られた残渣２００ｇのう
ち３０ｇをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メル
クシリカゲル６０．７０−２３０メツシユ、３００ｇ、
メルク社製）に付し、５％メタノール／クロロホルム（
ｖ／ｖ）　４１で溶出し、フラクション（７−１〜７−
１３）を得た。 （０１０１１上記フラクシヨン中、フラクション（７７
）を減圧下に濃縮し、残渣０．７２ｇを得た。これをセ
ファデックスＬＨ−２０（３００ｍｌ、ファルマシア社
製）に付し、メタノール１１で分画溶出し、フラクショ
ン（７−７−１〜７−７−７）を得た。 （０１０２］フラクシヨン（７−７−３）を減圧下濃縮
し、残渣０．１８４ｇを得た。これを高速液体クロマト
グラフィー（ＹＭＣＰＡＣＫＥＤ　ＣＯＬＵＭＮ　３４
３　ｌ−１５０ＤＳ、２０×２５０ｎｍ、山村社製）に
付し、メタノール３００ｍ１で分画溶出し、フラクショ
ン（７−７−３−１〜７−７−３３）を得た。フラクシ
ョン（７−７−３−２）を減圧下濃縮し、残渣０．０３
ｇを得た。これを高速液体クロマトグラフィ（ＴＳＫ−
ＧＥＬ　５ｉｌｉｃａ−６０，２０Ｘ２５０ｎｍ、ＴＯ
８ＯＨ社製）に付し、５％メタノール／クロロホルム（
ｖ／ｖ）　１００ｍｌで分画溶出し、フラクション（７
７−３−２−１〜７−７−３−２−３）を得た。フラク
ション（７−７−３−２−３）を減圧下濃縮し、１゜２
、　３．４．４ａ、　　５．　８．　９．　１０．　１
０ａ−デカヒドロ−１，４ａ−ジメチル−３−ヒドロキ
シ−７−（１メチルエチル）−５，８−ジオキソ−１−
フェナンスレンカルボン酸１０■を無晶形物質として得
た。 ［０１０３］ 分子式Ｃ２ｏ　Ｈ２ｅ　Ｏｓ　　（Ｍｗ　３４６　）［
α］２５Ｄ＝＋３５．０°　（ｃ　＝０．０６．クロロ
ホルム）Ｒｆ＋　　：０．　１５　　［５％メタノール
／クロロホルム（ｖ／ｖ）　］ Ｒｈ　　：　０．０４　［４０％酢酸エチル／ｎ−ヘキ
サン（■／■）］ ＩＲν　　　（ＫＢｒ）ｃｍ−’　：３４３０，２９６
０，１７００．１６５０，１４７０，１３８０，１２３
０，１０３０．９１０，７６０ ’　Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｃｓ　Ｄｓ　Ｎ）δｐ
ｐｍ　：１、　０４　（３Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝６．　８Ｈ
ｚ）　、　　１．　０６　（３Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝６．　
８Ｈｚ）、　　１．　２０−１．　６０　　（３Ｈ，ｍ
）　、　　１．　５０　　（３Ｈ，ｓ）　、　　１．　
６６　　（３Ｈ。 ｓ）　、　　２．　０５−２．　１６　（ＩＨ，ｍ）　
、　　２．　３２　（ＬＨ，ｄｄ、　　Ｊ＝１９．　５
．　６．　８Ｈｚ）　、　　２．　３８　（ＬＨ，ｄｄ
、　　Ｊ＝１０．　７．　４．　４Ｈｚ）　、　　２．
　８７　（ＬＨ，ｄｄ、　　Ｊ＝１９．　０．　４．　
９Ｈｚ）　、　　３．　０３　（ＬＨ，５ｅｐｔ、Ｊ＝
６．８Ｈｚ）、３．１６　（ＬＨ，ｄｄ、　　Ｊ＝１２
．　４．　２．　９Ｈｚ）　、　　３．　６８　（ＬＨ
，ｄｄ、　　Ｊ＝１３．　７．　４．　４Ｈｚ）　、　
　４．　９８　（ＬＨ，ｔｔ、　　Ｊ＝１１．　２．　
４．　４Ｈｚ）　、　　６．　４７　　（ＩＨ。 Ｓ） １３Ｃ−ＮＭＲ（６７，５ＭＨｚ、クロロホルム−小）
δｐｐｍ　： １８、　９　　（ｑ）、　　１９．　０　　（ｔ）、　
　２１．　４Ｘ２（ｑ）、　　２６．　４　　（ｄ）、
　　２６．　６　　（ｔ）、　　２８．　７（ｑ）、　
　３９．　９　　（Ｓ）、　　４４．　１　　（Ｓ）、
　　４４．　９（ｔ）、　　４５．　７　　（ｔ）、　
　５２．　６　　（ｄ）、　　６４．　４（ｄ）、　　
１３２．　１　　（ｄ）、　　１４３．　２　　（ｓ）
、　　１４８．１　　（ｓ）、１５３．２　（ｓ）、１
８１．９　（ｓ）。 １８７．８ｘ２　（ｓ） Ｅ　Ｉ　−ＭＳ　ｍ／ｚ　（相対強度）：３４６　［Ｍ
］　　　（２０）　、　　３２８　［Ｍ　　Ｈ２０］　
　　（１００）、３１３　　（５０）、３００　（４８
）、２８２　（８７）、２６７　　（６７）、１８９　
　（３３）、１２８　　（３７）　、　　９１　（５３
） 以下本発明化合物の薬理試験結果を示す。 ［０１０４］　　１．　　ヒト末梢単核球からのインタ
ーロイキン−１（ＩＬ−１）遊離抑制試験健常人末梢血
を採取し、フィコール−パック（ファルマシア　ＬＫＢ
　　バイオテクノロジー　インコーホレーテッド）を用
いて単核球を集め、ペニシリン１００単位／ｍｌ、スト
レプトマイシン０．　１βｇ／ｍｌ、及び１０％ウシ胎
児血清を含有するＲＰＭＩ−１６４０培地（白水製薬）
に、ｍ１当り２×１０６個の細胞量を懸濁した。この細
胞懸濁液１容に対し試験化合物を１容加えた後、更にリ
ポ多糖類（ＬＰＳ）１０μｇ／ｍｌを含むＲＰＭＩ培地
１容を添加した。 ５％ＣＯ２を含有する湿潤空気室内で３７℃、２４時間
培養し、この培養上清を遠心操作にて回収した。 （０１０５］　ＬＰＳの刺激によって細胞から遊離され
たＩＬ−１α及びＩＬ−１βの測定は酵素免疫測定（Ｅ
ＩＡ）法を用いて行なった。即ち、ＥＩＡ用９用穴６穴
プレートＬ−１α又はＩＬ−１βに対するマウスモノク
ローナル抗体を同相化した後、ブロッキング処理をする
。 このプレートに試料を加え反応後洗浄し、次にＩＬ−１
α又はＩＬ−１βに対するウサギポリクローナル抗体を
加え更に反応させる。プレートを洗浄後、ホースラデッ
シュ　バーオキシダアーゼ［ｈｏｒｓｅｒａｄｉｓｈ　
ｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ（ＰＯＤ）］標識抗ウつギグロブ
リンを加え反応後、未結合ＰＯＤ標識抗ウサギグロブリ
ンを洗浄除去する。基質溶液（オルトフェニレンジアミ
ン及び過酸化水素）を添加して反応後、４９２ｎｍでの
吸光度を測定する。ＩＬ１遊離抑制率（％）は次式で求
めた。 ［０１０６］ ＩＬ １遊離抑制率（％） ＝１００Ｘ （１ ４９２ ÷０４９２ ） 但しＴ４９２は試験化合物を加えた培養上清を試料とし
た時の４９２ｎｍの吸光度を、Ｃ４９２は溶媒を加えた
培養上清を試料とした時の４９２ｎｍの吸光度を示す。 ［０１０７］　この手順で、試験化合物に実施例１で得
られた本発明化合物（３Ｘ　１０−６　ｇ／ｍｌ）を用
いた時、■Ｌ−１α及びＩＬ−１β遊離抑制率はそれぞ
れ２５％と４９％であった。 ［０１０８］また、試験化合物に実施例２で得られた本
発明化合物（３Ｘ　１０−６ｇ／ｍｌ）を用いた時、Ｉ
Ｌ−１α及びＩＬ−１β遊離抑制率はそれぞれ７８％と
９４％であった。 ［０１０９］２．ラット　アジュバント関節炎試験８゜
５週令の雌性ウィスター−ルイス系ラットを用いた。 ０．５■のマイコバクテリウム　ブチリカム（Ｍｙｃｏ
ｂａｃ　ｔｅｒｉｕｍ　ｂｕｔｙｒｉｃｕｍ　）死菌（
デイフコ社製）を０．　１ｍｌの流動パラフィンに懸濁
したものをアジュバントとして、ラットの尾根部皮肉に
感作した。感作した日をＯ白目として、以後後肢に認め
られる関節炎を足容積計（室町器機社製、ＭＫ−５００
）を用いて測定した。 ［０１１０］薬物を５％アラビアゴム溶液に懸濁調製し
、アジュバント感作日から一週５回のスケジュールでラ
ットに経口投与した。 ［０１１１］その結果、５０ｍｇ／ｋｇの実施例１で得
られた本発明化合物投与群において、有意な関節炎抑制
作用が認められた（表１）。 ［０１１２］

【表１】 ［０１１３］上記表１中、数値は、１６日目上おける左
右後肢の平均定容積（ｍｌ）及び標準誤差を示す。カッ
コ内の数字は、各群の使用動物数を示す。＊＊は、チュ
ーキー（Ｔｕｋｅｙ　）の多群間比較試験における有意
差（ｐ＜０．０１）を示す。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式 【１】 ［式中、基−Ａ・・・Ｂ−は基 【化２］ （Ｒ１は水素原子又は低級アルキル基）、基【化３】 （Ｒ２は水素原子又は低級アルカノイル基）、基【化４
   】 （Ｒ２は上記に同じ）又は基 【化５】 を示す。］で表わされる化合物、式 【６】 で表わされる化合物、式 【化７】 で表わされる化合物、一般式 【８】 ［式中、Ｒ３は水素原子又はメチル基を示す。］で表わ
   される化合物、式 【９】 で表わされる化合物、一般式 【化１０】 ［式中、Ｒ４は低級アルカノイルオキシ基を示す。 は前記に同じ。］ で表わされる化合物及び一般式 【１１】 ［式中、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ低級アルコキシ基を示
   す。］ で表わされる化合物からなる群から選ばれたフェナンス
   レン誘導体及びそれらの塩。